中醫(yī)藥治療骨肉瘤的研究進(jìn)展

夏祥柱 于冬冬 李鑫

摘要：目前，在臨床中新輔助化療藥物與保肢手術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，顯著提升了骨肉瘤患者的生存率，但隨之而來(lái)的化療藥物的不良反應(yīng)和耐藥性成為了骨肉瘤治療中的新難題。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥能有效緩解骨肉瘤患者的癥狀，降低化療藥物的不良反應(yīng)的發(fā)生。與此同時(shí)，實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為，中醫(yī)藥能增加化療藥物敏感性和減輕化療藥物耐藥性。通過(guò)聚焦中醫(yī)藥治療骨肉瘤疾病的臨床與實(shí)驗(yàn)研究，為臨床應(yīng)用中醫(yī)藥治療骨肉瘤提供治療策略和依據(jù)，選取近5年最新研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：骨肉瘤;中醫(yī)藥;研究進(jìn)展

中圖分類(lèi)號(hào)：R735.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1007-2349（2021）11-0083-05

骨肉瘤（osteosarcoma）是最常見(jiàn)的原發(fā)性骨腫瘤，多發(fā)于兒童和青少年長(zhǎng)骨的快速生長(zhǎng)階段[1]，常位于股骨或脛骨的骨生長(zhǎng)板中。雖然新輔助化療結(jié)合手術(shù)提高了患者的生存率[2]，但是人體對(duì)常用的化療藥物，例如順鉑、甲氨蝶呤等容易產(chǎn)生耐藥性，而且這些藥物會(huì)引起消化道功能紊亂、免疫抑制等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。中醫(yī)藥是祖國(guó)燦爛文化瑰寶，在治療骨肉瘤方面有諸多寶貴經(jīng)驗(yàn)，發(fā)掘傳統(tǒng)醫(yī)藥精髓，利用中醫(yī)藥降低骨肉瘤死亡率，減少化療藥物用量，減輕術(shù)后并發(fā)癥具有廣闊前景。

1 中醫(yī)對(duì)骨肉瘤的認(rèn)識(shí)

1.1 疾名由來(lái) 唐孫思邈將腫瘤分成了癭瘤、骨瘤、脂瘤、石瘤、肉瘤、膿瘤、血瘤和息瘤八類(lèi)，在其所著《備急千金要方》中首次提出“骨瘤”“肉瘤”的病名。陳世鐸指出“骨瘤生于皮膚上，如一骨生其間，按之如石”，對(duì)骨瘤的癥狀做出了形象描述，并以骨瘤、肉瘤作為骨肉瘤的中醫(yī)名詞。

1.2 病因病機(jī) 《醫(yī)宗必讀》曰：“積之成者，正氣不足而后邪氣踞之”。說(shuō)明腫瘤發(fā)病的根本原因是正氣不足。外感六淫以及現(xiàn)代獨(dú)有的污染、輻射等邪氣是其致病的外因，二者可互相作用，正虛為外邪的入侵提供條件，外邪又能逐漸損傷正氣，二者形成了惡性循環(huán)。此外七情所傷、飲食不潔、過(guò)勞、金刃蟲(chóng)獸等不內(nèi)外因也是導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生的重要原因。綜上所述，骨肉瘤的病機(jī)屬正虛邪實(shí)[3]，正虛為本，邪實(shí)為標(biāo)，氣、血、津、液運(yùn)行失調(diào)導(dǎo)致人體生理或病理產(chǎn)物排泄失常，客邪留滯體內(nèi)，久而成瘤。

1.2.1 臟腑與骨肉瘤 《景岳全書(shū)》記載“脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”。腎為先天，秉承父母的先天之精，是后期人體生長(zhǎng)發(fā)育的前提，腎主骨，骨的生長(zhǎng)需要腎氣的充養(yǎng)，如果腎氣虧虛則骨失所養(yǎng)，繼而誘發(fā)骨病，脾為后天之本，脾運(yùn)化的水谷精微通過(guò)肺在人體中循環(huán)流通，提供了人體生長(zhǎng)發(fā)育所需的物質(zhì)基礎(chǔ)。先天不足會(huì)導(dǎo)致后天發(fā)育遲緩，后天受損，則先天失養(yǎng)。如果脾腎同時(shí)不足，則內(nèi)無(wú)生化之源，外無(wú)抗邪之力，疾病乃生。骨肉瘤與脾腎關(guān)系最為密切[4]。

1.2.2 氣血與骨肉瘤 《普濟(jì)方》中提到：“氣血流行，不失其?！鏊陨?。說(shuō)明腫瘤的發(fā)生與氣血失和有關(guān)，血液流行不循常道，血不載氣，氣郁血停，久而成瘤?！端貑?wèn)·調(diào)經(jīng)論》和《靈樞·本藏》均道：“血?dú)獠缓?，百病乃變化而生”、“血和則筋骨勁強(qiáng)，關(guān)節(jié)清利矣”。指出了氣血不暢是骨關(guān)節(jié)疾病發(fā)生的基礎(chǔ)。國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)孫桂芝[5]亦提出氣血不和是骨肉瘤發(fā)生的重要病因病機(jī)。

1.2.3 陰陽(yáng)與骨肉瘤 “陽(yáng)化氣，陰成形?！薄端貑?wèn)》陽(yáng)主動(dòng)而散，陰主靜而凝，化氣和成形的矛盾運(yùn)動(dòng)即陰陽(yáng)的對(duì)立統(tǒng)一。在骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展中，正是人體正氣和邪瘤相互斗爭(zhēng)的的過(guò)程，二者相爭(zhēng)最終會(huì)導(dǎo)致機(jī)體陰陽(yáng)失衡。從陰陽(yáng)角度來(lái)看，機(jī)體陰陽(yáng)失衡是骨肉瘤形成的重要原因[6]。

1.2.4 毒邪與骨肉瘤 周仲英認(rèn)為癌毒會(huì)隨著體內(nèi)氣血流行，在人體虛弱之處停留生長(zhǎng)，與相關(guān)聯(lián)的臟腑結(jié)合發(fā)而為瘤。在虛處停留的稱(chēng)為“結(jié)毒”，在體內(nèi)流行彌散的稱(chēng)為“流毒”，“結(jié)毒”即為原發(fā)病灶，“流毒”即為轉(zhuǎn)移病灶[7]。

2 中醫(yī)藥治療骨肉瘤基礎(chǔ)研究進(jìn)展

2.1 單味藥研究進(jìn)展 目前中醫(yī)藥治療骨肉瘤在體外實(shí)驗(yàn)中多采用中藥提取物促進(jìn)骨肉瘤凋亡、自噬、抑制增殖或者增加對(duì)化療藥敏感性的方法。

2.1.1 增殖途徑 斑蝥素是芫青科昆蟲(chóng)斑蝥的提取物，對(duì)多種腫瘤均有治療作用，劉公等[8]和康肖等[9]研究均發(fā)現(xiàn)骨肉瘤MG-63細(xì)胞的增殖活性被斑蝥酸鈉明顯抑制。田艷等[10]發(fā)現(xiàn)，去甲斑蝥素能抑制骨肉瘤Saos-2增殖，為臨床治療骨肉瘤提供了理論支持。靈芝酸是靈芝中發(fā)現(xiàn)的主要生物活性化合物。邵建立等[11]發(fā)現(xiàn)靈芝酸A能夠通過(guò)增加蛋白磷酸化水平和提高核因子蛋白（NF-κB1）的表達(dá)水平發(fā)揮抑制骨肉瘤HOS增殖的作用。大黃素是從蓼科植物大黃中提取出來(lái)的蒽醌類(lèi)化合物，具有抗炎、抗腫瘤，免疫調(diào)節(jié)等作用。徐良志等[12]證實(shí)大黃素能夠提高骨肉瘤細(xì)胞中的半胱氨酸蛋白酶（caspase-3）的表達(dá)進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖。異甘草素是石竹科植物石竹的提取物，高喚濤等[13]發(fā)現(xiàn)異甘草素通過(guò)上調(diào)程序性死亡受體（Beclin1）的表達(dá)抑制MG-63細(xì)胞增殖。

2.1.2 凋亡途徑 華蟾素是蟾蜍皮中具有解毒，提高免疫作用的提取物。馬秀才[14]等發(fā)現(xiàn)華蟾素可以影響兔抗人單克隆抗體（Bax）的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)U2OS細(xì)胞凋亡。蟾毒靈是華蟾素的主要成分。Wang等[15]證明蟾毒靈能調(diào)控線粒體信號(hào)通路誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞凋亡。重樓醇是百合科植物重樓的提取物，有很強(qiáng)的抗腫瘤作用。任可等[16]證實(shí)重樓醇能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)促進(jìn)骨肉瘤143B細(xì)胞凋亡。紫杉醇是紫杉樹(shù)皮中的二萜生物堿類(lèi)化合物。蘭海峰等[17]發(fā)現(xiàn)紫杉醇可增加caspase-3活性誘導(dǎo)MG-63凋亡。王金蓮等[18]發(fā)現(xiàn)鳶尾黃素能上調(diào)caspase-3、Beclin-1的表達(dá)誘導(dǎo)MG63凋亡。

2.1.3 自噬途徑 自噬是廣泛存在于細(xì)胞內(nèi)的一種調(diào)控行為[19]，細(xì)胞通過(guò)自噬清除損傷的細(xì)胞器改善內(nèi)環(huán)境，非正常的自噬則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。直彥亮等[20]發(fā)現(xiàn)不同濃度的白藜蘆醇能促進(jìn)自噬并且抑制MG-63細(xì)胞活力和侵襲能力。馬琨等[21]研究發(fā)現(xiàn)莪術(shù)醇可以促進(jìn)MG-63細(xì)胞自噬其過(guò)程是通過(guò)提高Beclin-1表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。黃康茂等[22]證實(shí)和厚樸酚通過(guò)上調(diào)U2OS細(xì)胞中自噬蛋白LC3B的表達(dá)誘導(dǎo)了細(xì)胞自噬。Zhang等[23]發(fā)現(xiàn)靈芝破壁孢子水提取物能誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞HOS、U2OS自噬，阻斷細(xì)胞有絲分裂（G2/M）階段的周期進(jìn)展。Li等[24]發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素能通過(guò)刺激Wnt/β-Catenin信號(hào)通路誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞自噬。Zhang等[25]以自熒光物質(zhì)MDC為標(biāo)記發(fā)現(xiàn)姜黃素能顯著增加MG-63細(xì)胞自噬。

2.1.4 聯(lián)合用藥途徑 張苗苗等[26]發(fā)現(xiàn)刺五加提取物與斑蝥素合用能提高斑蝥素對(duì)腫瘤細(xì)胞的治療效果，還能減少毒副作用，這為中藥聯(lián)合使用提高療效提供了新的思路。嚴(yán)晨等[27]發(fā)現(xiàn)水飛薊素通過(guò)刺激p-ERK1/2信號(hào)通路，提高caspase-3蛋白表達(dá)，抑制了Saos-2增殖。Kaur M等[28]證實(shí)水飛薊素還能提高骨肉瘤對(duì)順鉑的敏感性，減少化療藥物的用量，減輕化療的副作用。槲皮素是一種有抗炎，抗腫瘤的作用的黃酮醇類(lèi)化合物。施劍明等[29]發(fā)現(xiàn)槲皮素和順鉑同時(shí)作用在MG-63細(xì)胞后，會(huì)通過(guò)下調(diào)Bcl-2表達(dá)和上調(diào)caspase-3表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，二者聯(lián)合使用細(xì)胞凋亡率更高。

2.2 組方及中成藥的研究進(jìn)展 桃紅四物湯出自《醫(yī)宗金鑒》，具有活血養(yǎng)血之功效。鄒旨龍等[30]發(fā)現(xiàn)加減桃紅四物湯能通過(guò)降低骨肉瘤患者T細(xì)胞表達(dá)改善機(jī)體免疫系統(tǒng)微環(huán)境。寄生軟化湯具有攻堅(jiān)消腫，活血散結(jié)的作用，李森等[31]發(fā)現(xiàn)寄生軟化湯能夠通過(guò)提高骨肉瘤小鼠成熟的T淋巴細(xì)胞（CD3+）和T細(xì)胞受體（TCR）的結(jié)合物（CD3+T）細(xì)胞的數(shù)量進(jìn)而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。八寶丹和西黃丸具有清熱散結(jié)、解毒活血等功效，陳鵬等[32]證實(shí)八寶丹和西黃丸能夠抑制MG63細(xì)胞增殖。片仔癀具有清熱解毒、消癰散結(jié)的功效。陳炳藝等[33]發(fā)現(xiàn)片仔癀通過(guò)激活PI3K/Akt通路中抑癌基因（PTEN）的表達(dá)，抑制蛋白激酶B（Akt）磷酸化誘導(dǎo)MG-63細(xì)胞凋亡。復(fù)方斑蝥膠囊具有破血逐瘀，攻毒蝕瘡之功。姜洋等[34]證實(shí)服用復(fù)方斑蝥膠囊的患者在化療期間生活質(zhì)量和骨髓抑制發(fā)生率得到明顯改善。

3 中醫(yī)臨床治療方法的研究

3.1 清化復(fù)肝 目前，在治療骨肉瘤過(guò)程中經(jīng)常會(huì)使用化療藥，然而這些藥物大多具有肝毒性，其中甲氨蝶呤造成的肝損害最為嚴(yán)重[35]。劉云霞等[36]使用清化復(fù)肝湯治療骨肉瘤甲氨蝶呤化療性肝損傷，發(fā)現(xiàn)患者肝功能指標(biāo)顯著該善，與此同時(shí)，情志不暢、惡心痞悶，口苦便秘等化療副作用也能得到好轉(zhuǎn)。此外其團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)多年治療骨肉瘤的臨床實(shí)踐，發(fā)現(xiàn)化療藥物屬于“毒藥之品”，易化火生熱，循經(jīng)上攻，則發(fā)為口瘡?；凇八幎净稹崩碚揫37]，劉云霞使用三草愈瘍湯治療化療后出現(xiàn)口腔黏膜炎患者，經(jīng)過(guò)臨床癥狀評(píng)分、血細(xì)胞因子測(cè)定發(fā)現(xiàn)三草愈瘍湯能明顯改善癥狀，減少中重度口腔黏膜炎的發(fā)生[38]。

3.2 肝脾同調(diào) 姚勇偉[39]等在臨床實(shí)踐治療中發(fā)現(xiàn)骨肉瘤藥物化療后的患者多出現(xiàn)情志不遂、善嘆息、嘔噦納差、便秘脈弦等癥狀，因?yàn)榛熕幬飼?huì)直接對(duì)肝臟和脾胃造成損傷，導(dǎo)致肝疏泄和脾運(yùn)化的生理功能異常，遂自擬疏肝健脾方治療骨肉瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶以及便秘等癥狀均能好轉(zhuǎn)，這說(shuō)明運(yùn)用疏肝健脾法能有效減輕化療后表現(xiàn)出的肝功能損害，且能預(yù)防此期間出現(xiàn)的便秘情況。

3.3 脾腎同補(bǔ) 謝興文[40]等發(fā)現(xiàn)脾胃受損的骨肉瘤患者晚期易出現(xiàn)骨髓空腔及病理性骨折的情況，導(dǎo)致病灶進(jìn)一步擴(kuò)大，傷精耗氣，病久及腎，骨空髓虛，遂從臟腑辨證的角度出發(fā)，采取脾腎同補(bǔ)治療骨肉瘤收獲良效，方以補(bǔ)腎且能祛風(fēng)除濕的桑寄生為君藥，善滋腎陰填精益髓的熟地和溫腎陽(yáng)益精血的肉蓯蓉為臣藥，補(bǔ)氣益脾的杜仲、續(xù)斷、枸杞子、白芍、等為佐藥，甘草為使藥。本方緊緊圍繞脾腎虧虛之證，諸藥合用，共奏脾腎同補(bǔ)之功。

3.4 補(bǔ)益氣血 骨肉瘤患者化療后常出現(xiàn)以全血細(xì)胞下降為主的骨髓抑制征象，后期又可并發(fā)貧血、感染導(dǎo)致不良預(yù)后。化療藥多具毒性，毒邪侵體耗傷正氣，致使脾胃失調(diào)，臟腑功能受損。氣血生化乏源，進(jìn)而血細(xì)胞下降誘發(fā)骨髓抑制。八珍湯出自《正體類(lèi)要》，具有補(bǔ)氣益血之功效，陳婧等[41]用八珍湯治療骨肉瘤化療患者，發(fā)現(xiàn)患者外周血象指標(biāo)的變好，輸血和骨髓抑制情況減少。

3.5 解毒祛瘀 周仲英等[7]發(fā)現(xiàn)癌毒易與瘀血結(jié)合發(fā)而為瘤。易生輝等[42]等基于毒瘀互結(jié)的病機(jī)，使用抑瘤湯治療骨肉瘤，發(fā)現(xiàn)服藥后患者的生活質(zhì)量和肢體功能更好，不良反應(yīng)更少。

4 問(wèn)題和展望

以上研究結(jié)果表明中醫(yī)藥在治療骨肉瘤方面隨雖然療效確切，但仍有不足之處，如在臨床研究方面樣本量較少?gòu)亩狈φf(shuō)服力，組方具體作用機(jī)制不明確，顯效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不完善，患者預(yù)后情況不詳?shù)?。?shí)驗(yàn)研究多集中于中藥提取物對(duì)骨肉瘤細(xì)胞抑制增殖或促進(jìn)凋亡方面，方向較為單一，且目前單味藥治療很難在臨床取得明確療效。未來(lái)還需加強(qiáng)骨肉瘤的臨床研究提供更多的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)支持，展現(xiàn)中醫(yī)未病先防，既病防變的特色?；A(chǔ)研究需要聚焦中藥提取物對(duì)化療藥物的增敏和減輕耐藥方面的研究，探索多種中藥提取物發(fā)揮協(xié)同增效的作用，實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)，多通路，多方位治療骨肉瘤。

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（收稿日期：2021-07-29）