牙周炎與癌癥相關(guān)性的研究進展

劉雪威，林曉萍

癌癥的發(fā)生是一個多因子多步驟的復(fù)雜過程，年齡、感染、不良生活方式等與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。近年來，牙周炎作為一種高患病率的慢性炎癥，其與癌癥之間的相關(guān)性逐漸受到關(guān)注。已有研究表明，牙周炎患者患癌風險升高[1-2]，牙周炎可能與頭頸癌、肺癌、乳腺癌、消化道癌等癌癥具有相關(guān)性[3-6]。

1 牙周炎與癌癥相關(guān)可能機制

持續(xù)的化學刺激、細菌或病毒引起的慢性炎癥會促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，是癌癥的危險因素[7-8]。在腫瘤微環(huán)境中，積壓的炎癥有助于惡性腫瘤細胞的增殖、存活和轉(zhuǎn)移，有利于血管的生成，可破壞適應(yīng)性免疫，減弱其對激素和化療藥物的反應(yīng)[9]。一旦炎癥微環(huán)境建立，發(fā)展中的腫瘤細胞與其間質(zhì)細胞之間的相互作用可維持腫瘤細胞的增殖并促進腫瘤的進展[8]。

1.1 炎癥細胞因子

在腫瘤發(fā)生的初始階段，炎癥因子介導了腫瘤相關(guān)基質(zhì)的發(fā)展[7]。牙周炎是一種慢性炎癥，持續(xù)的炎癥反應(yīng)可導致全身炎癥細胞因子增加，包括C反應(yīng)蛋白、白介素(interleukin，IL)-1、IL-6和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等。這些炎癥細胞因子參與腫瘤微環(huán)境中細胞間的相互作用，可能導致未來的癌變[10]。IL-6具有促進腫瘤發(fā)展的作用[11]，可以直接促進腫瘤細胞的增殖、存活和侵襲，也可誘導促炎因子和血管生成促進因子的產(chǎn)生，包括IL-1細胞抑制因子、IL-8、C-C基序趨化因子(C-C motif chemokine，CCL)2、CCL3、CCL5、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子和血管內(nèi)皮生長因子，它們以自分泌和/或旁分泌方式作用于腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞和非免疫細胞[12]，進而促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。微小RNA(microRNA，miR)-155是一種致癌RNA，TNF-α等炎癥介質(zhì)可誘導miR-155的表達[13]。TNF-α已被證明可以促進癌細胞增殖、遷移、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化以及增加細胞因子的產(chǎn)生[14]。TNF-α激活的信號通路和轉(zhuǎn)錄因子是癌細胞侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。TNF-α通過NF-κB信號通路可增強口腔鱗狀細胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)細胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力[15]，并且能誘導間皮細胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9，增加癌細胞MMP-9的分泌表達，從而促進癌細胞的侵襲[14]。MMPs高表達與腫瘤的侵襲性生長密切相關(guān)，其誘導宿主細胞的遷移增加是上皮性腫瘤從良性轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u狀態(tài)的重要標志。

1.2 牙周致病菌

口腔菌群可增加亞硝胺的生成，亞硝胺具有致癌作用[6, 16]。在牙周炎的發(fā)生發(fā)展及因各種原因?qū)е碌难例X脫落過程中，口腔內(nèi)的牙周致病菌和亞硝胺會進入組織誘發(fā)癌變。牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonasgingivalis，P.gingivalis)可將乙醇轉(zhuǎn)化為致癌衍生物乙醛，繼而誘導DNA損傷、上皮細胞突變和過度增殖[17-18]。P.gingivalis可能通過抑制宿主細胞死亡和誘導細胞增殖參與腫瘤的發(fā)生，還可通過分泌核苷二磷酸激酶減少上皮細胞產(chǎn)生IL-1β，從而促進腫瘤細胞的免疫逃逸[19]。另外，P.gingivalis可上調(diào)MMP-1、MMP-2、MMP-9的表達水平[20-22]。P.gingivalis和具核梭桿菌(Fusobacteriumnucleatum，F(xiàn).nucleatum)引起的炎癥反應(yīng)期間，在TNF-α和IL-6的影響下，上皮細胞和免疫細胞產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species，ROS)和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)。ROS和RNS在癌癥發(fā)展中起關(guān)鍵作用，可以引起DNA堿基改變、DNA鏈斷裂、腫瘤抑制基因受損和原癌基因表達增強。齒垢密螺旋體(Treponemadenticola，T.denticola)通過毒力因子糜蛋白酶樣蛋白酶(chymotrypsin-like proteinase，CTLP)破壞各種細胞外基質(zhì)蛋白，激活pro-MMPs，參與腫瘤侵襲。T.denticola和T.denticola-CTLP可能引起上皮細胞結(jié)構(gòu)損傷，通過激活絲裂原活化蛋白激酶信號通路控制細胞增殖、存活以及免疫調(diào)節(jié)，在癌癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用[23]。

2 牙周炎與頭頸癌

頭頸癌(head and neck cancer，HNC)包括發(fā)生在鼻咽、鼻旁竇、口腔、口咽、喉咽和喉頭的癌癥，其中90%為鱗狀細胞癌。Moraes等[24]病例對照研究表明，口腔癌和/或口咽癌患者?；加兄囟妊乐苎祝谛Ｕ鼰熀途凭蛩睾笱乐苎椎膰乐爻潭热钥杀灰暈榭谘拾┑臐撛陲L險指標。Chen等[25]研究表明，牙周炎會增加咽喉癌尤其是口咽癌的發(fā)病風險，通過牙周治療可以降低風險。

牙周炎與HNC之間相關(guān)機制雖不明確，但炎癥細胞因子與牙周致病菌均可能是HNC的致癌因素。在OSCC細胞中，P.gingivalis通過激活ERK1/2-Ets1、p38/HSP27和PAR2/NF-κB途徑來促進細胞遷移，誘導MMP-9表達[18]，并且P.gingivalis可提高MMP-9的活性[26]。

3 牙周炎與消化道癌

消化道癌癥是指發(fā)生在口腔、咽、食道、胃、小腸(十二指腸、空腸、回腸)和大腸(盲腸、闌尾、結(jié)腸、直腸、肛門)等部位的癌癥，其中胃癌、結(jié)直腸癌、食管癌位于我國2014年惡性腫瘤發(fā)病率的前10位[27]。Abnet等[6]在一項隊列研究中發(fā)現(xiàn)，牙周炎可能通過緩慢釋放炎癥介質(zhì)，增加患者消化道癌癥的患病風險，牙齒缺失較多的患者患消化道癌癥的風險更高。Gao等[18]研究發(fā)現(xiàn)，食道癌組織中P.gingivalis感染比在非癌組織中更為普遍，細菌載量與食管鱗狀細胞癌的分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期呈正相關(guān)。Momen-Heravi等[28]研究表明，存留牙齒數(shù)少(0～16顆)以及牙槽骨中重度吸收的婦女患直腸癌的風險增加。但Ren等[29]的研究及分析表明，牙齒脫落、牙周疾病與結(jié)直腸癌之間沒有關(guān)聯(lián)。

目前，牙周炎與消化道癌癥之間的相關(guān)性研究主要集中在P.gingivalis和F.nucleatum等牙周致病菌。OSCC、食管鱗狀細胞癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌的發(fā)病均可能受P.gingivalis內(nèi)毒素和外毒素的影響而進一步發(fā)生發(fā)展。P.gingivalis在結(jié)直腸的高pH值微環(huán)境中具有較高的粘附性，粘附后破壞黏液層，接觸上皮細胞，最終促進結(jié)腸癌的發(fā)生。F.nucleatum能通過消化道或血液傳播至腸腔，可能與大腸癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，同時在直腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中也發(fā)揮重要作用[30]。

4 牙周炎與肺癌

肺癌是我國人群中最常見的死亡病因，長期占據(jù)我國癌癥發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)第一位[27]。牙周炎和肺癌之間可能存在某種相關(guān)性。口腔健康狀況不佳者(包括有牙齒脫落、齲齒和牙周病史)患肺癌風險增加[4]。吸煙是牙周炎和肺癌的共同危險因素，如果吸煙者患有牙周疾病，則其患肺癌的可能性更大[31]。美國一項病例對照研究表明：牙齒脫落與患肺癌風險增加顯著相關(guān)，并在調(diào)整了潛在混雜因素后發(fā)現(xiàn)牙周病史與患肺癌風險增加具有相關(guān)性[4]。Zeng等[32]通過對5項隊列研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，牙周炎患者患肺癌的風險增加1.24倍；對其中4項隊列研究進行吸煙狀況校正后發(fā)現(xiàn)牙周炎患者患肺癌風險增加了1.32倍。Michaud等[33]研究表明，在校正吸煙及吸煙年限后，重度牙周炎和無牙頜癥患者患肺癌風險升高2倍以上。

牙周致病菌可誘導炎癥反應(yīng)，CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α和MMPs表達水平升高[4]，可能會引起和促進肺癌的發(fā)展。此外，肺部存在一種可能直接導致肺癌發(fā)生的獨特微生物組，主要是由于呼吸時微量吸入唾液而進入肺部的口腔微生物群[34]。

5 牙周炎與肝癌

肝癌位列我國2014年惡性腫瘤發(fā)病率第4位[27]。Chen等[35]研究表明，牙周炎與肝癌具有相關(guān)性，牙齒脫落會增加患肝癌的風險，并且牙齒脫落數(shù)量與患肝癌風險呈線性相關(guān)：每增加5顆牙齒脫落患者患肝癌風險增加5%。研究發(fā)現(xiàn)，在女性和BMI較高的人群中，牙周炎可明顯增加患肝癌的風險[36]。Yang等[37]通過一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，男性吸煙者的牙齒缺失數(shù)目與肝癌發(fā)病風險增加相關(guān)，與缺牙數(shù)為0～10顆的患者相比，缺失11～31顆牙齒的患者患肝癌的風險增加42%，失去32顆牙齒的患者患肝癌的風險增加45%，但兩者之間無線性相關(guān)。

牙周炎與肝癌之間的相關(guān)機制可能與牙周炎引起的炎癥反應(yīng)及非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)相關(guān)[38]。全身慢性炎癥反應(yīng)可促進肥胖相關(guān)的胰島素抵抗，而胰島素抵抗是NAFLD進程的關(guān)鍵因素[35,38]。另外，牙周炎引起腸道微生物組的變化，既往研究報道此變化與NAFLD密切相關(guān)[38-39]，而NAFLD會發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。

6 牙周炎與乳腺癌

乳腺癌是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤，位于全球女性癌癥發(fā)病率首位。Freudenheim等[40]對93 676例50～79歲絕經(jīng)后婦女研究后發(fā)現(xiàn)，在自我報告有牙周病史的患者中，乳腺癌的患病風險顯著增加。Sfreddo等[5]研究表明，診斷為牙周炎的女性患者乳腺癌的患病率是無牙周炎女性患者的2～3倍。然而Michaud等[33]研究未發(fā)現(xiàn)女性乳腺癌與牙周炎之間存在顯著相關(guān)性。

乳腺癌可能與牙周炎引起的慢性炎癥以及牙周致病菌相關(guān)[41]。牙周炎引起的慢性炎癥刺激會導致機體產(chǎn)生炎癥細胞因子，如IL-1、IL-8、IL-2等，可能對乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有促進作用，同時，這些炎癥細胞因子刺激環(huán)氧合酶(COX)-2表達增加，COX-2可激活原癌基因，抑制抑癌基因表達，最終導致乳腺癌的發(fā)生[42]。

綜上所述，目前證據(jù)支持牙周炎與頭頸癌、肺癌以及肝癌之間存在一定的相關(guān)性，但牙周炎與消化道癌和乳腺癌之間相關(guān)性結(jié)論尚不統(tǒng)一，仍需進一步研究。當前國內(nèi)外關(guān)于牙周炎與癌癥相關(guān)的研究大多根據(jù)牙齒缺失來評估牙周炎的嚴重程度，前文中牙齒缺失均不限于因牙周炎造成的牙齒缺失，齲齒、外傷等因素均可能造成牙齒缺失，因此仍需更多研究對牙周情況進行專業(yè)評估，包括測量牙周袋深度、附著喪失、探診出血程度等，并在此基礎(chǔ)上研究牙周炎與癌癥間的相關(guān)性，以明確牙周炎在癌癥發(fā)展過程中的作用及牙周炎是否可以作為癌癥發(fā)病的獨立危險因素，以期加強人們對牙周健康的意識，通過牙周炎的防治來降低癌癥的發(fā)病率，改善癌癥的預(yù)后。