丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林治療完全與不完全川崎病的療效及作用機(jī)制研究

張孝興，李 倩，周巍玲

(寶雞市婦幼保健院1.兒童重癥科，2.兒童五官科，陜西 寶雞 721000)

川崎病(Kawasaki disease，KD)是以全身血管炎病變?yōu)橹饕±砀淖兊囊环N疾病，多見于兒童及嬰幼兒，持續(xù)性發(fā)熱、口腔黏膜炎、手足硬性腫脹等是其常見癥狀[1]。該病病程較長，可損害心肌而引起多種嚴(yán)重并發(fā)癥，如冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、動(dòng)脈瘤形成，是兒童發(fā)生后天性心臟病的重要因素之一[2]。根據(jù)KD臨床表現(xiàn)，可分為完全川崎病(complete Kawasaki disease，CKD)與不完全川崎病(incomplete Kawasaki disease，IKD)，前者具有KD典型臨床表現(xiàn)，而后者部分癥狀出現(xiàn)較晚或者沒有出現(xiàn)，臨床表現(xiàn)無法達(dá)到CKD診斷的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[3]。目前臨床治療KD主要采用丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林治療，但對于不同類型KD患兒，其治療效果是否一致尚無明確結(jié)論。本次研究以我院68例KD患兒為研究對象，對比分析丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林治療CKD與IKD的效果及作用機(jī)制，以期為臨床治療CKD與IKD提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2016年1月至2019年12月于寶雞市婦幼保健院診治的68例川崎病兒童為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國心臟病學(xué)會(huì)(American Heart Association，AHA)川崎病診斷指南中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡為1～12歲；③病程≤10d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并或繼發(fā)細(xì)菌感染；②合并精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾??；③合并肝、腎功能不全；④不愿參與本次研究。根據(jù)川崎病類型將患兒分為CKD組(完全川崎病)40例和IKD組(不完全川崎病)28例。CKD組男25例，女15例；年齡：4～6歲17例，7～10歲14例，11～14歲9例；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為(16.62±0.95)kg/m2；心率(heart rate，HR)為(105.77±11.42)次/min。IKD組男18例，女10例；年齡：4～6歲12例，7～10歲10例，11～14歲6例；BMI為(16.69±0.88)kg/m2；HR為(107.23±11.15)次/min。兩組性別、年齡、BMI、HR比較均無顯著差異(P>0.05)。本研究通過我院倫理委員會(huì)審批，所納入的患兒家屬均對本研究知情同意。

1.2研究方法

兩組均予以丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林治療。丙種球蛋白(國藥準(zhǔn)字S10970081，0.3g)1g/kg單次靜脈注射；阿司匹林(國藥準(zhǔn)字J20130078，100mg)40mg/kg口服，1次/d，連續(xù)服用1個(gè)月。輔助治療：依據(jù)兩組患兒病情給予輔助治療方案，對于合并感染者使用抗生素或抗病毒藥物，存在營養(yǎng)不良的患兒予以營養(yǎng)支持治療，兩組輔助治療方案基本相同。

1.3觀察指標(biāo)

①記錄臨床癥狀改善情況，包括退熱時(shí)間、頸淋巴結(jié)消散時(shí)間、黏膜充血時(shí)間、手足腫脹時(shí)間；②于兩組患兒治療前后抽取其外周靜脈血，檢測外周血CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)和輔助性T淋巴細(xì)胞17(helper T lymphocytes，Th17)比例以及血清炎癥因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、C反應(yīng)蛋白(C reactive proteins，CRP)水平；③記錄兩組治療期間冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生情況，其中KD合并冠狀動(dòng)脈病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)超聲心動(dòng)圖，結(jié)果分為：冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，其中年齡<3歲患兒冠狀動(dòng)脈≥2.5mm，年齡為3～9歲患兒冠狀動(dòng)脈≥3.0mm，年齡為10～14歲患兒冠狀動(dòng)脈≥3.5mm；冠狀動(dòng)脈瘤(coronary artery aneurysms，CAA)，不同形狀的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑為4.0～7.0mm；巨大冠狀動(dòng)脈瘤(giant coronary artery aneurysms，GCAA)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑≥8.0mm；④療效評估：根據(jù)美國心臟病學(xué)會(huì)川崎病診斷指南對治療效果予以評估，分為顯效、有效及無效，總有效為前兩者之和。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組療效比較

CKD組治療總有效率高于IKD組(χ2=4.128，P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]Table 1 Comparison of curative effect of the childrenbetween the two groups[n(%)]

2.2兩組臨床癥狀改善情況比較

CKD組退熱時(shí)間、頸淋巴結(jié)消散時(shí)間、黏膜充血時(shí)間、手足腫脹時(shí)間均短于IKD組(t值分別為4.876、3.965、3.870、4.715，P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床癥狀改善情況比較Table 2 Comparison of improvement in clinical symptoms of the children between the two

2.3兩組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞水平比較

兩組治療后Treg、Th17細(xì)胞比例均較治療前顯著下降(t值分別為17.674、16.915、26.149、24.613，P<0.05)，且CKD組Treg、Th17細(xì)胞比例治療前后差值均大于IKD組(t值分別為3.674、2.655，P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞水平比較Table 3 Comparison of peripheral blood T lymphocyte levels of the children between the two groups

2.4兩組血清炎癥因子水平比較

兩組治療后血清TNF-α、IL-6、CRP水平均較治療前顯著下降(t值分別為6.127、16.526、20.106、7.769、22.951、28.146，P<0.05)，且CKD組血清TNF-α、IL-6、CRP水平治療前后差值均大于IKD組(t值分別為3.050、2.292、2.131，P<0.05)，見表4。

表4 兩組血清炎癥因子水平比較Table 4 Comparison of serum inflammatory factor levels of the children between the two

2.5兩組治療期間冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率比較

治療期間，CKD組冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率低于IKD組(χ2=4.128，P<0.05)，見表5。

表5 兩組治療期間冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率比較[n(%)]Table 5 Comparison of incidence of coronary artery lesions during treatment in the children between the two groups[n(%)]

3討論

3.1靜脈注射丙種球蛋白治療對不同分型KD患兒的效果

KD好發(fā)于5歲之內(nèi)的兒童，且發(fā)病存在季節(jié)性，多見于冬季，夏秋季節(jié)相對較少。關(guān)于KD的發(fā)病機(jī)制目前還不明確，一般認(rèn)為其是在遺傳易感基礎(chǔ)上由感染因子造成的全身免疫系統(tǒng)異常激活所致。當(dāng)前臨床治療KD主要采用靜脈注射丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林方案，能夠促使患兒退熱，減輕其臨床癥狀，其作用機(jī)制考慮為以下幾點(diǎn)[4]：①丙種球蛋白為免疫球蛋白，可以負(fù)反饋調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，抑制T細(xì)胞增殖分化，恢復(fù)Treg細(xì)胞的抑制作用，促使CD8產(chǎn)生增多而被活化的CD4減少，繼而降低IgG合成，使免疫紊亂狀態(tài)恢復(fù)到正常；②反饋抑制分泌型B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，如內(nèi)皮細(xì)胞抗體；③封閉血管內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞表面FC受體，抑制免疫細(xì)胞過度活化，繼而控制血管內(nèi)皮免疫炎癥反應(yīng)；④封閉血小板(platelet，PLT)表面FC受體，抑制PLT粘附和聚集，以防止血栓形成。對于丙種球蛋白的使用劑量有不同方案，包括1g/kg、2g/kg單次輸入以及(1g·kg-1·d-1)×2d、(400mg·kg-1·d-1)×5d，研究認(rèn)為宜采用大劑量丙種球蛋白治療KD[5]，然而大劑量丙種球蛋白的使用可能會(huì)使血液粘度升高，造成血栓栓塞；并且丙種球蛋白價(jià)格較高，藥源有限，使用大劑量丙種球蛋白治療存在限制。因此知悉KD患兒治療中丙種球蛋白的合適劑量，提高其方案應(yīng)用的效率非常重要。

對臨床患兒的研究發(fā)現(xiàn)，部分KD患兒未見典型KD臨床表現(xiàn)，稱為IKD。資料顯示，IKD在KD中占比為15%～26%，且近年來呈升高趨勢[6]。關(guān)于丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林在IKD和CKD中的治療效果對比，相關(guān)研究極少。不同分型KD患兒采用相同丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林治療方案，能否獲得一致效果還存在爭議。考慮到不同分型KD患兒有可能存在治療劑量差異的問題，本次研究對丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林治療CKD與IKD的效果進(jìn)行探討，以1g/kg丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林為主要治療方案，兩組輔助治療方案基本相同，結(jié)果顯示CKD組治療總有效率高于IKD組，CKD組退熱時(shí)間、頸淋巴結(jié)消散時(shí)間、黏膜充血時(shí)間、手足腫脹時(shí)間均短于IKD組，表明相對于IKD，1g/kg丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林治療CKD的效果更加顯著，更能有效緩解患兒臨床癥狀。

3.2靜脈注射丙種球蛋白治療對不同分型KD患兒免疫功能及炎癥反應(yīng)的影響

對比兩組外周血T淋巴細(xì)胞水平，顯示CKD組Treg、Th17細(xì)胞比例治療前后差值均大于IKD組，表明聯(lián)合治療對CKD患兒的免疫功能調(diào)節(jié)對比IKD患兒更加明顯。這種差異考慮與KD不同分型的病情發(fā)展和防御機(jī)制不同有關(guān)，但目前無明確結(jié)論，還需進(jìn)行更進(jìn)一步的研究。結(jié)果還顯示，CKD組血清TNF-α、IL-6、CRP水平治療前后差值均大于IKD組，提示1g/kg丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林治療對CKD患兒的炎癥反應(yīng)緩解效果較IKD患兒更為顯著。分析原因，盡管IKD和CKD發(fā)病機(jī)理基本相同，但兩者仍存在病情嚴(yán)重程度與進(jìn)展過程的差異，對比CKD，IKD病癥更為嚴(yán)重，炎癥緩解相對較慢，要達(dá)到與CKD相同的治療效果，治療所需的時(shí)間更長。

3.3靜脈注射丙種球蛋白治療對不同分型KD患兒冠狀動(dòng)脈病變的影響

本次結(jié)果也顯示，治療期間IKD組冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率高于CKD組，提示IKD患兒病情更為嚴(yán)重，這可能是IKD沒有典型臨床表現(xiàn)，加之目前暫無明確的IKD統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，增加了臨床診療難度，使得確診時(shí)間延長，耽誤了丙種球蛋白治療最佳時(shí)機(jī)，機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)難以獲得及時(shí)有效的控制，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率較高。資料顯示，IKD患兒更容易發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變，尤其是冠狀動(dòng)脈瘤[7]。有學(xué)者研究顯示，與CKD患兒比較，IKD組肛周脫皮屑、卡疤紅腫發(fā)生率更高，發(fā)熱、手足硬腫、皮疹等癥狀發(fā)生時(shí)間更長，且冠狀動(dòng)脈損傷風(fēng)險(xiǎn)更高[8]。而丙種球蛋白靜脈注射1g/kg屬于常規(guī)劑量治療，對于相對較為嚴(yán)重的IKD患兒，采用增大丙種球蛋白用藥劑量治療可能會(huì)提升其治療效果。

綜上所述，應(yīng)用1g/kg丙種球蛋白聯(lián)合阿司匹林治療CKD和IKD患兒，前者治療效果相對較好；對于IKD患兒，可考慮增加丙種球蛋白用藥劑量，延長治療時(shí)間以提高臨床療效。本研究也存在不足之處，如樣本量較小，且未進(jìn)行長期隨訪觀察，后續(xù)還需擴(kuò)大樣本量以進(jìn)行更加深入的分析。