心房顫動左心耳血栓形成解剖機(jī)制特點及左心耳血栓的防治進(jìn)展

劉佳琦，蘆顏美

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心起搏電生理科 新疆心電生理與心臟重塑重點實驗室，烏魯木齊 830054)

心房顫動是臨床上最常見的心律失常，80歲以上老年人群中患病率可達(dá)8%以上[1]。心房顫動最主要的危害是引起腦卒中，可導(dǎo)致患者殘疾甚至死亡[2]。預(yù)防心房顫動引起的腦卒中事件成為心房顫動防治總策略中的重要環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，對于可以辨別血栓來源的心房顫動腦卒中患者，檢測提示90%以上的血栓來源于左心耳[3]。左心耳是形成血栓的最主要部位，血栓一旦脫落隨循環(huán)路徑進(jìn)入腦血管，即會堵塞動脈導(dǎo)致缺血性腦梗死，占所有缺血性腦卒中的20%左右[4]。而左心耳在人群中具有較大的解剖變異性，其形態(tài)復(fù)雜多變，不同形態(tài)的左心耳血栓發(fā)生率不同。盡早識別導(dǎo)致左心耳血栓形成的危險因素，并對腦卒中高危人群采取有效預(yù)防措施，可減少心房顫動相關(guān)腦卒中事件的發(fā)生。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，除服用抗凝藥物外，外科切除或結(jié)扎左心耳、經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)逐漸成為防治心房顫動患者左心耳血栓的重要手段[5]?，F(xiàn)就心房顫動左心耳血栓形成解剖機(jī)制特點及左心耳血栓的防治進(jìn)展予以綜述。

1 左心耳血栓形成解剖機(jī)制

Di Biase等[6]提出，左心耳解剖形態(tài)與心房顫動腦卒中的發(fā)生具有顯著相關(guān)性，通過探索左心耳解剖形態(tài)可預(yù)測心房顫動患者腦卒中的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。左心耳是在妊娠第3周形成的原始胚胎左心房的殘余物，位于心包內(nèi)，與左心室游離壁緊密接觸，為彎曲狹長的盲端結(jié)構(gòu)，其內(nèi)壁排列著豐富的梳狀肌及肌小梁[7]。左心耳具有主動舒縮及分泌功能，可有效調(diào)節(jié)左心房內(nèi)壓力，在一定程度上保證了左心室內(nèi)足夠的血液充盈。竇性心律時，左心耳因正常的收縮功能可以有效避免血栓形成，而發(fā)生心房顫動時，左心耳失去其規(guī)律性的收縮，致使血液不能有效排空，加之左心耳盲端及其內(nèi)部的肌小梁凹凸不平，易產(chǎn)生漩渦，血流速度進(jìn)一步減慢，導(dǎo)致血液淤滯，血栓形成[8-9]。不同的左心耳外觀形態(tài)、分葉情況、開口面積、深度、血液流速等導(dǎo)致的腦卒中發(fā)生率不同，提示左心耳的解剖特點對腦卒中的發(fā)生有重要預(yù)測作用。

1.1左心耳的外觀形態(tài)影響血栓形成 臨床上常使用經(jīng)食管超聲心動圖以及心臟CT或磁共振成像作為非侵入性的檢查方法來描述左心耳的形態(tài)學(xué)特點[10-13]。根據(jù)左心耳的外觀特點其分為4種類型：雞翅型、仙人掌型、風(fēng)向袋型、菜花型，并提出不同的左心耳形態(tài)獨立影響非瓣膜性心房顫動患者的腦卒中風(fēng)險[14]。Di Biase等[6]應(yīng)用CT和磁共振成像對932例心房顫動患者左心耳形態(tài)進(jìn)行評判，結(jié)果顯示，仙人掌、雞翅、風(fēng)向袋和花椰菜形態(tài)的心房顫動患者腦卒中的發(fā)生率分別為12%、4%、10%和18%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。Lee等[15]通過多層螺旋CT及經(jīng)食管超聲心動圖對160例伴缺血性腦卒中的心房顫動患者和200例年齡匹配的非缺血性腦卒中心房顫動患者的左心耳形態(tài)、大小和血流速度檢測對比發(fā)現(xiàn)，雞翅型左心耳腦卒中風(fēng)險最低，且與非雞翅型左心耳患者相比，雞翅型左心耳患者左心耳容積更小及左心耳流速更快。一項多元回歸分析證明，菜花型形態(tài)的左心耳是腦卒中的獨立預(yù)測因素[16]。其原因可能是菜花型左心耳較其他類型的左心耳有更多的分支及更復(fù)雜的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，更易導(dǎo)致左心耳內(nèi)渦流的產(chǎn)生而形成血栓。因此，應(yīng)用影像學(xué)工具對左心耳外觀形態(tài)進(jìn)行描述，從而初步預(yù)判血栓形成風(fēng)險在臨床上有一定的必要性。

左心耳外觀形態(tài)與血栓形成密切相關(guān)，外觀形態(tài)越復(fù)雜，分葉越多。已有研究證實，左心耳分葉數(shù)目與心房顫動患者腦卒中的發(fā)生率具有相關(guān)性[17]。Korhonen等[18]對808例接受CT冠狀動脈造影的患者同時進(jìn)行左心耳分葉數(shù)目的評估，發(fā)現(xiàn)左心耳分為單分葉、兩分葉、多分葉，其中以兩分葉最多。一項觀察性研究納入了564例行三維經(jīng)食管超聲心動圖檢查的患者，發(fā)現(xiàn)36例存在血栓的患者中有94%的左心耳有3個及以上的分葉，多元回歸分析結(jié)果顯示，具有3個及以上分葉患者的左心耳血栓發(fā)生率是具有1個或2個分葉患者的9.2倍，且分葉數(shù)目與血栓發(fā)生率呈正相關(guān)[19]。左心耳按分葉數(shù)目可分為簡單型(分葉1個或2個)和復(fù)雜型(分葉≥3個)，復(fù)雜型的左心耳與自發(fā)聲學(xué)顯影程度增加、小梁的豐富性、左心耳排空速度減慢有關(guān)。多分葉患者易引起血液淤滯于左心耳，進(jìn)一步導(dǎo)致血栓形成[20]。

1.2左心耳深度與血栓栓塞關(guān)系 左心耳深度是指左心耳開口面與主葉頂部的距離，近年來研究證明，左心耳深度是預(yù)測心房顫動患者血栓形成的獨立危險因素。崔蕾等[21]選取493例心房顫動患者作為研究對象，通過經(jīng)食管超聲心動圖進(jìn)行檢查，分析比較左心耳的各項測量數(shù)值，心房顫動組患者左心耳深度顯著高于非心房顫動組患者。Beinart等[22]納入了144例非瓣膜性心房顫動患者，通過磁共振成像檢查發(fā)現(xiàn)既往發(fā)作過腦卒中的患者左心耳深度更大。有學(xué)者分析可能是因為隨著左心耳深度的增加，左心耳內(nèi)的血液更容易形成渦流，渦流導(dǎo)致的血液瘀滯、凝血因子的聚集，加快促進(jìn)血栓的形成[23]。但有學(xué)者提出，心房顫動的持續(xù)可獨立導(dǎo)致左心耳的收縮功能喪失，隨著心房顫動的發(fā)展，左心耳容積逐漸擴(kuò)張，深度逐漸增加，形成惡性循環(huán)，最終患者腦卒中風(fēng)險增大[24]。

1.3左心耳的開口面積、直徑、流速 有研究證明左心耳開口面積與左心耳血栓形成密切相關(guān)，可有效預(yù)測心房顫動患者腦卒中的發(fā)生風(fēng)險。由于左心耳開口較大，導(dǎo)致血流緩慢，血液瘀滯，最終形成血栓。Chen等[25]通過實時三維經(jīng)食管超聲心動圖對444例非瓣膜性心房顫動患者的左心房形態(tài)、結(jié)構(gòu)及血流動力學(xué)特征進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)左心耳開口大小、開口面積和舒張末期容積隨心房顫動患者腦卒中危險評分的增加而增加，而排空率則降低。Lee等[14]通過評價伴有缺血性腦卒中的心房顫動患者和年齡匹配的無缺血性腦卒中的心房顫動患者左心耳的開口面積、直徑及流速，發(fā)現(xiàn)左心耳開口面積與心耳排空速度呈負(fù)相關(guān)，兩者均為心房顫動患者腦卒中發(fā)生的獨立危險因素。另有研究發(fā)現(xiàn)，伴有腦卒中并發(fā)癥的心房顫動患者左心耳開口平均直徑大于無腦卒中并發(fā)癥的心房顫動患者，由此可見，左心耳開口直徑也是腦卒中的獨立預(yù)測因素[26]。

而左心耳流速降低被認(rèn)為是腦卒中的另一個危險因素，其可能導(dǎo)致左心耳中較大的栓子形成，從而導(dǎo)致心源性腦卒中[17]。Narumiya等[27]將50例心房顫動患者分為孤立性心房顫動組(14例)和非孤立性心房顫動組(36例)，最終在6例非孤立性心房顫動患者中發(fā)現(xiàn)存在左心耳血栓，與無血栓患者相比，有血栓患者的左心耳流速較低，左心耳流動時間也較短。Fatkin等[28]通過經(jīng)食管超聲心動圖測量140例心房顫動患者的左心耳血流速度，通過多元線性回歸分析顯示，左心耳血栓事件發(fā)生率與左心耳血流速度呈顯著負(fù)相關(guān)，尤其是左心耳血流速度<35 cm/s時，血栓風(fēng)險更高。目前考慮可能機(jī)制為左心耳開口面積大、直徑大、流速低，當(dāng)心房顫動發(fā)作時，心房血流灌注入心耳，血液發(fā)生淤滯不易流出，更易形成血栓。

2 左心耳功能異常血栓形成機(jī)制

除左心耳的外觀形態(tài)特征外，左心耳功能異常也是增加左心耳血栓形成的可能性因素。首先，在正常情況下，左心耳內(nèi)有牽張感受器，當(dāng)心房容積和壓力增加時，通過其內(nèi)部肌小梁和梳狀肌的減壓作用，有效地調(diào)節(jié)壓力[29]。同時，左心耳又具有內(nèi)分泌功能，可以合成和分泌部分心鈉肽、腦鈉肽，可通過分泌功能調(diào)節(jié)血容量，從而進(jìn)一步促進(jìn)心肌順應(yīng)性。而心房顫動患者左心耳功能受損時，失去其有效調(diào)節(jié)功能，同樣可導(dǎo)致血栓形成。其次，當(dāng)患者長期具有多個危險因素或特殊疾病(如高血壓不加以控制、增齡、血液病)可導(dǎo)致左心耳內(nèi)膜化，影響其功能，最終導(dǎo)致血栓形成。多項研究提示，經(jīng)食管超聲心動圖檢測下的左心耳自發(fā)顯影、泥漿樣改變以及血栓形成三種階段是左心耳功能下降的標(biāo)志。Yu等[30]以存在自發(fā)顯影嚴(yán)重程度≥3級和(或)左心耳排空速度降低<20 cm/s作為左心耳功能障礙的判定標(biāo)準(zhǔn)，比較327例非瓣膜性心房顫動患者舒張早期二尖瓣血流峰速度與舒張早期二尖瓣環(huán)速度的比值及腦鈉肽水平，研究證實血漿腦鈉肽升高及左心耳功能障礙是預(yù)測心房顫動患者血栓栓塞風(fēng)險的可靠指標(biāo)。Doukky等[31]研究發(fā)現(xiàn)，左心耳功能受損與左心室舒張功能下降有關(guān)，兩者均是預(yù)測心房顫動患者左心耳自發(fā)顯影的有效指標(biāo)，均可獨立于傳統(tǒng)的臨床預(yù)測指標(biāo)預(yù)測左心耳血栓的形成。當(dāng)心房顫動發(fā)生時，左心耳的內(nèi)徑隨著左心房壓力的增加而增大，以致發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變。左心耳失去有效收縮性，而取代的是毫無規(guī)律的顫動，其泵血功能減退，無法引起足夠的血液排空，從而導(dǎo)致血液淤積，血栓形成[32]。

3 左心耳血栓栓塞的防治手段

腦卒中預(yù)防一直是心房顫動治療的主要目標(biāo)之一。在臨床上，除使用指南推薦的腦卒中評分對患者進(jìn)行危險分層指導(dǎo)抗凝藥物使用預(yù)防腦卒中外，還包括器械以及手術(shù)干預(yù)等方法。

3.1抗凝藥物的使用 目前針對左心耳血栓的防治仍以抗凝藥物為主。其中華法林是一種傳統(tǒng)的、在臨床上使用年限最長、適應(yīng)證最廣的抗凝藥物。其藥理機(jī)制是通過抑制維生素K依賴的多個凝血因子而發(fā)揮有效抗凝作用，但患者長時間用藥存在一定的出血風(fēng)險，需定期監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值，所以其治療效果易受患者依從性的影響。與華法林相比，新型口服抗凝藥物(利伐沙班、達(dá)比加群、依度沙班、阿哌沙班等)的半衰期較短，具有良好的量效關(guān)系，與食物、藥物的相互作用較少，用藥時無需對凝血功能進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測，可明顯減少用藥不當(dāng)引起的出血事件[33-34]。其中，達(dá)比加群作為凝血酶原抑制劑，可以提供穩(wěn)定有效的抗凝效果，安全治療窗更寬。而利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班均是直接Ⅹa因子抑制劑，可以同時阻斷內(nèi)源性及外源性凝血途徑，達(dá)到抗凝的目的。目前有多項研究比較了新型口服抗凝藥物(達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)與華法林的療效和安全性。Rely研究是一項全球性Ⅲ期臨床隨機(jī)試驗，通過對接受抗凝治療的18 113例心房顫動患者進(jìn)行隨訪觀察，證明達(dá)比加群酯用于心房顫動患者抗凝的療效優(yōu)于華法林，且安全性相當(dāng)[35]。ROCKET-AF研究納入14 264例非瓣膜性心房顫動患者，分別給予利伐沙班或華法林治療干預(yù)，隨訪發(fā)現(xiàn)利伐沙班可有效預(yù)防腦卒中風(fēng)險，并可顯著降低顱內(nèi)出血風(fēng)險，其臨床獲益優(yōu)于華法林[36]。ARISTOTLE研究納入18 201例心房顫動患者，隨機(jī)性給予阿哌沙班，部分選擇性給予華法林治療，隨訪結(jié)果顯示，與華法林相比，阿哌沙班可將腦卒中風(fēng)險、出血風(fēng)險及死亡率分別降低21%、31%及11%[37]。ENGAGE AF-TIMI48研究隨機(jī)將21 105例心房顫動患者分為高劑量依度沙班組、低劑量依度沙班組及華法林組，平均隨訪2.8年后，高劑量和低劑量依度沙班組腦卒中事件、危及生命的出血和死亡事件均少于華法林組[38]。上述研究提示，新型口服抗凝藥物的治療效果優(yōu)于或不劣于華法林且出血風(fēng)險與華法林相當(dāng)，最重要的是4種新型口服抗凝藥物均可顯著降低顱內(nèi)出血的發(fā)生率。但目前仍缺乏新藥在癌癥、靜脈血栓栓塞癥以及孕婦的長期安全有效性的大型臨床數(shù)據(jù)，而且嚴(yán)重腎衰竭患者需謹(jǐn)慎使用此類藥物；故新型口服抗凝藥物的抗凝利害關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

3.2外科干預(yù) 2016年心房顫動管理指南指出對于正在接受心臟手術(shù)、經(jīng)皮排斥失敗且由于各種醫(yī)學(xué)或解剖學(xué)無法進(jìn)行經(jīng)皮排斥手術(shù)的高危左心耳相關(guān)血栓患者，可以考慮外科干預(yù)左心耳[39]。外科干預(yù)左心耳主要包括左心耳切除、左心耳結(jié)扎以及左心耳內(nèi)口閉合，這些左心耳排除程序在局部左心耳水平發(fā)揮作用，以防止血栓進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)。左心耳切除術(shù)操作簡單，但切除后因縫合不完全所致的殘余血流通道會引起額外的血栓風(fēng)險。而左心耳內(nèi)口閉合是將左心耳套入左心房內(nèi)，然后沿左心耳基底部縫合，相對于左心耳切除，不會有血流通道殘留，手術(shù)相關(guān)血栓風(fēng)險較低。左心耳結(jié)扎術(shù)是通過絲線結(jié)扎或器械夾閉左心耳。Tilz等[40]對接受了左心耳結(jié)扎術(shù)的141例非瓣膜性心房顫動患者進(jìn)行隨訪調(diào)查，發(fā)現(xiàn)有100例患者左心耳發(fā)生了完全閉合，而僅有2例患者經(jīng)歷了一過性腦缺血發(fā)作，證明了左心耳結(jié)扎術(shù)的可行性和有效性。Caliskan等[41]將291例準(zhǔn)備接受心臟直視手術(shù)的患者同時植入AtriClip夾閉器，經(jīng)過(36±23)個月的隨訪發(fā)現(xiàn)患者均成功夾閉左心耳，且整個隨訪期間未檢測到裝置相關(guān)并發(fā)癥，為左心耳結(jié)扎術(shù)的可行性和安全性提供了依據(jù)。但左心耳外科手術(shù)也存在局限性，主要是由于其通常作為其他心臟手術(shù)的輔助手段進(jìn)行，僅適用于少數(shù)心房顫動患者。

3.3經(jīng)皮左心耳封堵 近年來開展的經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)作為一種潛在的降低腦卒中風(fēng)險的方法，在高?；颊呋虿环先砜鼓委煑l件的患者中廣泛應(yīng)用。經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)通過穿刺股靜脈，將壓縮的封堵裝置依次沿靜脈途徑送入右心房、房間隔及左心房，最后到達(dá)左心耳，再根據(jù)操作要求打開壓縮裝置進(jìn)行左心耳封堵，可達(dá)到預(yù)防血栓栓塞的目的。其中，PLAATO封堵器是首個經(jīng)皮左心耳封堵裝置，Ostermayer等[42]通過對189例安裝PLAATO封堵器的心房顫動患者進(jìn)行近10個月的隨訪研究，證明左心耳封堵對腦卒中的發(fā)生具有預(yù)防作用。PREVAIL試驗和PROTECT AF試驗研究納入了1 114例非瓣膜性心房顫動患者，其5年隨訪結(jié)果表明，Watchman封堵器與華法林預(yù)防腦卒中的效果相當(dāng)，且Watchman封堵器可額外降低致死性出血的風(fēng)險[43-44]。EWOLUTION試驗對1 025例心房顫動患者植入Watchman封堵器后進(jìn)行長達(dá)1年的隨訪，發(fā)現(xiàn)腦卒中發(fā)生率明顯降低，而且在已知死亡原因的事件中，未發(fā)生手術(shù)或器械的晚期并發(fā)癥，進(jìn)一步證明了左心耳封堵器的有效性和安全性[45]。一項大型多中心、前瞻性的研究選擇納入了1 088例心房顫動患者，對其置入ACP封堵器，隨訪期間通過復(fù)查經(jīng)食管超聲心動圖證實了其閉合率良好和裝置相關(guān)血栓發(fā)生率較低[46]。LAmbre封堵器是我國自主研發(fā)的一種新型左心耳關(guān)閉裝置，其在預(yù)防腦卒中和出血方面的成功率較高[47]。隨著左心耳封堵術(shù)的不斷發(fā)展，已有大量臨床研究為其有效干預(yù)性及安全性提供了依據(jù)，但仍存在一些問題，當(dāng)心房內(nèi)充盈壓升高時，通過刺激左心耳內(nèi)的牽張感受器，可反射性地增加心房鈉尿肽的分泌并使心率加快。目前封閉左心耳是否會影響神經(jīng)激素效應(yīng)或?qū)θ梭w其他系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響尚不清楚[48]。

4 展 望

左心耳的形態(tài)、分葉情況、深度、開口面積及直徑、功能等均是心房顫動患者血栓形成進(jìn)一步導(dǎo)致腦卒中發(fā)生的獨立危險因素。對左心耳形態(tài)及功能的認(rèn)識，不僅可以有效識別心源性腦卒中高?；颊?，有利于制訂個體化抗凝策略，還可以為左心耳封堵器的選擇提供參考，進(jìn)一步提高手術(shù)成功率。通過各種干預(yù)方法對左心耳血栓的形成進(jìn)行預(yù)防是減少心房顫動患者腦卒中發(fā)生的重大進(jìn)展。由于左心耳隔離后對心房顫動患者所造成的長期影響尚不明確，仍需要開展大規(guī)模臨床研究進(jìn)行評價。未來，期望通過對心房顫動患者腦卒中的綜合評估決策和長期干預(yù)管理，更加有效地降低腦卒中事件發(fā)生率，以期最大限度地改善心房顫動患者預(yù)后。