張良娟,吳立志,柯 華,張 莉,李清紅,郭金珍
(西北婦女兒童醫(yī)院新生兒科,陜西 西安 710000)
先天性高胰島素血癥(congenital hyperinsulinemia,CHI)是新生兒期頑固性低血糖發(fā)作最常見的原因,該疾病主要是由于基因突變引起胰島β細胞的異常分泌,導致胰島素不規(guī)律的釋放從而引起血糖水平持續(xù)低下[1]。臨床上快速診斷CHI并采取適當?shù)墓芾碇陵P重要,可防止低血糖相關的腦損傷導致腦癱、癲癇甚至死亡等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。本文就一例ABCC8基因突變引起的CHI進行病例報告,并對相關文獻進行復習。
患兒,女性,出生日期為2019年6月26日,因“生后2h出現(xiàn)青紫1次”入住西北婦女兒童醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護室。第1胎第1產(chǎn),胎齡37+5周,因“胎心監(jiān)護異?!逼蕦m產(chǎn)娩出,Apgar評分9-10-10分,出生體重4 730g,羊水Ⅲ°污染,臍帶繞頸1周,胎盤無特殊。體格檢查:體溫36.9℃,呼吸45次/分,脈搏137次/分,血壓8.0/5.5kPa。足月巨大新生兒貌,神志清,精神可,哭聲暢,入室膚色青紫,予吸氧后膚色轉(zhuǎn)紅潤,呼吸平穩(wěn),雙肺呼吸音粗,未聞及干濕啰音,心、腹查體未見異常,肌張力正常,原始反射可引出。母孕期病史:妊娠合并血小板減少癥,妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退癥,因甲狀腺功能異常,口服優(yōu)甲樂治療;孕期體重增長18.5kg,其余檢查未見特殊。
入院后監(jiān)測第1次血糖0.8mmol/L,積極進行中心靜脈置管,提高葡萄糖輸入速度至10~12mg·kg-1·min-1,并予母乳喂養(yǎng);血糖水平反復波動在1.8~2.1mmol/L,加用氫化可的松治療;血糖波動在2.6~3.3mmol/L,穩(wěn)定48h后停用激素;糖速在14 mg·kg-1·min-1左右并足量喂養(yǎng),血糖水平基本維持在3.0mmol/L以上。實驗室檢查:胰島素水平32.4~129.8μIU/mL,C肽水平3.25~16.08ng/mL;血常規(guī)、血氣分析、凝血全套、肝腎功、電解質(zhì)、血氨、甲功、TORCH全套檢查均無異常;肝膽胰脾B超檢查無異常;視頻腦電圖顯示AS和QS期反復多次顯示短程或廣泛尖慢、棘慢波;頭顱磁共振成像示雙側(cè)大腦半球內(nèi)異常信號影;胰腺磁共振成像未見異常。
因血糖控制不理想,臨床高度懷疑CHI,將病情告知家屬并取得知情同意后,將患兒EDTA抗凝血3mL送至精準基因檢測,對外周血基因組DNA提取后進行PCR擴增,并用Illumina高通量測序,結(jié)果顯示在家族性高胰島素血癥相關基因ABCC8存在兩處突變,見表1。及時送檢父母基因發(fā)現(xiàn)突變分別來自其父母雙方,見圖1及圖2。為明確病變部位,禁食狀態(tài)下,靜脈注射18F-多巴(18F-DOPA)1h后行PET/CT顯像可見胰腺DOPA放射性攝取彌漫性增高,見圖3。住院期間給予口服二氮嗪聯(lián)合氫氯噻嗪及皮下注射奧曲肽,監(jiān)測血糖水平穩(wěn)定,遂帶藥回家,出院后繼續(xù)服用二氮嗪、氫氯噻嗪及皮下注射奧曲肽,門診動態(tài)調(diào)整用藥劑量?,F(xiàn)患兒1歲8個月,監(jiān)測血糖穩(wěn)定,體重、身長及嬰幼兒智能發(fā)育評估結(jié)果正常,仍在持續(xù)隨訪中。
圖2 chr11:17428568存在c.3022_3028delGGCATC的突變來自父親Fig.2 A mutation of c.3022_3028delGGCATC in chr11:17428568 from the father
圖3 18F-DOPA PET/CT胰腺彌漫性病變Fig.3 18F-DOPA PET/CTrevealed diffuse lesions of the pancreas
表1 突變位點及遺傳學驗證Table 1 Mutation sites and genetic verification
圖1 chr11:17428685存在 c.2921-9G>A 的突變來自母親
本例新生兒生后監(jiān)測血糖不穩(wěn)定,在加強喂養(yǎng)并靜脈輸注葡萄糖后效果欠佳,及時完善基因及影像學檢查后明確病因為ABCC8基因突變所致CHI,突變基因分別來自父母雙方,屬于常染色體隱性遺傳方式。兩處突變點:其一,c.2921-9G>A (鳥嘌呤>剪切突變)導致氨基酸改變,為可能致病突變(NM_000352.6);其二,c.3022_3028delGGCATCC(缺失突變),報道為致病突變(DM,報道疾?。篐yperinsulinism)。18F-DOPA PET/CT 提示胰腺彌漫性病變。目前18F-DOPA PET/CT及基因檢查可用于鑒別CHI的病理類型,并對病變進行準確定位。對于局灶性病變主張切除胰腺病變組織,可達到治愈的效果。對于彌漫性病變多采取藥物治療,若多種藥物聯(lián)合治療失敗可選擇手術干預。二氮嗪作為CHI的一線用藥,該患兒口服二氮嗪并聯(lián)合使用奧曲肽后血糖水平控制良好,未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應。
臨床中,由于診斷延誤及治療不足,增加了CHI造成的永久性神經(jīng)損傷風險[2]。迄今為止發(fā)現(xiàn)與CHI相關基因突變至少有11個[3]。然而,即使經(jīng)過廣泛的遺傳評估,仍有大約40%~50%的患病兒童遺傳病因不明,甚至高胰島素血癥是一些復雜綜合征的特征之一,如Beckwith-Wiedemann綜合征(BWS),Sotos綜合征(又稱大腦性巨人癥)等。導致CHI基因突變的機制較復雜,根據(jù)現(xiàn)有研究可歸納為以下幾個方面。
3.2.1離子通道病相關CHI
離子通道病相關的ABCC8和KCNJ11基因突變(包括常染色體隱性和顯性)是CHI最常見的病因。這兩種基因均編碼ATP敏感鉀離子通道(adenosine triphosphate sensitive potassium channel,KATP通道)。KATP有兩種不同的組織學形式:一種是彌漫型,所有胰腺細胞都受影響;另一種是局灶型,只有胰腺的一小部分受到影響。彌漫型高胰島素血癥是ABCC8或KCNJ11雙等位基因隱性突變的結(jié)果,但也可能是顯性突變的結(jié)果;局灶型高胰島素血癥可發(fā)生在胰腺的任何部位,二氮嗪治療有效[4]?;驒z測對預測CHI的分型非常有幫助,在ABCC8或KCNJ11中發(fā)現(xiàn)單個雜合隱性突變對局灶性疾病的陽性預測價值為94%,而兩個隱性突變對彌漫性疾病的預測價值為94%[5]。KATP相關CHI患兒的臨床表現(xiàn)和臨床病程存在明顯的臨床異質(zhì)性[6],對接受胰腺切除術的兒童,將胰腺組織和分離的胰島進行研究可提供一些分子和細胞機制上的解釋[7]。
3.2.2代謝病相關CHI
GLUD1編碼谷氨酸脫氫酶(glutamate dehydrogenase,GDH)的顯性激活突變導致高胰島素血癥/高氨血癥綜合征(hyperinsulinemia/hyperammonemia syndrome,HI/HA),是CHI的第二大常見病因。最近的一個病例報告描述了GLUD1的純合激活突變導致生命第一天出現(xiàn)嚴重的低血糖、高氨血癥和癲癇發(fā)作[8]。HI/HA患者癲癇發(fā)作的風險高,特別是與低血糖無關的失神發(fā)作。一例8個月男嬰因癲癇入院后進行遺傳分析結(jié)果證實為常染色體顯性遺傳HI/HA,但這種突變在他的父母身上沒有檢測到,提示了GLUD1基因的新生突變[9]。另外,葡萄糖激酶(glucokinase,GCK)的顯性激活突變是導致CHI的一個較少見的原因。其基因突變導致的CHI嚴重程度是高度可變的,一些病例可通過藥物治療,一些病例可能需要胰腺切除術[10]。
肝細胞核因子4a(hepatocyte nuclear factor,HNF4a)和1a分別由HNF4A和HNF1A基因編碼,其基因突變導致CHI和糖尿病表型的確切機制尚不清楚,但HNF4a與胰島基因的啟動子相抗,其缺陷會影響這些下游靶點中的一個或多個,可引起嬰兒期低血糖發(fā)作,嚴重程度不等,對二氮嗪治療有效[11]。另外,對于UCP2基因編碼解偶聯(lián)蛋白2來說,數(shù)據(jù)表明基因失活突變致葡萄糖氧化增強導致過量葡萄糖刺激胰島素分泌[12]。HADH基因編碼L-3-羥?;o酶A脫氫酶,該基因失活突變導致GDH活性增加,促進胰島素分泌。
有兩種較少見的CHI形式涉及到大多數(shù)組織中常見的基因表達,但它們在細胞內(nèi)的表達通常被禁止,以確??刂埔葝u素的釋放,即單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白-1 (monocarboxylate transporter 1,MCT1) HI(由SLC16A1基因編碼)和己糖激酶-1 (hexokinase-1,HK1) HI[13]。當無氧運動中丙酮酸和乳酸增加時,MCT1以及乳酸脫氫酶的缺失對于防止胰島素的釋放是必不可少的。與GCK相比,HK1對葡萄糖有更高的親和力,它的缺失阻止正常細胞在低葡萄糖濃度下釋放胰島素。此外,最近有兩篇報道描述了一種與發(fā)育性轉(zhuǎn)錄因子FOXA2失活突變相關的垂體機能減退和高胰島素血癥的新綜合征,臨床特征包括脈絡膜缺損、肺動脈瓣狹窄、持續(xù)氧需求、神經(jīng)發(fā)育遲緩[14]、面部粗糙、上唇薄、耳位低和乳頭間距寬[15]。
先天性糖基化疾病(congenital disorders glycosylation,CDG)具有廣泛的表型譜,其中三種與CHI相關:磷酸單胞酶2缺乏癥(CDG1a)、甘露糖磷酸異構酶缺乏癥(CDG1b)及PGM1缺乏癥(CDG1t)[16]。CDG1a可表現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性,從單個器官受累表現(xiàn)為孤立的CHI到多臟器功能衰竭。CDG1b相關CHI可通過口服甘露糖治療。CDG1t也有廣泛的表型譜,除了高胰島素性低血糖,還包括生長遲緩、肝病、擴張型心肌病、促性腺功能低下、肌病、小舌雙裂和惡性高熱。
綜上病例報告及相關文獻復習總結(jié),高度懷疑CHI時,應盡快完善患兒及父母雙方三者的基因檢查,對于新生兒CHI的確診至關重要。除此之外,基因檢查可幫助分析CHI的病因及病理學類型,并判斷行18F-DOPA PET/CT 檢查的必要性及預估對二氮嗪的治療反應,以指導針對不同類型的CHI采取不同治療方案,并制定不同隨訪、評估和遺傳咨詢方案。