幽門螺桿菌補救治療的研究進展

馮雄彩 霍麗娟

幽門螺桿菌(Hp)自1983年被發(fā)現(xiàn)以來，已被證實與多種消化系統(tǒng)疾病及部分非消化系統(tǒng)疾病密切相關。在消化系統(tǒng)疾病中，Hp與胃癌的關系尤為密切，《中國幽門螺桿菌根除與胃癌防控的專家共識意見(2019年，上海)》[1]強調，Hp感染是中國胃癌的主要病因，也是目前胃癌最重要的可控危險因素。目前全球Hp感染率較高，在發(fā)展中國家Hp感染率可達70%以上[2]，中國總體Hp感染率為 56.2%[3]。針對Hp感染，相關共識意見推薦的一線方案可獲得高于80%的根除率[4]，但仍有較多患者初次根除治療失敗，需要補救治療。對于該類患者，如果補救治療藥物選擇不當，不但會升高Hp的耐藥率，而且會增加藥物不良反應。因此，對于初次根除治療失敗的患者，提高Hp再次根除率尤為重要。目前國內外有較多針對Hp補救治療的研究，但尚缺乏達成共識的標準方案。本文對近年來國內外關于Hp補救治療的研究進展作一綜述，以期為有效根除Hp提供依據(jù)。

1 補救治療藥物的選擇

1.1 根據(jù)藥物敏感度檢測結果選擇抗生素

在初次治療失敗后，Hp往往會產(chǎn)生耐藥性，同時患者既往抗生素使用史也會對Hp的耐藥性產(chǎn)生重要影響。因此，根據(jù)藥物敏感度(簡稱藥敏)檢測結果，選用敏感度較高的抗生素可以提高Hp的再次根除率?！兜谖宕稳珖拈T螺桿菌感染處理共識報告》[5]明確指出，在補救治療中，如需使用耐藥率較高的克拉霉素、甲硝唑或左氧氟沙星，均應行藥敏檢測。研究表明，根據(jù)藥敏檢測結果選擇補救治療方案中的抗生素，可獲得較高的根除率[6-7]。另有學者指出，在抗生素藥敏檢測尚未普及的地區(qū)，應根據(jù)當?shù)乜股氐哪退幥闆r決定是否行藥敏檢測。如當?shù)乜死顾啬退幝瘦^高，則應避免將其用于補救治療，其原因是對所有Hp陽性患者行藥敏檢測不具有經(jīng)濟學效益優(yōu)勢[8]。

藥敏檢測結果在臨床實踐中的指導價值尚存在一定爭議。一項研究對113例經(jīng)克拉霉素方案治療失敗的Hp感染者行藥敏檢測，結果表明Hp仍然對其敏感，然而補救治療給予含克拉霉素方案后，其根除率僅為72.3%[9]。但對于甲硝唑而言，盡管藥敏檢測證實Hp對其的耐藥率較高，但其在臨床實踐中仍然可以發(fā)揮抗菌作用，分析其原因，可能是由于胃內低氧環(huán)境可使體外耐藥的細菌轉變?yōu)槊舾芯耓10]。因此，在Hp補救治療中需要更精確、可靠的藥敏檢測方法來指導抗生素的選擇。

1.2 根據(jù)既往用藥情況選擇抗生素

鑒于藥敏檢測耗時長、花費高、可及性差、準確率低等缺點，大多數(shù)臨床醫(yī)師往往根據(jù)初次治療抗生素的使用情況決定補救治療使用的抗生素種類。在選擇時，不僅要考慮患者的抗生素使用史，而且要結合當?shù)氐目股啬退幥闆r。大多數(shù)共識意見強調在Hp補救治療中應避免使用已經(jīng)被證實無效的抗生素，如克拉霉素和左氧氟沙星，應選擇耐藥率較低的抗生素[5,11-13]。雖然中國目前并不推薦傳統(tǒng)三聯(lián)療法作為根除Hp的一線治療方案，但是仍有部分基層醫(yī)師給予患者三聯(lián)療法。當傳統(tǒng)三聯(lián)療法根除失敗后，建議將含鉍劑的四聯(lián)療法作為首選補救治療方案[11-12]。若初次治療選用含鉍劑的四聯(lián)療法根除失敗，可選用含氟喹諾酮類藥物的方案進行補救治療。研究表明，含氟喹諾酮的鉍劑四聯(lián)療法的補救治療根除率高于不含氟喹諾酮的鉍劑四聯(lián)療法及序貫療法[14]。對于當?shù)胤Z酮耐藥率高且多次根除失敗的患者，含利福布丁的方案可作為補救方案[11-12,15]，但應注意其骨髓毒性、肝毒性等不良反應。雙聯(lián)大劑量療法可通過延長阿莫西林有效血藥濃度的時間，以及增強質子泵抑制劑(PPI)的抑酸效果，從而提高Hp根除率。該方案已被證實可有效治療Hp感染[16-18]，甚至在補救治療中，雙聯(lián)大劑量療法可獲得與指南推薦的方案相當?shù)某晒β剩也涣挤磻l(fā)生率更低[19]。雖然國內外共識意見未推薦序貫療法作為補救治療方案，但是有研究表明其在補救治療中可獲得較高的根除率，且不良反應發(fā)生率較低[20-21]。由于序貫療法的治療費用較高，故其經(jīng)濟效益優(yōu)勢需要進一步研究證實。

1.3 鉍劑

鉍劑具有保護胃黏膜、殺滅Hp、提高耐藥抗生素的抗菌效果等作用，除了會引起糞便發(fā)黑以外，無其他不良反應。因此，國內外多個共識意見推薦含鉍劑的四聯(lián)療法作為初次治療和補救治療的首選方案。初次治療使用非鉍劑方案或傳統(tǒng)三聯(lián)療法失敗后，補救治療選用含鉍劑的四聯(lián)療法可以獲得90%以上的根除成功率[22]。對于已經(jīng)證實對甲硝唑耐藥的Hp感染者，補救治療使用含甲硝唑的鉍劑四聯(lián)療法，也可獲得滿意的根除率[23]。此外，研究表明在多次根除Hp失敗后，含鉍劑方案作為補救治療可獲得滿意的根除率[24-25]。

1.4 抑酸劑

抑酸劑在Hp根除中發(fā)揮重要作用，臨床常用的抑酸劑為PPI。Hp多次根除失敗的患者可能屬于CYP2C19快代謝型人群，補救治療應加大PPI劑量，或者選用受CYP2C19影響較小的PPI。鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CAB)是一種新型的PPI，可通過競爭性抑制K+與H+-K+-ATP酶的結合，從而發(fā)揮持久的抑酸作用，其代謝主要依賴細胞色素酶CYP3A4。一項在日本人群中開展的研究表明，含沃諾拉贊(即P-CAB)的方案在一線、二線及三線治療中均優(yōu)于傳統(tǒng)PPI的方案[26]，但在中國尚無相關臨床大樣本的研究報道。

1.5 益生菌

目前，益生菌在Hp根除中的作用尚無定論。研究表明，益生菌、真菌制劑在與抗Hp治療方案同時使用時，可以在一定程度上提高Hp根除率[27]。在補救治療中，加用益生菌也可以提高Hp根除率[28]，但研究數(shù)據(jù)尚不充分。益生菌在減輕藥物不良反應、提高患者依從性方面的優(yōu)勢已得到證實[29-30]，國內外多數(shù)共識明確提出部分益生菌可在一定程度上減輕Hp治療相關胃腸道不良反應[5,11-12]，但也有相反的觀點[13]。因此，益生菌在Hp治療中的作用尚需要更多嚴謹、高質量的臨床研究證實。

2 補救治療的時間管理

2.1 補救治療的時機選擇

初次治療失敗后，補救治療與初次治療間隔的時間會對Hp根除率產(chǎn)生較大影響。胡伏蓮[31]指出，患者再次接受Hp治療之前，必須停用抗生素至少1個月，停用抑酸藥、鉍劑至少2周，否則上述藥物會使Hp發(fā)生球形變而導致補救冶療失敗。球形變的Hp處于非活躍狀態(tài)，對抗生素耐藥，其繁殖活性及對抗生素的敏感度在停藥至少4周后才可能恢復。有研究指出，在抗Hp治療結束至少8周之后，體內細菌對抗生素的敏感度可恢復至治療之前的水平[32]。Di Mario等[33]研究了補救治療與初次治療間隔時間為1周至1年范圍內Hp的根除情況，結果顯示間隔時間為6～12個月，再次根除率較高。但在臨床工作中，部分患者急于根除Hp，治療間隔時間越長，患者依從性越差。

2.2 療程

大多數(shù)共識推薦補救治療的療程為10～14 d[11-13]。相關研究也表明，行補救治療時，14 d療程與7 d療程比較，前者可以明顯提高Hp根除率[34]。鑒于利福布丁的骨髓毒性、肝毒性等不良反應，其應用于補救治療的推薦療程為10 d。因此，對于初次治療失敗的患者，補救治療的療程應盡可能延長至14 d，以充分根除定植于胃內不同部位的Hp。

2.3 服藥時間與頻次

四環(huán)素類藥物的抗菌機制是通過影響細菌細胞蛋白的合成從而抑制細菌生長，而β內酰胺藥物發(fā)揮抗菌作用則需要細菌處于增殖狀態(tài)，據(jù)此有學者指出，兩種藥物同時服用會降低抗菌療效[35]。因此，當治療方案中同時有四環(huán)素和阿莫西林時，應間隔兩者的服藥時間，即錯開兩者的血藥濃度高峰，從而提高根除率。但該理論只基于體外研究，在臨床應用時，該方法是否可以提高Hp的根除率需要進一步證實。此外，雖然《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》[5]推薦阿莫西林的服用方法為每日2次，但有研究指出，阿莫西林作為一種時間依賴型抗生素，每日服用3～4次較每日服用2次可以更好地發(fā)揮抗菌效果[36]。近年來有研究指出，當含鉍劑的四聯(lián)療法用于補救治療時，在每日總量基本相同的前提下，每日服用2次者的根除率較每日服用4次者更高，且腹痛、腹脹的發(fā)生率更低[37]。

3 總結與展望

隨著Hp耐藥問題日益嚴峻，成功根除Hp已成為全球性的挑戰(zhàn)。初次治療失敗后，應分析患者根除失敗的原因，詳細詢問其服藥情況及相關不良反應的發(fā)生情況，明確患者是否依從性差。采用發(fā)送短信的方式提醒患者服藥的具體方法，改良生活習慣如戒煙、戒酒，會減輕相關藥物的不良反應，從而增強依從性[38-40]。目前藥敏檢測的準確度有待提高，根據(jù)臨床經(jīng)驗，補救治療應首選含鉍劑、含氟喹諾酮類藥物的四聯(lián)療法，大劑量雙聯(lián)療法、新型抑酸藥、利福布丁方案等也被證實可獲得較高的再次根除率。在Hp補救治療中，時機選擇、服藥時間、是否使用益生菌等問題有待進一步探索。