心力衰竭患者認(rèn)知障礙的預(yù)測因素及治療的研究進(jìn)展

劉莉，郭入嫣，鄒國良，隋艷波，金娟，韓宇博

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管一科，哈爾濱 150040； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040)

心力衰竭是世界范圍內(nèi)日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。據(jù)估計(jì)，發(fā)達(dá)國家所有成年人的心力衰竭患病率為1%～2%，70歲以上人群的心力衰竭患病率上升到10%。美國40歲及以上人群的心力衰竭終生患病風(fēng)險(xiǎn)為20%，每年新診斷心力衰竭超過65萬例[1]。一項(xiàng)關(guān)于心力衰竭流行病學(xué)的多中心大樣本研究顯示，中國成人心力衰竭患病率為0.9%[2]。認(rèn)知障礙是心力衰竭后常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，與頻繁住院、死亡率、生活質(zhì)量下降以及巨大的醫(yī)療保健成本有關(guān)。據(jù)多項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道，心力衰竭患者認(rèn)知障礙的患病率為25%～75%，可能與不同研究納入對象的年齡、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、心力衰竭的嚴(yán)重程度、認(rèn)知測量的差異等有關(guān)[3]。研究報(bào)告顯示，心力衰竭相關(guān)認(rèn)知障礙與社會(huì)人口學(xué)和臨床預(yù)測因素有關(guān)，心力衰竭的危險(xiǎn)因素，如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、肥胖和糖尿病均可導(dǎo)致認(rèn)知障礙[4]。心力衰竭的治療需要患者嚴(yán)格遵守治療要求(如藥物、飲食、癥狀識別和隨訪)，否則患者發(fā)生失代償、住院、死亡的風(fēng)險(xiǎn)將大大增加。認(rèn)知障礙患者的整體依從性往往更差，因此，尋找導(dǎo)致心力衰竭認(rèn)知障礙的預(yù)測因素，有助于更好地評估預(yù)防和治療策略?，F(xiàn)就近年心力衰竭患者認(rèn)知障礙的預(yù)測因素及治療研究進(jìn)展予以綜述。

1 心力衰竭相關(guān)認(rèn)知障礙的預(yù)測因素

心力衰竭相關(guān)認(rèn)知障礙的社會(huì)人口學(xué)預(yù)測因素包括高齡、女性和低教育水平，臨床預(yù)測因素包括體力活動(dòng)減少、心力衰竭嚴(yán)重程度以及合并疾病[5]。左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)、心房顫動(dòng)、冠狀動(dòng)脈疾病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、血壓等是心力衰竭相關(guān)認(rèn)知障礙的預(yù)測因子。

1.1LVEF 低射血分?jǐn)?shù)可能與認(rèn)知能力較差有關(guān)，尤其在平均動(dòng)脈壓較低和心力衰竭失代償狀態(tài)下。Zuccalà等[6]研究發(fā)現(xiàn)，射血分?jǐn)?shù)與認(rèn)知功能呈非線性正相關(guān)，射血分?jǐn)?shù)低于30%的老年人的認(rèn)知能力較差。Jefferson等[7]也表明，LVEF與認(rèn)知老化加速之間存在非線性關(guān)聯(lián)(U型關(guān)聯(lián))，但機(jī)制尚不清楚，推測低心排血量與心力衰竭患者認(rèn)知障礙相關(guān)，非常高的LVEF值也可能導(dǎo)致輕微的認(rèn)知損傷。LVEF是心力衰竭嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)，F(xiàn)rey等[8]對心力衰竭患者腦損傷譜的研究發(fā)現(xiàn)，LVEF與認(rèn)知障礙或腦結(jié)構(gòu)改變無關(guān)，但與心力衰竭的嚴(yán)重程度有很強(qiáng)的相關(guān)性。勞累通常是心力衰竭的誘發(fā)因素，而休息時(shí)量化的心臟評估指標(biāo)不能準(zhǔn)確反映心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐力，但LVEF與認(rèn)知障礙的潛在生理病理基礎(chǔ)尚不明確。

1.2BNP BNP是心臟尤其是左心室泵功能的標(biāo)志物，BNP升高的心血管疾病患者更容易出現(xiàn)認(rèn)知障礙，尤其表現(xiàn)為注意力和執(zhí)行功能下降。一項(xiàng)針對老年普通人群進(jìn)行的為期5年的隨訪研究顯示，BNP是認(rèn)知障礙和新發(fā)癡呆的獨(dú)立前兆[9]。Begic等[10]的研究結(jié)果支持將血漿BNP水平的測量納入阿爾茨海默病核心生物標(biāo)志物列表，以確定輕度認(rèn)知障礙患者組。Feola等[11]的橫斷面研究提示，血漿BNP水平較高的老年慢性心力衰竭患者應(yīng)考慮認(rèn)知障礙的存在，認(rèn)為BNP不僅影響心力衰竭患者的預(yù)后，而且可以作為心力衰竭患者認(rèn)知障礙的預(yù)測因子。N端BNP前體是檢測和監(jiān)測充血性心力衰竭的心功能指標(biāo)之一，N端BNP前體也是未來發(fā)生腦卒中、冠心病和心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物。在一項(xiàng)對30 239名45歲及以上美國人的隊(duì)列研究顯示，N端BNP前體升高與認(rèn)知障礙相關(guān)，但與動(dòng)脈粥樣硬化和阿爾茨海默病的危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)[12]。BNP在心力衰竭患者認(rèn)知障礙中作用的分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

1.3心房顫動(dòng) 心房顫動(dòng)是臨床上最常見的心律失常，心力衰竭患者心房顫動(dòng)的患病率為13%～27%，導(dǎo)致研究結(jié)果差異的原因與研究納入人群有關(guān)[13]。與竇性心律患者相比，心房顫動(dòng)的發(fā)展不僅增加了心力衰竭患者腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還增加了心血管不良預(yù)后的發(fā)生可能。研究顯示，心房顫動(dòng)與認(rèn)知障礙密切相關(guān)，而與腦卒中無關(guān)[14]。有數(shù)據(jù)表明，心房顫動(dòng)是認(rèn)知障礙和癡呆的獨(dú)立預(yù)測因子[15]。一項(xiàng)使用逆方差法和隨機(jī)效應(yīng)模型評估心力衰竭患者心房顫動(dòng)與認(rèn)知功能的薈萃分析顯示，心房顫動(dòng)與心力衰竭患者認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)的增加顯著相關(guān)[16]。心力衰竭伴心房顫動(dòng)患者認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但Gallinoro等[15]認(rèn)為，可能繼發(fā)于心室率反應(yīng)降低和腦灌注下降。心力衰竭患者的左心房擴(kuò)大、心排血量降低與腦灌注降低、腦白質(zhì)缺血有關(guān)[17]。對心力衰竭患者認(rèn)知功能的研究顯示，在伴射血分?jǐn)?shù)保留和射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者中，永久性心房顫動(dòng)的存在與認(rèn)知障礙獨(dú)立相關(guān)，并認(rèn)為其機(jī)制可能與慢性腦低灌注有關(guān)[18-19]。此外，全身炎癥和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活均在心房顫動(dòng)和癡呆的病理生理學(xué)中起作用[20-21]。

1.4冠狀動(dòng)脈疾病 冠狀動(dòng)脈疾病包括急性冠狀動(dòng)脈綜合征和慢性冠心病。冠狀動(dòng)脈疾病和認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素相似，如肥胖、2型糖尿病、吸煙、高血壓、缺乏運(yùn)動(dòng)和高膽固醇血癥等?！靶?腦連續(xù)體”被越來越多的研究者認(rèn)可，并認(rèn)為多個(gè)共病心血管危險(xiǎn)因素累積將增加癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[22-25]。一項(xiàng)薈萃分析表明，冠心病患者認(rèn)知障礙或癡呆的發(fā)生率較非冠心病患者平均增加45%。冠心病導(dǎo)致的腦血管改變(如腦血流量減少、腦白質(zhì)損傷和腦梗死)與認(rèn)知障礙密切相關(guān)[26]。有研究表明，與非認(rèn)知障礙冠心病患者相比，認(rèn)知障礙冠心病患者的血小板活化率更高，其機(jī)制可能是血小板在血管病變部位內(nèi)皮細(xì)胞的黏附增加而觸發(fā)腦血管周圍炎癥，加速認(rèn)知障礙的發(fā)展[27]。冠心病合并冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的外科治療也與認(rèn)知障礙有關(guān)。心臟手術(shù)可能通過微栓子、術(shù)中低血壓、缺氧或引發(fā)全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙，從而增加癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[28]。

1.5COPD COPD以部分不可逆的慢性氣流受限為特征，包括低氧血癥、高碳酸血癥、氧化應(yīng)激和全身炎癥狀態(tài)，認(rèn)知障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。據(jù)報(bào)道，與無COPD的心力衰竭患者相比，合并COPD的心力衰竭患者的注意和執(zhí)行功能較差，但與記憶、語言能力無關(guān)，可能是其特定的研究樣本中，主要負(fù)責(zé)記憶、語言的大腦區(qū)域未受到超過閾值的損傷[29]。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧多元分析顯示，COPD患者的認(rèn)知障礙患病率為32%，推測其原因可能是炎癥和血管疾病的潛在作用[30]。長期的炎癥刺激損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致COPD患者血腦屏障功能破壞和腦血管結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)而導(dǎo)致患者的注意力和記憶力的損害[31]。低氧血癥可能是導(dǎo)致心力衰竭和COPD患者認(rèn)知障礙的常見驅(qū)動(dòng)力之一，缺氧可導(dǎo)致海馬神經(jīng)元功能障礙、軸突變性和氧化損傷，故認(rèn)知障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[32]。

1.6血壓 高血壓被認(rèn)為與血管因素引起的癡呆以及阿爾茨海默病有關(guān)。血管性癡呆和神經(jīng)退行性癡呆是老年性認(rèn)知障礙的主要原因[33]。在縱向研究中，中年高血壓與癡呆有關(guān)，而老年人低血壓與癡呆的發(fā)病有關(guān)，直立性低血壓影響老年人的認(rèn)知表現(xiàn)[34]。有報(bào)道顯示，血壓與認(rèn)知能力之間的關(guān)聯(lián)為U形曲線，低血壓和高血壓均可導(dǎo)致認(rèn)知障礙[35]。長時(shí)間高血壓會(huì)導(dǎo)致腦血管的血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)激，使內(nèi)皮細(xì)胞受損，增加認(rèn)知障礙的患病風(fēng)險(xiǎn)。低血壓導(dǎo)致腦血流量減少，長期腦低灌注可能通過誘導(dǎo)退行性腦異常導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的認(rèn)知損害。通過對13 635例無腦血管病或癡呆患者的血壓與認(rèn)知損害之間的聯(lián)系進(jìn)行分析表明，收縮壓低于130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)與認(rèn)知障礙獨(dú)立相關(guān)，而這種聯(lián)系僅限于心力衰竭患者[36]。大部分心力衰竭患者以高血壓為基礎(chǔ)疾病，而低血壓常見于伴射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者，故心力衰竭患者容易因血壓波動(dòng)而發(fā)生腦血管損傷和認(rèn)知障礙。

1.7其他因素 抑郁癥是認(rèn)知障礙的常見原因之一，并是導(dǎo)致心力衰竭記憶障礙的一個(gè)決定性因素[37]。貧血也與心力衰竭患者認(rèn)知障礙有關(guān)。Kim和Son[38]對181例60歲以上心力衰竭患者認(rèn)知功能的評估顯示，貧血組的認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)是非貧血組的4.268倍，且調(diào)整其他潛在認(rèn)知障礙危險(xiǎn)因素后，兩者的差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。據(jù)報(bào)道，腸道菌群失調(diào)在加重與神經(jīng)炎癥相關(guān)認(rèn)知障礙方面起潛在作用[39]。一項(xiàng)前瞻性研究表明，貧血和腎臟疾病與老年心力衰竭患者認(rèn)知障礙獨(dú)立相關(guān)[40]。

2 心力衰竭相關(guān)認(rèn)知障礙的治療策略

2.1非藥物治療 心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)能夠減輕心力衰竭患者的癥狀，提高其生存率和生活質(zhì)量。在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，CRT與改善6 min步行試驗(yàn)距離、美國紐約心臟病協(xié)會(huì)分級、生活質(zhì)量、LVEF、死亡率和首次住院時(shí)間有關(guān)[41]。CRT被認(rèn)為是心力衰竭治療的基石，在Fumagalli等[42]的研究顯示，CRT裝置植入6個(gè)月后，受試者的神經(jīng)認(rèn)知功能顯著改善，推測CRT可以抵消大約2年隨年齡增長而下降的認(rèn)知功能的影響。CRT的作用對于抵消2年左右對年齡依賴性認(rèn)知功能下降的影響非常重要。Gruhn等[43]研究發(fā)現(xiàn)，心臟移植后大腦血流明顯改善，認(rèn)為腦灌注不足可能是心力衰竭患者認(rèn)知能力下降的一個(gè)促成因素。心力衰竭患者心排血量降低和血管張力自動(dòng)調(diào)節(jié)受損會(huì)引起腦血流量減少，CRT增加頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈血流速度，使心排血量增加，從而改善腦灌注。充分探索CRT的潛在作用，還需要大規(guī)模的研究。

計(jì)算機(jī)化認(rèn)知訓(xùn)練(computerized cognitive training，CCT)包括指導(dǎo)性重復(fù)練習(xí)標(biāo)準(zhǔn)化任務(wù)，旨在針對特定的認(rèn)知技能或過程，目的是通過強(qiáng)化神經(jīng)通路來提高認(rèn)知能力。一篇CCT治療心力衰竭患者認(rèn)知功能的系統(tǒng)回顧性分析顯示，CCT提高心力衰竭患者的認(rèn)知能力，包括信息處理速度、工作記憶，對延遲記憶和執(zhí)行力的影響仍不清楚[44]。通過探索CCT改善心力衰竭患者認(rèn)知功能的作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)，CCT參與長期記憶的形成與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平升高顯著相關(guān)[45]。心力衰竭的治療只有在患者定期服藥的情況下才有效，因此，認(rèn)知訓(xùn)練普遍應(yīng)用有助于改善心力衰竭患者記憶和認(rèn)知能力，提高藥物依從性。

在心臟康復(fù)項(xiàng)目中增加有氧運(yùn)動(dòng)后，心力衰竭患者的認(rèn)知能力得到提高。有證據(jù)表明，長期有氧體育運(yùn)動(dòng)可能通過增強(qiáng)迷走神經(jīng)張力和降低竇房結(jié)的交感神經(jīng)活性改善血管功能、心臟重構(gòu)。不僅如此，有氧運(yùn)動(dòng)在調(diào)節(jié)認(rèn)知的大腦區(qū)域方面也發(fā)揮了重要作用，能夠增加前額葉皮質(zhì)中的腦血流量、增加海馬體積、提高血管內(nèi)皮生長因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平[46]。一項(xiàng)調(diào)查運(yùn)動(dòng)對心力衰竭患者認(rèn)知功能和腦灌注影響的小型研究顯示，患者的注意力和精神運(yùn)動(dòng)速度顯著改善，但腦灌注沒有改變[47]。一項(xiàng)18個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析表明，有氧運(yùn)動(dòng)可改善許多心力衰竭患者的認(rèn)知功能，包括空間和執(zhí)行功能[48]。可見，有氧運(yùn)動(dòng)可作為改善心力衰竭患者認(rèn)知功能的潛在輔助療法。

2.2藥物治療 由于心力衰竭患者認(rèn)知障礙的病因復(fù)雜且具有爭議性，臨床醫(yī)師指南指導(dǎo)性藥物治療的處方率并不高，這與心力衰竭患者認(rèn)知障礙的病因復(fù)雜且具有爭議性、藥物禁忌證等均相關(guān)。對循證心力衰竭藥物處方包括β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體抑制劑、利尿劑和醛固酮抑制劑與心力衰竭樣本認(rèn)知關(guān)系的研究提示，循證心力衰竭藥物并不會(huì)導(dǎo)致心力衰竭人群常見的認(rèn)知能力下降[49]。有學(xué)者認(rèn)為，β受體阻滯劑與心動(dòng)過緩和心臟傳導(dǎo)阻滯風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而腦灌注減少可導(dǎo)致認(rèn)知狀態(tài)改變。使用利尿劑要注意水電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡，將增加精神錯(cuò)亂的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[50]。Zuccalà等[51]研究發(fā)現(xiàn)，住院期間血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療與心力衰竭患者認(rèn)知能力改善獨(dú)立相關(guān)，且隨藥物劑量的增加以及治療時(shí)間的延長，治療效果逐漸提高。針對心力衰竭患者的大型研究表明，接受地高辛治療患者的認(rèn)知能力改善，其可能與認(rèn)知功能有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和重?cái)z取相關(guān)[52]。腦啡肽酶是一種主要與膜結(jié)合的鋅依賴的金屬蛋白酶，分布于全身，負(fù)責(zé)許多多肽物質(zhì)的降解，如BNP、血管緊張素、神經(jīng)毒性蛋白、β-淀粉樣蛋白等[53]。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑的代表藥物——沙庫巴曲纈沙坦可以降低伴射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者的發(fā)病率和死亡率[54]。然而，由于腦啡肽酶也能清除β-淀粉樣蛋白，理論上其對認(rèn)知功能可能有影響。在PARADIGM-HF試驗(yàn)中，沙庫巴曲纈沙坦并沒有增加癡呆相關(guān)不良反應(yīng)[55]。研究顯示，服用沙庫巴曲纈沙坦3個(gè)月以上心力衰竭患者與未服用沙庫巴曲纈沙坦心力衰竭患者的認(rèn)知表現(xiàn)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[56]。但沙庫巴曲纈沙坦對認(rèn)知功能的影響還需要更多研究的確定。

膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊、利瓦斯汀和加蘭他明)和N-甲基-達(dá)司他酸受體拮抗劑(美金剛)是治療癡呆的兩種主要藥物，均在認(rèn)知和癡呆的總體評估方面帶來改善，但對兩種藥物在心血管作用方面的研究較少。有研究指出，膽堿酯酶抑制劑與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，其潛在機(jī)制包括迷走神經(jīng)張力增加、抗炎途徑、一氧化氮信號的調(diào)節(jié)、線粒體生功能改善等[57]。值得注意的是，膽堿酯酶抑制劑治療與心動(dòng)過緩、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、心臟傳導(dǎo)阻滯和暈厥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，故臨床膽堿酯酶抑制劑與β受體阻滯劑和地高辛合用時(shí)需要謹(jǐn)慎[57-58]。目前，心力衰竭相關(guān)認(rèn)知障礙的病理生理機(jī)制尚未明確，關(guān)于心力衰竭相關(guān)認(rèn)知障礙的治療效果、有效性及安全性數(shù)據(jù)較少，仍需進(jìn)一步探索。

3 小 結(jié)

隨著我國老齡化社會(huì)的進(jìn)程，與年齡相關(guān)的心血管疾病合并神經(jīng)退行性疾病將給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。目前已知相當(dāng)一部分心力衰竭患者存在認(rèn)知功能下降，并對其相關(guān)臨床預(yù)測因素進(jìn)行了探索，但其具體病理生理機(jī)制仍不明確。未來應(yīng)在心力衰竭患者中進(jìn)行常規(guī)認(rèn)知障礙篩查，即使是簡單的早期評估也可能有助于避免心力衰竭患者進(jìn)一步惡化。藥物治療和非藥物治療在改善心力衰竭認(rèn)知方面都起到了作用，未來還需要開發(fā)和測試新的、更有效的干預(yù)措施，以改善心力衰竭認(rèn)知障礙患者的預(yù)后，從而達(dá)到早期診治、早期預(yù)防的目的。