虎地腸溶膠囊聯(lián)合奧沙拉秦對慢性潰瘍性結(jié)腸炎患者腸黏膜病變、血清炎性因子及NGAL和MMP-9表達(dá)影響

潘智 邵賽丹 黃登 鄭愛芬

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis,UC）是原因未明的一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，以里急后重、腹痛、黏液膿血便及腹瀉等為主要臨床表現(xiàn)，病情輕重不等[1-2]。臨床調(diào)查顯示，近年來UC發(fā)病率呈不斷上升趨勢，且容易反復(fù)發(fā)作，長期遷延不愈[3]。由于UC治愈難度大，常容易復(fù)發(fā)，且存在癌變傾向，已被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治性疾病之一[4]。因此，對于UC患者，采取及時有效的治療尤為關(guān)鍵[5-6]。本研究旨在探討虎地腸溶膠囊聯(lián)合奧沙拉秦對慢性UC患者腸黏膜病變、血清炎性因子及中性粒細(xì)胞明膠相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（neutrophil gelatin-associated lipocalin,NGAL）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）表達(dá)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2015年5月至2019年8月溫州市人民醫(yī)院收治的慢性UC患者102例，均符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合慢性UC診斷標(biāo)準(zhǔn)，且患者病程≥1年；（2）患者年齡≥24歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有癌變、腸出血、穿孔或嚴(yán)重腸管狹窄等并發(fā)癥者；（2）重要臟器嚴(yán)重異常者；（3）結(jié)腸克羅恩病、細(xì)菌性痢疾等可疑病例；（4）精神疾病者；（5）惡性腫瘤者；（6）過敏體質(zhì)者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組各51例。觀察組男31例，女 20 例，年齡 27～67（45.38±7.67）歲；病程 1～16（6.85±1.97）年，BMI 18～27（23.18±1.95） kg/m2，病情程度：輕度28例，中度23例。對照組男32例，女19例，年齡 24～68（46.18±8.98）歲；病程 1～15（6.79±1.76）年，BMI 18～26（23.05±1.87）kg/m2，病情程度：輕度 29例，中度22例。兩組患者基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)溫州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意。

1.2 治療方法 對照組：口服奧沙拉秦膠囊（天津力生制藥股份有限公司，規(guī)格：0.25 g/顆，國藥準(zhǔn)字：H20000247）500 mg/次，3 次/d；觀察組：在對照組基礎(chǔ)上加口服虎地腸溶膠囊（安徽九方制藥有限公司，規(guī)格：0.4 g/顆，國藥準(zhǔn)字：Z20020035）1.6 g/次，3 次/d。兩組治療療程均為8周。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn) （1）顯效：患者大便次數(shù)≤2次/d，且經(jīng)大便鏡檢無紅細(xì)胞和白細(xì)胞，患者主要癥狀基本消失；（2）有效：患者大便次數(shù)2～4次/d，且經(jīng)大便鏡檢查紅細(xì)胞或白細(xì)胞＜10個/高倍鏡視野，及患者主要癥狀有所改善；（3）無效：患者大便次數(shù)、大便鏡檢查及主要癥狀無改善?？傆行?顯效+有效。

1.4 觀察指標(biāo) （1）觀察兩組患者腸黏膜病變評分和Mayo活動指數(shù)評分變化，腸黏膜病變（腸黏膜出血潰瘍、腸黏膜有接觸性出血、血管模糊、腸黏膜充血和正常）評分范圍0～4分，評分越高腸黏膜病變越嚴(yán)重；Mayo活動指數(shù)評分為排便次數(shù)、大便帶血、腸鏡檢查、醫(yī)師評估病情，各項評分總和為12分，每項0～3分，評分越高疾病活動性越高；（2）觀察兩組患者血清炎性因子、NGAL和MMP-9水平變化，抽取患者外周靜脈血6 ml，3 000 r/min離心10 min，收集血清標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定 TNF-α、IL-8、IL-10、NGAL 和MMP-9水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療8周后總有效率比較 觀察組治療8周后總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組UC患者治療8周后總有效率比較

2.2 兩組患者腸黏膜病變評分和Mayo活動指數(shù)評分比較 兩組患者治療前腸黏膜病變評分和Mayo活動指數(shù)評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療8周后，兩組患者腸黏膜病變評分和Mayo活動指數(shù)評分均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），觀察組治療8周后腸黏膜病變評分和Mayo活動指數(shù)評分均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均 P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組UC患者治療前后腸黏膜病變評分和Mayo活動指數(shù)評分比較（分）

2.3 兩組患者血清炎性因子水平比較 兩組患者治療前TNF-α、IL-8和IL-10水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療8周后，兩組患者TNF-α和IL-8水平均明顯低于治療前，而IL-10水平明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），觀察組TNF-α和IL-8水平均明顯低于對照組，而IL-10水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組UC患者治療前后血清炎性因子水平比較（ng/L）

2.4 兩組患者血清NGAL和MMP-9水平比較 兩組患者治療前NGAL和MMP-9水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療8周后，兩組患者NGAL和MMP-9水平均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），觀察組NGAL和MMP-9水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表4。

表4 兩組UC患者治療前后血清NGAL和MMP-9水平比較

3 討論

UC具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為其發(fā)病受腸道菌群、免疫、炎癥、遺傳和環(huán)境等多種因素影響，因此采取及時有效的治療方法具有重要意義[8-9]。奧沙拉秦是美沙拉嗪的前體藥物，該藥物口服后可在結(jié)腸經(jīng)細(xì)胞裂解成二分子5-氨基水楊酸而發(fā)揮作用，是治療UC有效且安全的一種新藥[10]。藥理研究表明，奧沙拉秦可抑制中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞的趨化激活作用，抑制炎性反應(yīng)的發(fā)生，減輕組織的損傷[11-12]?；⒌啬c溶膠囊主要是由虎杖、二色補血草、地榆、白及、白花蛇舌草等制成的一種中成藥，具有清熱、涼血、利溫功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，虎地腸溶膠囊具有清熱解毒、消腫生肌、抑制炎性因子生成等作用[13-14]。本研究顯示，觀察組治療8周后總有效率明顯高于對照組，腸黏膜病變評分和Mayo活動指數(shù)評分均明顯低于對照組，由此可見虎地腸溶膠囊聯(lián)合奧沙拉秦治療慢性UC可獲得良好療效。

炎性因子與UC發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。TNF-α主要是由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞及T細(xì)胞釋放，對體內(nèi)炎癥反應(yīng)具有促進(jìn)作用，是重要的一種炎癥調(diào)節(jié)因子。TNF-α參與腸道黏膜組織損傷的病理生理機(jī)制主要為促進(jìn)血小板活化因子大量釋放，生成白三烯、氧自由基，誘導(dǎo)合成一氧化氮對腸道黏膜造成損傷，造成腸道黏膜微循環(huán)障礙，從而加重缺氧缺血狀態(tài)對腸道黏膜的損傷[15]。IL-8能夠趨化、活化中性粒細(xì)胞，在UC發(fā)病中具有重要作用，且其變化可用來評估UC病情嚴(yán)重程度[16]。IL-10是強有力的一種抗炎因子，可通過抑制巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子，抑制巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的趨化作用，減少其向炎性部位的聚集。本文研究顯示，觀察組治療8周慢性UC患者血清TNF-α和IL-8水平低于對照組而IL-10水平高于對照組，由此可見虎地腸溶膠囊聯(lián)合奧沙拉秦可減輕炎性反應(yīng)及腸黏膜病變程度。

正常生理狀態(tài)下，NGAL在結(jié)腸、肝臟、腎臟等組織中表達(dá)水平很低，而當(dāng)出現(xiàn)炎癥時，NGAL呈高表達(dá)。研究表明，NGAL與CRP、TNF-α等多種炎癥因子緊密，認(rèn)為可能是炎癥反應(yīng)中重要的一個節(jié)點[17]。MMP-9主要通過降解基底膜中的Ⅳ型膠原，使得腸黏膜屏障破壞，導(dǎo)致腸黏膜通透性增加，從而促進(jìn)炎癥的擴(kuò)散[18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療8周后NGAL和MMP-9水平均明顯低于對照組，由此可見虎地腸溶膠囊聯(lián)合奧沙拉秦可能通過抑制血清NGAL和MMP-9水平來抑制腸道炎癥反應(yīng)，改善腸黏膜屏障功能。

綜上所述，虎地腸溶膠囊聯(lián)合奧沙拉秦對慢性UC患者療效良好，且可減輕患者腸黏膜病變程度及炎性反應(yīng)，降低血清NGAL和MMP-9水平。