OCTA圖像標記物在糖尿病視網(wǎng)膜病變診治中的應用進展

胡秋明，李昊宇，李 晛，趙王華，吳西西

（1.廣西醫(yī)大晶亮眼科醫(yī)院，廣西 南寧 530021；2.廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023）

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是世界三大致盲眼病之一，也是發(fā)達國家成年人獲得性盲的主要原因。普及眼底圖像篩查DR 對于需要進一步檢查或實施治療的患者格外必要，起到早發(fā)現(xiàn)、早治療的重要作用，以挽回更多的“可避免盲”。由糖尿病引起的周圍神經損傷介導的視網(wǎng)膜血管病變是糖尿病視網(wǎng)膜病變的主要發(fā)病機制［1］，盡早探測視網(wǎng)膜血管異常是對DR診斷和分期的重要手段。熒光素眼底血管造影（fundus fluorescence angiogra?phy，F(xiàn)FA）可較為直觀地觀察視網(wǎng)膜血管，但是檢查存在創(chuàng)傷和潛在的造影劑相關不良反應，且較為費時。而光學相干斷層掃描血管成像（optical coher?ence tomography angiography，OCTA）可以無創(chuàng)、快捷地對視網(wǎng)膜和脈絡膜血管的健康狀況進行在體評估，直觀地展示眼底血管病變情況，同時具備光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）系統(tǒng)便于監(jiān)測和隨訪的優(yōu)勢。根據(jù)OCTA 所得圖像，同樣可以整理出診斷和監(jiān)測DR發(fā)生、發(fā)展的圖像標記物。本文結合OCTA 成像原理與特征對OCTA 圖像標記物在DR中的應用情況進行綜述。

1 DR的OCTA圖像標記物

1.1 中心凹無血管區(qū) 視網(wǎng)膜黃斑區(qū)是視覺最敏銳的部位，為了提高光信號傳導質量，在黃斑中心凹處有一片視網(wǎng)膜毛細血管缺如的區(qū)域，稱為中心凹無血管區(qū)（foveal avascular zone，F(xiàn)AZ）。FAZ 的正常范圍較大，在視力良好的正常人中FAZ 可達0.071～0.527 mm2［2］，一項針對我國人群的臨床研究所納入的正常群體的平均FAZ為0.30±0.11（0.11～0.74）mm2，且雙眼具有對稱性［3］。OCTA 測量軟件上對 FAZ 的定量測量有多種指標，包括面積、周長和形態(tài)指數(shù)等［4］。在DR中，由于鄰近中心凹區(qū)域毛細血管的丟失會導致深層毛細血管叢（deep capillary plexus，DCP）密度下降和FAZ 擴大，而且一旦中心凹周圍最內層的毛細血管阻塞，F(xiàn)AZ 的形狀就會變得不規(guī)則［5-6］。除此之外，F(xiàn)AZ還會受眼軸長度、年齡、性別和藥物使用等諸多因素的影響［7］，而且在屈光間質欠清的情況下OCTA 設備自動識別的數(shù)據(jù)與手動測量的數(shù)據(jù)仍存在差異［8］。因此，OCTA顯示的FAZ面積與形態(tài)指數(shù)可作為DR 毛細血管丟失和黃斑缺血的評估指標，但由于影響因素較多，在使用時需謹慎。

1.2 微血管瘤 臨床工作中使用檢眼鏡觀察到微血管瘤通常是DR 的第一個可以肉眼直接觀察到的發(fā)病征兆，并且微血管瘤數(shù)量的變化與DR進展和糖尿病性黃斑水腫（DME）的發(fā)生存在密切關聯(lián)。OC?TA 技術可以檢測到擴瞳后眼底檢查時所不能發(fā)現(xiàn)的微血管瘤，并將其精確定位［9］。有研究顯示，DR的微血管瘤主要位于較深層次［10］。由于成像原理的不同，OCTA 與FFA 所顯示的微血管瘤表現(xiàn)并不相同。OCTA尚不能成為檢測微血管瘤的“金標準”，臨床工作中不能單獨依靠OCTA 進行微血管瘤診斷。

1.3 視網(wǎng)膜內微血管異常 視網(wǎng)膜內微血管異常（intraretinal microvascular abnormalities，IRMA）是由于視網(wǎng)膜內現(xiàn)有毛細血管的異常分支或擴張形成的分流血管，與DR 的非灌注區(qū)域形成有關，傳統(tǒng)的眼底照相方法很難分辨IRMA。在OCTA 上，IRMA 表現(xiàn)為不伸入玻璃體的異常擴張和分支的視網(wǎng)膜血管［11］，這樣的特征有助于鑒別IRMA 和新生血管（neovascularization，NV），且使得 IRMA 的檢出率遠高于眼底照相［12］。此外，還可依據(jù)OCTA圖像對IRMA進行詳細的分類［13］。所以與眼底照相中依據(jù)肉眼分辨色彩的方法相比，OCTA 對IRMA 的檢測更加靈敏，對DR進展程度的反映也更加準確。

1.4 新生血管 DR 進展到晚期階段為增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR），其特征是形成病理性NV，危害不言而喻，盡早發(fā)現(xiàn)與干預NV 對于PDR 患者的視力保護至關重要。利用OCTA 可以檢測到早期的視網(wǎng)膜NV，并識別 PDR 中 NV 的來源和形態(tài)［11，14］。根據(jù) OCTA 圖像的血管團特點可初步判斷高度近視脈絡膜NV 的活動性［15］，血管交織成較為緊密的網(wǎng)，B掃描往往伴有視網(wǎng)膜下低反射積液存在，提示活動性NV；相互糾纏、疏松的血管網(wǎng)，往往伴有花邊樣邊界，則提示非活動性NV。有研究顯示，廣角OCTA 在PDR 診斷中比傳統(tǒng)臨床檢查更具優(yōu)勢，可以更早、更大范圍地快速檢測出微小的NV［16］。使用OCTA 檢查來補充傳統(tǒng)檢查手段對早期發(fā)現(xiàn)NV 及判斷NV 活動性具有重要臨床價值。

1.5 視網(wǎng)膜血管密度 血管密度（vessel density，VD）通常是指基于二值化圖像中血管面積占總面積的比例，用于描述視網(wǎng)膜微脈管系統(tǒng)的灌注情況［17］，由于VD 會受年齡和圖像質量等因素影響［18-19］，測量和判讀時需要通過視網(wǎng)膜厚度進行校正［20］。在DR 患者與未出現(xiàn)DR 的糖尿病患者的淺層毛細血管叢（superficial capillary plexus，SCP）DCP中均可出現(xiàn) VD 下降［5，21］，這與 DR 早期出現(xiàn)的 DCP旁中心凹灌注不足有關。VD 僅考慮每單位面積是否存在血管來量化血管密度，不考慮血管直徑［22］，而大血管和毛細血管在血管長度密度（vessel length density，VLD）定量方面貢獻等同，因此，在探測毛細血管水平的灌注變化方面VLD比VD更為敏感［23］。

檢測不同層次血管的VD 對預測DME 的發(fā)生有很大價值。有研究證實，DME 患者的DCP 出現(xiàn)明顯損傷，而 SCP 損傷并不明顯［24］。類似地，與抗血管內皮生長因子（anti-vascular endothelial growth fac?tor，aVEGF）治療反應良好的DME 患者相比，治療反應較差的患者的DCP 存在較為廣泛的損害［24］。顯然，DCP 受損與DME 形成息息相關，同時預示著aVEGF 治療效果可能不佳，對DME 發(fā)生及對治療的反應有一定的預測價值。而另有研究表明SCP 的VD 與 DME 的發(fā)生也有關［25］，提示淺層與深層毛細血管叢病變廣泛參與了DME的形成。

1.6 其他血管標記物 血管間距是一項比VD 和FAZ更加靈敏的指標，可以檢測到DR 早期毛細血管丟失和灌注不足的區(qū)域，診斷效能也更強。有研究詳細探討了DR 患者OCTA 圖像特征與系統(tǒng)性指標（血糖和糖化血紅蛋白等）的關系，研究顯示視網(wǎng)膜大血管間距對DR 診斷與監(jiān)測具有重要意義［26］。在不同的DR分期中，血管密度和FAZ并未體現(xiàn)出顯著差異；而與病情較輕的患者相比，病情較重的患者SCP 大血管間距顯著增大。這一點在組織學研究中也得到印證，隨著患者病情進展，無灌注區(qū)的視網(wǎng)膜毛細血管細胞也會進行性丟失［27］。在輕度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（non-proliferative diabetic reti?nopathy，NPDR）中，小血管間距卻更大。這是由于隨著病情進展，無灌注區(qū)也隨之擴大、融合。餐后血糖和糖化血紅蛋白等指標與SCP 大血管間距正相關，與血管密度負相關，而FAZ或小血管間距則無上述相關性。因此，或可通過結合血糖、血紅蛋白與監(jiān)測SCP 大血管間距的方式來判斷發(fā)生DR 的風險或DR的嚴重程度。

血管管徑指數(shù)（vessel diameter index，VDI）同樣與血糖水平相關，這是指二值化圖像中血管所占面積和骨架化圖像中血管的總長度的比值，用于描繪血管的平均血管直徑［28］。VDI增加往往與空腹血糖水平升高相關［29］，也可作為備選的監(jiān)測指標。

另外，血管曲折度和分形維數(shù)（fractal dimen?sion，F(xiàn)D）在DR 監(jiān)測中也有一定意義。視網(wǎng)膜血管曲折度是指血管走形曲率平方的積分，并利用總路徑長度將其進行均一化。一項隨機對照研究顯示，與正常人群（對照組）相比，糖尿病患者的血管曲折度增加［30］，可作為視網(wǎng)膜血管病變的早期觀測指標。分形分析的主要目的則是分析視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)的微血管改變和幾何改變。另一項針對糖尿病患者的隨機對照研究把糖尿病患者分成有DR病變組（實驗組）和無DR 病變組（對照組），與對照組相比，有DR 病變患者的 SCP 和 DCP 的 FD 值均顯著減少，而且FD值會隨DR嚴重程度的改變而變化［31-32］，F(xiàn)D值對DR進展的監(jiān)測具有重要意義。

2 OCTA檢查對DR治療及預后的評估作用

在 DR 的治療中，aVEGF 已成為 PDR 和 DME 的一線用藥。不同患者對aVEGF 治療的反應不同，如前文所述，DCP 受損嚴重的患者往往對aVEGF 治療的反應較差。微動脈瘤和無灌注區(qū)面積是評估DR進展的重要指標，但是否同樣能用于aVEGF 的療效預測仍不明確。既往工作中，研究者使用7 個范圍的眼底照相作為治療評估標準，顯示aVEGF 治療可以快速、顯著地改善DR 評分（根據(jù)DR 嚴重程度量表評分），卻無法迅速改善缺血和無灌注情況，提示了這種評估手段的弊端［33］。OCTA 技術則可從可見的毛細血管水平上反映無灌注區(qū)的血供變化，但基本上沒有發(fā)現(xiàn)aVEGF 治療可使無灌注區(qū)小血管再通，顯然包括OCTA 和其他技術在內的多模影像對DR 治療評估非常重要［34］。隨著 DR 的進展，OCTA檢測發(fā)現(xiàn)VD 減少，F(xiàn)AZ 面積增加，這兩個參數(shù)的變化與DR 進展后視力差相關，OCTA 是一種非侵入性工具，可以用于糖尿病性黃斑缺血的檢測和視力預后的預測［35］。OCTA 可以非侵入性單獨檢查視網(wǎng)膜血管層，精確地描繪血管化及非血管化區(qū)域，并計算各種血管相關參數(shù)，這為探討糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病黃斑水腫的發(fā)病機制、早期診斷和預后監(jiān)測提供了新的線索，開辟了新的研究途徑［36］。

3 結 語

OCTA 在DR 的診斷與評估方面有巨大的應用前景，安全無創(chuàng)、快捷、可量化的特點使其在眾多技術中脫穎而出。OCTA 信號可以從不同角度反映視網(wǎng)膜的血管病變，而這些指標各有特點。比如，血管間距和分形維數(shù)可用于監(jiān)測DR 的嚴重程度和輔助分期，血管間距和管徑指數(shù)還與血糖和血紅蛋白等系統(tǒng)性指標相關；FAZ 和血管密度可以很好地反映缺血情況，但易受諸多干擾因素影響；微血管瘤是DR 的早期征象，但OCTA 探測血管瘤仍不夠準確。因此，臨床工作中應根據(jù)診療目的選擇恰當?shù)腛CTA圖像標記物。