基于CT平掃的影像組學(xué)模型在預(yù)測(cè)老年人腰椎骨質(zhì)疏松中的價(jià)值

蔣樂真，郭藝帆，蘇潔惠，林文瀟，吳愛琴，白光輝

1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 放射影像科，浙江 溫州 325027；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 放射影像科，浙江 杭州 310006

骨質(zhì)疏松癥以骨骼力學(xué)強(qiáng)度下降致骨折風(fēng)險(xiǎn)上升為特征[1]，其發(fā)病率不斷升高，現(xiàn)已成為一個(gè)不容忽視的公共衛(wèi)生問題[2]。盡管骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率很高，但它具備特定的診斷工具，有效的治療方案和預(yù)防方法，其篩查可以幫助確定哪些患者將從干預(yù)中受益，從而潛在地減少其所帶來的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。

影像組學(xué)涉及到定量指標(biāo)的提取，即醫(yī)學(xué)圖像中的影像組學(xué)特征，經(jīng)高級(jí)數(shù)據(jù)模型算法進(jìn)一步分析可發(fā)現(xiàn)肉眼無法識(shí)別的影像特征[4-5]。影像組學(xué)分析可能有助于評(píng)價(jià)小梁骨的微結(jié)構(gòu)變化[6-8]。骨密度（bone mineral density, BMD）只是骨強(qiáng)度一個(gè)量化因素，質(zhì)的因素同樣不可缺少，骨質(zhì)好壞可根據(jù)骨組織結(jié)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估。影像組學(xué)或能將腰椎CT圖像中所包含的骨質(zhì)結(jié)構(gòu)信息量化并應(yīng)用于診斷。本研究采用腰椎CT平掃圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析，評(píng)估其在中老年人腰椎骨質(zhì)疏松診斷中的臨床價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2020年7月至2020年10月于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院行腰椎CT檢查及雙能X線吸收測(cè)定法（dual energy X-ray absorptiometry, DXA）檢查的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞45歲；②在腰椎CT檢查后1個(gè)月內(nèi)完成DXA檢查；③腰椎CT平掃檢查中包含薄層CT掃描。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有影響骨代謝的各類疾?。虎陂L期服用糖皮質(zhì)激素或其他影響骨代謝的藥物；③腰椎多發(fā)腫瘤，如骨髓瘤、轉(zhuǎn)移瘤等。經(jīng)篩選共納入66例，年齡48～92（67.9± 9.0）歲。在這些腰椎中，存在偽影、骨折、壓縮變形的腰椎被排除。本研究獲得溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 腰椎DXA檢查及分組：采用美國GE公司的Lunar Prodigy雙能X線BMD儀測(cè)量腰1～4椎體正位BMD。掃描儀精確度誤差為0.68%，最小有意義變化值為1.88%，每日測(cè)量前均對(duì)儀器質(zhì)量進(jìn)行校正。參考骨質(zhì)疏松的影像學(xué)與BMD診斷專家共識(shí)[9]，根據(jù)DXA檢查結(jié)果將對(duì)腰椎進(jìn)行分組，標(biāo)準(zhǔn)如下：T值≤-2.5標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation, SD）為骨質(zhì)疏松，T值＞-2.5 SD為非骨質(zhì)疏松（低骨量和正常）。對(duì)于患者的骨質(zhì)疏松癥診斷，除沿用上述相同標(biāo)準(zhǔn)外，一旦影像學(xué)檢查確診脆性骨折，無論DXA的檢查結(jié)果是否達(dá)到骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)，該患者即可診斷骨質(zhì)疏松[9]。根據(jù)是否具有骨質(zhì)疏松進(jìn)行分層抽樣，以7:3的比例將各腰椎分配至訓(xùn)練組和驗(yàn)證組。訓(xùn)練組中所有腰椎都被用來訓(xùn)練預(yù)測(cè)模型，而驗(yàn)證組中的腰椎被用來評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型的性能。

1.2.2 腰椎CT檢查：采用Philips Brilliance 16 螺旋CT機(jī)及GE Optima CT660 CT機(jī)，掃描方法：患者仰臥位，雙手上舉抱頭，行腰椎螺旋掃描。掃描范圍：根據(jù)腰椎側(cè)位定位像，包括腰1至腰5椎體。掃描條件：管電壓120 kV，管電流250 mAs，層厚 1 mm，層間隔1 mm，螺距1.063。

1.2.3 圖像分割：將腰椎CT平掃薄層圖像導(dǎo)入3D Slicer 4.10.0軟件中，對(duì)腰椎CT平掃圖像中的三維感興趣（region of interest, ROI）逐層勾畫。首先，沿著腰椎椎體骨皮質(zhì)內(nèi)側(cè)緣、椎體與椎弓根交界處手動(dòng)勾畫得到ROI-A，骨島、增生及終板變性等異常區(qū)將從ROI-A中手動(dòng)剔除。然后，在ROI-A的基礎(chǔ)上，使用Margin模塊中的Shrink功能將ROI-A邊緣向內(nèi)縮減2 mm以得到最終用于特征提取的三維ROI-B（見圖1）。所有腰椎ROI勾畫均由醫(yī)師A（從事骨肌影像診斷工作9年）完成。間隔1個(gè)月后，隨機(jī)選擇30個(gè)腰椎由醫(yī)師A和B（醫(yī)師B，從事骨肌影像診斷工作7年）分別勾畫，分別用于觀測(cè)者內(nèi)與觀測(cè)者間的一致性檢驗(yàn)。

圖1 腰椎椎體骨松質(zhì)ROI手動(dòng)勾畫示意圖

1.2.4 影像組學(xué)特征提?。簯?yīng)用AK軟件（Artificial Intelligence Kit，GE Healthcare，美國）中的PyRadiomics模塊進(jìn)行影像組學(xué)特征提取，共提取 1 316個(gè)特征，可大致分為以下幾類：一階特征，形狀特征，灰度共生矩陣（gray level co-occurrence matrix, GLCM），灰度尺寸區(qū)域矩陣（gray level size zone matrix，GLSZM），灰度游程長度矩陣（gray level run length matrix，GLRLM），鄰域灰度差矩陣（neighbouring gray tone difference matrix, NGTD），灰度相關(guān)矩陣（gray level dependence matrix, GLDM）。本研究提所取影像組學(xué)特性的詳細(xì)描述可參見PyRadiomics文檔 （http://pyradiomics.readthedocs.io）。

1.2.5 影像組學(xué)特征選擇與影像組學(xué)模型構(gòu)建：計(jì)算組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（interclass correlation coefficient, ICC）以評(píng)估觀察者內(nèi)和觀察者間的一致性，ICC值＞0.90的特征將被保留。對(duì)符合一致性要求的特征數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，包括使用中位數(shù)替換異常值及缺失值，然后進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，以消除量綱的影響。在完成數(shù)據(jù)預(yù)處理后，使用最大相關(guān)性最小冗余度（min-redundancy and max relevance, mRMR）算法對(duì)特征進(jìn)行降維，消除冗余和不相關(guān)的特征，本研究將保留了10個(gè)特征。使用最小絕對(duì)收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO） Logistic回歸算法從保留的特征中選取出與腰椎骨質(zhì)疏松診斷最相關(guān)的非零系數(shù)特征，并對(duì)所選特征相應(yīng)的加權(quán)系數(shù)進(jìn)行線性組合，以計(jì)算每個(gè)腰椎體影像組學(xué)評(píng)分（Rad-score）。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線下面積（area under the curve, AUC）、準(zhǔn)確率、靈敏度、特異度評(píng)估影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)性能。通過繪制校準(zhǔn)曲線和Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)評(píng)價(jià)模型擬合度，P＞0.05表明沒有偏離擬合。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用R3.6.1進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以±s表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例和率表示，2組間比較采用χ2檢驗(yàn)。使用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行Rad-score的組間比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 在納入的66例受檢者中，患有骨質(zhì)疏松癥的患者43例，未患有骨質(zhì)疏松癥的患者23例。共有264個(gè)腰椎，其中237個(gè)腰椎符合研究要求，根據(jù)DXA檢查結(jié)果，骨質(zhì)疏松組的腰椎共95個(gè)，非骨質(zhì)疏松組的腰椎共142個(gè)。骨質(zhì)疏松癥患者與非骨質(zhì)疏松癥患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），性別差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 骨質(zhì)疏松癥和非骨質(zhì)疏松癥患者的一般資料比較

2.2 影像組學(xué)模型構(gòu)建與評(píng)估 從ROI中共提取1 316個(gè)影像組學(xué)特征。在觀察者內(nèi)和觀察者間一致性檢驗(yàn)中，ICC值＞0.90的特征共有871個(gè)。采用mRMR算法進(jìn)行特征去冗除雜，保留前10個(gè)相關(guān)性大的特征。接著使用LASSO算法和十折交叉驗(yàn)證將保留的特征精簡為7個(gè)最優(yōu)的特征，并基于這些特征構(gòu)建影像組學(xué)模型（見圖2A）。構(gòu)建模型的特征乘以各自對(duì)應(yīng)系數(shù)之和，即是對(duì)應(yīng)患者的Rad-score（見表2）。訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中骨質(zhì)疏松腰椎的Radscore均高于非骨質(zhì)疏松腰椎，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001，見圖2B）。

表2 篩選出的影像組學(xué)特征及其相應(yīng)系數(shù)

圖2 影像組學(xué)模型構(gòu)建特征以及骨質(zhì)疏松腰椎和非骨質(zhì)疏松腰椎Rad-score在訓(xùn)練組、驗(yàn)證組中的差異

影像組學(xué)模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的AUC值分別為0.908（95%CI=0.863～0.952）和0.935（95%CI= 0.873～0.996），顯示該模型對(duì)腰椎骨質(zhì)疏松良好的預(yù)測(cè)能力（見圖3）。校準(zhǔn)曲線表明影像組學(xué)模型的診斷結(jié)果與DXA檢查結(jié)果間一致性在訓(xùn)練組及驗(yàn)證組均較好（見圖4），且經(jīng)Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)顯示均P＞0.05。

圖3 基于CT平掃影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)腰椎骨質(zhì)疏松的ROC曲線

圖4 影像組學(xué)模型校準(zhǔn)曲線

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨骼脆性增加為特征的疾病，該病的發(fā)生主要?dú)w咎于BMD和骨質(zhì)量的減低，背痛、無明顯創(chuàng)傷的骨折（通常發(fā)生于脊柱、髖部、橈骨遠(yuǎn)端和肱骨近端）和BMD減低是其常見的臨床表現(xiàn)。在骨質(zhì)疏松癥的診斷中，BMD的測(cè)量具有重要價(jià)值，目前DXA和定量CT（quantitative computed tomography, QCT）是BMD測(cè)量的主要技術(shù)手段[9]。DXA輻射劑量低，是當(dāng)前BMD測(cè)量中應(yīng)用廣、認(rèn)可度高的一種手段，腰椎、髖部及前臂是其主要的測(cè)量部位[9]。由于DXA的平面投影成像技術(shù)原理，體質(zhì)量、脊柱側(cè)凸、骨質(zhì)增生、椎體骨折和血管鈣化等因素均會(huì)影響DXA的BMD測(cè)量，導(dǎo)致測(cè)量結(jié)果的準(zhǔn)確性下降、骨質(zhì)疏松患者的漏診[10-11]。 QCT的測(cè)量結(jié)果并不受脊柱退變、側(cè)凸和體質(zhì)量等因素影響[12]，相對(duì)于DXA能夠提供更為準(zhǔn)確的診斷。然而，輻射劑量一直是臨床和患者持續(xù)關(guān)注的問題。單獨(dú)QCT掃描的輻射劑量高于DXA，應(yīng)采用低劑量CT掃描技術(shù)，但QCT被推薦與胸、腹部或髖部等CT掃描同時(shí)進(jìn)行而不增加額外的輻射劑量[13]。本研究所構(gòu)建的影像組學(xué)模型同樣不需要在原有檢查中增加額外的輻射劑量，同時(shí)為單個(gè)腰椎骨骼脆性評(píng)估提供了骨質(zhì)相關(guān)的定量結(jié)果。此外，腰椎一直是DXA和QCT測(cè)量BMD常用部位，而基于腰椎CT平掃所建立的影像組學(xué)模型在臨床實(shí)踐中有著龐大的受眾。已有研究者通過腰椎MRI建立影像組學(xué)模型對(duì)骨質(zhì)疏松癥進(jìn)行分析得到較高的診斷價(jià)值，但對(duì)于有幽閉恐懼癥、體內(nèi)有金屬植入物等無法進(jìn)行磁共振檢查的患者有一定局限性，且時(shí)間長、費(fèi)用較高。本研究采用CT檢查，雖存在一定的輻射性，但覆蓋面廣、成本低、速度快、受眾人群多。因此，本研究基于腰椎CT平掃構(gòu)建的中老年人腰椎骨質(zhì)疏松預(yù)測(cè)模型是適應(yīng)當(dāng)前臨床環(huán)境的。

影像組學(xué)特征能夠反映組織和病變的特征，如異質(zhì)性和形狀，大致可分為以下幾類：基于統(tǒng)計(jì)學(xué)的、基于模型的、基于變換的、基于形態(tài)學(xué)的、基于銳利度的[4]。每種分類都包含不止一種特征提取算法，而每一種算法都可生成多種影像組學(xué)特征。研究發(fā)現(xiàn)，于CT圖像上提取的腰椎骨松質(zhì)一階直方圖特征能夠反映骨骼完整性，但與BMD無關(guān)[14]。BMD是骨強(qiáng)度一個(gè)量化因素，質(zhì)的因素同樣不可缺少，兩者關(guān)系密切。在骨質(zhì)疏松椎體中，骨量丟失導(dǎo)致骨小梁變細(xì)、數(shù)量減少、小梁間隙增大，黃骨髓隨之增加[15-18]。因此，腰椎骨松質(zhì)異質(zhì)性主要受黃骨髓及骨小梁比例、排布的影響，而該骨松質(zhì)異質(zhì)性實(shí)際上是骨質(zhì)好壞的評(píng)價(jià)指標(biāo)。與腫瘤異質(zhì)性分析不同，骨骼異質(zhì)性可以在高分辨力QCT圖像上被肉眼觀測(cè)[19]。隨著骨結(jié)構(gòu)分析的不斷深入，已有研究結(jié)果表明骨結(jié)構(gòu)分析在診斷骨質(zhì)疏松癥和骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中也具有重要價(jià)值[20-21]。因此，通過影像組學(xué)定量分析腰椎骨松質(zhì)異質(zhì)性，將骨質(zhì)好壞的評(píng)估定量化、數(shù)據(jù)化，可幫助臨床更好地診斷和評(píng)估骨質(zhì)疏松癥。本研究共提取的影像組學(xué)特征在數(shù)量和種類上繁多，經(jīng)過特征降維，最終篩選出7個(gè)特征用于構(gòu)建影像組學(xué)模型，該模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中均表現(xiàn)出較高的預(yù)測(cè)效能，訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的AUC值分別為0.908（95%CI=0.863～0.952）和0.935（95%CI=0.873～0.996）。鑒于既往研究發(fā)現(xiàn)與本研究結(jié)果，我們推測(cè)影像組學(xué)特征能夠較好地反映腰椎骨松質(zhì)的異質(zhì)性，進(jìn)而構(gòu)建出能夠較為準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腰椎BMD的模型。

本研究存在一定的局限性：本研究樣本量偏小，沒有設(shè)立外部驗(yàn)證組，過擬合問題可能存在，將來需要進(jìn)行采集大樣本多中心數(shù)據(jù)構(gòu)建預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行外部驗(yàn)證；由于目前尚缺乏成熟的全自動(dòng)勾畫軟件，該影像組學(xué)模型在實(shí)際工作中應(yīng)用存在一定的難度。手工勾畫的時(shí)間成本較高且存在一定主觀因素影響，故腰椎骨松質(zhì)全自動(dòng)勾畫軟件是迫切需要的；腰椎DXA的BMD測(cè)量受到諸多因素的影響，以其檢查結(jié)果評(píng)估腰椎骨量丟失存在一定的誤差，將來需要采用QCT以更準(zhǔn)確地測(cè)量腰椎BMD。

綜上所述，影像組學(xué)能夠在CT平掃圖像中挖掘與腰椎骨松質(zhì)異質(zhì)性相關(guān)的定量特征，而基于這些特征所構(gòu)建的影像組學(xué)模型可以較好地用于中老年人腰椎骨質(zhì)疏松的預(yù)測(cè)。本研究所建立的影像組學(xué)模型，僅基于臨床易獲取的常規(guī)腰椎CT平掃檢查便可預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松，不會(huì)額外增加患者檢測(cè)負(fù)擔(dān)，具有方便、無創(chuàng)、可重復(fù)的特點(diǎn)，故在臨床應(yīng)用中具有較好的前景，可認(rèn)為是一種潛在的骨質(zhì)疏松癥篩查工具。