皮膚科常用藥物在哺乳期的合理使用

楊濱賓，鄧丹琪

（昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院皮膚性病科，云南 昆明 650101）

哺乳期是女性的特殊時期，由于涉及新生兒，哺乳期用藥需要相當謹慎。眾所周知，母乳喂養(yǎng)對嬰兒和產(chǎn)婦的健康有許多益處，因此母乳喂養(yǎng)是嬰兒的最佳喂養(yǎng)方法。哺乳期使用藥物是停止母乳喂養(yǎng)中最常見的原因。目前大多數(shù)藥物仍缺乏清晰、安全和可靠的數(shù)據(jù)。如何在合理用藥和母乳喂養(yǎng)之間權衡，是臨床醫(yī)生面臨的難題。皮膚科醫(yī)生經(jīng)常會面臨哺乳期婦女提出的有關哺乳期局部用藥和全身性用藥的安全問題。哺乳期的安全數(shù)據(jù)，特別是關于皮膚科特有的藥物的數(shù)據(jù)非常有限，查找困難。本文通過回顧有關哺乳期常見皮膚病治療藥物安全性的文獻，對皮膚科常用藥物在哺乳期的合理使用進行歸納總結。

1 皮膚科常見系統(tǒng)用藥在哺乳期的合理使用

1.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是皮膚科中常用藥物，糖皮質(zhì)激素可由乳汁中排泄。美國兒科學會（AAP）認為，系統(tǒng)性使用皮質(zhì)類固醇激素的患者經(jīng)評估后可以哺乳，建議選擇醋酸潑尼松[1]。生理劑量或低藥理劑量[潑尼松（5～25）mg/d]時，乳汁中潑尼松的濃度很低，約80mg/L，相當于嬰兒內(nèi)源性皮質(zhì)醇水平的10%[2]。如母親乳汁中含量為[（10～80）mg/L]，嬰兒的相對劑量在（0.002～0.059）mg/L之間，對新生兒一般無不良影響[3]。如果母親正接受大劑量的糖皮質(zhì)激素治療，應停止哺乳，否則會對嬰兒造成不良影響，如生長受抑制、腎上腺皮質(zhì)功能受抑制等。因此AAP認為哺乳期可以使用低劑量的潑尼松治療，但接受大劑量糖皮質(zhì)激素治療的產(chǎn)婦不宜哺乳。雖然目前已有關于小劑量的母體劑量[（5～10）mg/d]的研究[4]，但已發(fā)表的文獻未能顯示哺乳期嬰兒的不良反應。在攝入后1h內(nèi)激素達到最高水平，為了盡量減少接觸，建議母親在攝入后4h再進行母乳喂養(yǎng)，母乳中的濃度會隨著母體血漿水平的下降而下降。

1.2 羥氯喹 羥氯喹是治療活動性狼瘡的一線藥物，它在哺乳期間的使用存在爭議。研究顯示，嬰兒通過母乳接觸劑量甚微，接觸范圍為0.005%～0.35%。理論的嬰兒劑量估計為0.16mg/（kg·d），相對嬰兒劑量為2.9%。與兒童抗瘧藥物使用相比較，兒童預防瘧疾的劑量是5mg/（kg·w）。嬰兒藥物的使用需關注其在體內(nèi)的緩慢排泄率。因此，理論上存在嬰兒體內(nèi)累積有毒物質(zhì)的風險。雖然1988年世界衛(wèi)生組織的建議明確指出，使用結締組織疾病藥物的婦女應避免母乳喂養(yǎng)，但最近的指南認為服用羥氯喹的婦女母乳喂養(yǎng)是安全的。

1.3 氨苯砜 氨苯砜主要應用于各種類型的麻風和皰疹樣皮炎的治療，也用于膿皰性皮膚病、類天皰瘡、壞死性膿皮病、聚合性痤瘡、銀屑病、環(huán)形肉芽腫和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病的治療。若母親口服氨苯砜，母乳中可以發(fā)現(xiàn)氨苯砜及其主要代謝產(chǎn)物——乙?；北巾浚瑩?jù)報道母乳中氨苯砜及其代謝產(chǎn)物的最大劑量可達母體劑量的14.3%。有1例嬰兒因暴露于母乳而發(fā)展為溶血性貧血。氨苯砜的半衰期為20h，可以導致嬰兒處于藥物持續(xù)作用的危險中。因此，世界衛(wèi)生組織（WHO）得出結論：氨苯砜對母乳喂養(yǎng)是不安全的。特別是有高膽紅素血癥或葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏風險的嬰兒應避免接觸。

1.4 免疫抑制劑

1.4.1 環(huán)磷酰胺 環(huán)磷酰胺（CTX）作為免疫抑制劑，可應用于各種自身免疫性疾病，如類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、天皰瘡以及特發(fā)性血小板減少性紫癜等。CTX可通過乳汁排出，因此哺乳期婦女禁用。如哺乳期需要使用CTX治療，必須中止哺乳。

1.4.2 麥考酚酸酯 嗎替麥考酚酯（MMF）在皮膚科中主要應用于狼瘡性腎炎、天皰瘡和類天皰瘡等多種自身免疫性疾病。動物研究表明，由于MMF的分子量小，其在哺乳期的大鼠中可以通過乳汁分泌。雖然尚不清楚其是否會代謝到人類的母乳中，但這種潛在的接觸可能會對新生兒發(fā)育產(chǎn)生不良的影響，增加感染和淋巴瘤的風險。所以在哺乳期禁用MMF。應根據(jù)哺乳期婦女的病情作出決定，是停止哺乳，或是停藥。

1.4.3 環(huán)孢素A 已發(fā)表的文獻表明，環(huán)孢素A可在母乳中以不同的水平存在。7例病例中，從第1周到母乳喂養(yǎng)結束為止，均未觀察到肌酐水平監(jiān)測到的腎毒性作用。此外，之前的動物研究也未觀察到胸腺受損的情況。雖然有報道稱嬰兒在哺乳期接觸環(huán)孢素A，生長發(fā)育正常，無其他不良反應，但AAP和其他臨床組織認為環(huán)孢素A具有細胞毒性，建議在哺乳期避免用藥。在母親選擇應用環(huán)孢素仍堅持母乳喂養(yǎng)的情況下，需要監(jiān)測嬰兒是否有環(huán)孢素A的中毒癥狀，包括水腫、震顫、多毛、高血壓和癲癇等，并密切關注嬰兒的血漿水平。

1.4.4 他克莫司 臨床上主要用于器官移植以及免疫介導性疾病的治療。他克莫司可分泌入乳汁。目前關于人體哺乳期使用該藥物的研究有限。建議正在接受該藥物治療的哺乳期婦女應停止哺乳。

1.4.5 甲氨蝶呤（MTX） MTX可分泌到乳汁中。文獻顯示服藥10h后乳汁中的血漿濃度最高。盡管與母體血清相比，母乳中的MTX濃度顯著降低，但MTX可以在人體組織中保留數(shù)月，尤其是新生兒胃腸道細胞和卵巢細胞，并且MTX會引發(fā)嬰兒未成熟的腎功能出現(xiàn)繼發(fā)的毒性積聚。因此哺乳期應禁止使用MTX。

1.4.6 硫唑嘌呤 硫唑嘌呤可分泌入乳汁，其在哺乳期的使用一直存在爭議。一些研究表明，在母乳中無法檢測到硫唑嘌呤及其代謝產(chǎn)物或其濃度非常低。其他病例研究顯示，在哺乳期間使用該藥物，其母體劑量高達175mg/d。該研究監(jiān)測了8名患有炎性腸病的哺乳期婦女，每天接受（75～200）mg硫唑嘌呤的維持治療，結果顯示嬰兒攝入＜0.008mg/（kg·24h）。在研究中只有一名嬰兒由于白細胞數(shù)量減少而止了母乳喂養(yǎng)，其他嬰兒均未出現(xiàn)不良反應。盡管較早的研究建議哺乳期避免使用該藥物，但近25年的數(shù)據(jù)表明，硫唑嘌呤可能與母乳喂養(yǎng)兼容。如果病情需要必須使用硫唑嘌呤，建議攝入藥物后等待4h再進行哺乳，并定期檢查嬰兒的血常規(guī)。

1.5 生物制劑

1.5.1 利妥昔單抗 是一種于B淋巴細胞上發(fā)現(xiàn)的與CD20抗原結合IgG抗體。盡管嬰兒通過乳汁口服的生物利用度微不足道，但其可能會對嬰兒的胃腸道發(fā)育產(chǎn)生負面影響。哺乳期間應避免使用利妥昔單抗，但如果使用利妥昔單抗，則必須定期監(jiān)測嬰兒的B細胞計數(shù)。

1.5.2 奧馬珠單抗 奧馬珠單抗是一種人源化的抗IgE單克隆抗體，它對慢性蕁麻疹患者治療有效且患者耐受性好。2014年被歐盟和美國FDA批準用于治療慢性蕁麻疹。奧馬珠單抗是一種大分子蛋白，較少通過乳汁排泄，且容易在嬰兒的消化道內(nèi)被分解，故對嬰兒的傷害性較小，可以作為蕁麻疹哺乳期用藥的選擇之一。研究表明，母親使用奧馬珠單抗治療后母乳喂養(yǎng)的嬰兒發(fā)生感染的概率并未比非母乳喂養(yǎng)的嬰兒有所增加。

1.5.3 腫瘤壞死因子抑制劑 母乳中主要的免疫球蛋白是IgA。免疫球蛋白通過抑制IgG類產(chǎn)物轉移特殊的載體蛋白到乳汁中。由于腫瘤壞死因子抑制劑分子量巨大（例如依那西普為150 000道爾頓），因此轉移到乳汁中的劑量極低。使用依那西普的哺乳期婦女，其喂養(yǎng)的嬰兒血清中檢測不到依那西普，并且由于嬰兒的胃酸和消化酶會破壞藥物的蛋白質(zhì)結構，因此嬰兒吸收的藥物劑量甚微。在目前所有報道的哺乳期使用依那西普的病例中，嬰兒未出現(xiàn)生長發(fā)育異常。因此，哺乳期間使用依那西普可能是安全的，但仍然需要大量臨床數(shù)據(jù)進一步證實。

1.6 抗組胺藥物

1.6.1 第一代抗組胺藥 第一代抗組胺藥能穿過血腦屏障。從理論上講，鎮(zhèn)靜作用可能會增加嬰兒猝死綜合征的風險，但已發(fā)表的文獻未能證實這種關聯(lián)。一項大型研究觀察了服用氯苯那敏和苯海拉明的母乳喂養(yǎng)的孩子，發(fā)現(xiàn)他們有短暫的易怒和嗜睡，但沒有其他的不良反應。另一項研究觀察了服用抗組胺藥物治療季節(jié)性過敏的哺乳期婦女，顯示22.6%的新生兒出現(xiàn)易怒、嗜睡或睡眠減少等癥狀，但這些癥狀都不需要進一步治療。第一代抗組胺藥應謹慎使用，并實時監(jiān)測孩子是否有易怒或嗜睡的跡象。

1.6.2 第二代抗組胺藥 第二代抗組胺藥不容易通過血腦屏障，因此可以最大限度地降低中樞鎮(zhèn)靜作用。氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、盧帕他定、特非那定、依巴斯汀均可以通過乳汁排泄，其分泌量與藥劑量相關。盡管乳汁中的藥物濃度均遠低于血漿，但其對嬰兒的危害目前仍不清楚。氯雷他定、西替利嗪、依巴斯汀、特非那定、非索非那定等常用抗組胺藥物說明書都寫明哺乳期不推薦使用。因此，如必須使用，需要和患者做好充分溝通。

1.7 抗細菌、真菌和病毒藥物

1.7.1 抗生素 哺乳期時，患者所服用的抗生素均可通過血漿乳汁屏障轉運至乳汁。但由于患者機體存在生理濾過系統(tǒng)，藥物被轉移到母乳的比例較低，因此乳汁中藥物濃度較低，經(jīng)嬰兒消化吸收后，嬰兒機體內(nèi)的血藥濃度低，難以對嬰兒產(chǎn)生影響。雖然乳汁的藥物濃度不高，但有些抗生素在臨床上發(fā)現(xiàn)有一定的毒副作用，因此，哺乳期應用抗生素時，必須考慮藥物對嬰兒的毒副作用。哺乳期應用抗生素必須有明確的指征，避免濫用抗生素。青霉素和頭孢類的抗生素對母乳喂養(yǎng)的潛在的毒副作用已得到充分研究。它們在乳汁中的濃度低于母體體重調(diào)整劑量的1%。青霉素和頭孢類的抗生素均可在哺乳期安全使用。哺乳期母親服用抗生素時應注意觀察嬰兒有無過敏反應及腸道菌群變化的跡象，如腹瀉、腹脹或念珠菌病等不良反應。

1.7.2 磺胺類藥物 磺胺類藥物通常以非常低的水平轉移到母乳中，臨床影響甚微。AAP將磺胺類藥物歸類為懷孕期間使用的安全藥物，但在高膽紅素血癥或葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥的早產(chǎn)兒或新生兒中應避免使用。這些藥物可以取代白蛋白中的膽紅素，從而加重高膽紅素血癥的發(fā)生。

1.7.3 抗真菌藥物 兒科醫(yī)生在使用氟康唑的哺乳期婦女的乳汁中發(fā)現(xiàn)高濃度的氟康唑，約為母體劑量的16%，但暴露量仍遠低于給予新生兒的安全標準靜脈注射的劑量。給予早產(chǎn)兒6周無不良反應。因此，認為氟康唑在母乳中暴露是安全的。酮康唑和伊曲康唑需要在酸性條件下吸收，由于母乳是堿性的，因此它們在母乳中的吸收均很差。測得的酮康唑暴露量為母體劑量的1.4%。AAP認為酮康唑在哺乳期間可以安全使用。伊曲康唑也是抗真菌的常用藥物，研究發(fā)現(xiàn)伊曲康唑可能會在哺乳期嬰兒中積聚。因此，雖然沒有關于母乳暴露引起不良影響的報道，但最好使用替代的咪唑衍生物。特比萘芬也可以轉移到母乳中，兒童接受母體劑量約4%。盡管沒有詳細的嬰兒毒性數(shù)據(jù)，鑒于長期服用這種藥物存在風險高，建議在哺乳期間避免服用。

1.7.4 抗病毒藥物 已發(fā)表的文獻顯示，阿昔洛韋轉移至母乳中的嬰兒暴露約為母體劑量的1%～8.5%，這些暴露水平被認為是亞毒性的和亞治療性的。伐昔洛韋是阿昔洛韋的前體，在體內(nèi)可轉化為阿昔洛韋，并以小劑量轉移到母乳中，嬰兒的相對劑量為2.4%。新生兒暴露病例未顯示出不良反應，AAP將阿昔洛韋和伐昔洛韋分類為安全。

2 皮膚科常用外用藥物在哺乳期的合理使用

2.1 糖皮質(zhì)激素 皮質(zhì)類固醇是母乳的正常成分，平均濃度為7g/L。局部皮質(zhì)類固醇可以安全地用于哺乳期，嬰兒通過乳汁暴露吸收的極少。但若局部皮質(zhì)類固醇直接應用到乳頭上，嬰兒可因高能效而發(fā)生醫(yī)源性高血壓。因此，強效類固醇不應直接用于乳頭上。

2.2 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 當局部使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑時，由于這些藥物的分子大小會阻止其滲透，因此它們在全身的吸收較差。已發(fā)表的文獻顯示，接觸該藥物的嬰兒沒有不良反應或感染增加，并且達到了標準的發(fā)育過程。哺乳期接觸他克莫司的量遠少于用于嬰兒器官排斥反應的治療劑量，但是通過乳汁暴露的潛在影響尚不得而知。制藥機構建議哺乳期間禁用他克莫司，且該建議未指定局部或全身使用。因此他克莫司和吡美莫司應謹慎使用，不要直接在乳頭上使用，嬰兒通過口腔吸收的不良影響可能是顯著的。

2.3 煤焦油制劑 動物研究表明，在子宮內(nèi)暴露于高劑量的煤炭制品會導致圍產(chǎn)期死亡率和唇腭裂風險增加，但有關人類暴露的文獻未能揭示任何發(fā)育影響。一份病例詳細分析了一位哺乳期婦女局部使用煤焦油產(chǎn)品的情況，并檢測使用煤焦油后煤焦油的乳汁濃度和嬰兒尿液濃度。有趣的是，在嬰兒的尿液中檢測到了煤焦油的活性分子，而在母乳中卻沒有檢測到。研究結論：煤焦油的大部分暴露是通過母嬰之間的皮膚接觸或皮膚-口接觸而來的。使用煤焦油時通常涉及患者體表的大部分區(qū)域，很難完全避免胎兒不直接接觸煤焦油，因此建議母親在哺乳時避免使用煤焦油類制劑。

2.4 卡泊三醇 卡泊三醇是一種維生素D3衍生物，具有抑制角質(zhì)形成細胞增殖和促進角質(zhì)形成細胞分化成熟及抑制炎癥反應等藥理作用。臨床用于治療銀屑病效果顯著。由于維生素D是母乳的正常組成部分，潛在的過量維生素D暴露可能導致高維生素D血癥。然而，如果僅在局部使用，系統(tǒng)吸收的風險很小。維生素D以有限的濃度分泌到乳汁中，并與母體血清水平成正比。嬰兒過量使用會增加鈣水平，因此建議每天10 000IU以下的劑量，少量涂抹避開乳頭、乳房等部位。

2.5 殺蟲藥物 芐氯菊酯是哺乳期虱子和疥瘡的首選治療方法。當局部給藥時，芐氯菊酯和除蟲菊酯的全身暴露量極小，據(jù)《疾病控制與預防中心1998年指南》認為在哺乳期間兩者都是安全的。芐氯菊酯可直接安全地用于2個月以下的嬰兒。當局部治療無效時，AAP認為伊維菌素可酌情使用。嬰兒的相對劑量低至0.98%。在歐洲，苯甲酸芐酯通常用于疥瘡，但在美國則不可用。林旦和馬拉硫磷是哺乳期間避免使用的2種藥物。林旦的全身吸收性較強，可以在乳汁中檢測到，在母乳喂養(yǎng)的嬰兒中暴露于林旦會導致癲癇發(fā)作和肝功能指標異常，因此無法使用。據(jù)報道馬拉硫磷在暴露的新生兒中與呼吸抑制有關。嬰兒不應直接接觸，如果母親使用后出現(xiàn)流淚，流涎或呼吸急促等癥狀，則停止哺乳。

皮膚科常見藥物的正確選擇不僅有助于緩解哺乳期婦女的臨床癥狀、控制疾病，而且能最大程度防止對新生兒的損傷，更好的保障母嬰健康。盡管世界衛(wèi)生組織及相關藥物監(jiān)管部門已經(jīng)為臨床醫(yī)生提供了一些指導意見，但關于藥物進入母乳的數(shù)據(jù)仍然缺乏。目前關于泌乳的研究已經(jīng)發(fā)展到從純?nèi)橹芯康饺橹?血漿研究再到母嬰配對研究等一系列可能的研究設計，以便能更好地指導哺乳期婦女的藥物使用。希望將來有更好的方法評估藥物經(jīng)乳汁暴露的精準范圍及對嬰兒的影響，為廣大臨床醫(yī)生提供更多可靠、精確的數(shù)據(jù)，為患者用藥提供指導和幫助。