12 073例奧沙利鉑用藥患者相關(guān)變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生特征及風(fēng)險因素分析*

劉思源，郭代紅，孔祥豪，2，于承暄，朱雨

(1.中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 100853；2.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400016)

變態(tài)反應(yīng)是化療藥物常見的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)，一般表現(xiàn)為輕微的皮膚癥狀，常常被忽視，但某些藥物引起的變態(tài)反應(yīng)，如鉑類、紫杉烷類，不僅發(fā)生率較高，且嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)(drug-induced anaphylaxis)占比較高，甚至危及患者生命[1-3]。奧沙利鉑屬于第3代鉑類化合物，通過抑制DNA和蛋白質(zhì)合成，從而抑制腫瘤生長[4-5]，目前已成為治療結(jié)直腸癌和其他胃腸道腫瘤的主要藥物之一，此外，在胃癌和胰腺癌中的療效也得到證實(shí)[6-7]。隨著其臨床應(yīng)用日益廣泛[8]，相關(guān)變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率隨之增高[9]。據(jù)文獻(xiàn)報道，奧沙利鉑相關(guān)變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率為8.9%～24.3%，嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率為1%～3%[1，10-12]，且具有潛在致命性[13-14]。變態(tài)反應(yīng)已成為奧沙利鉑停藥的主要原因之一，間接影響患者預(yù)后[15]。但目前關(guān)于風(fēng)險因素和預(yù)防用藥的研究結(jié)果并不一致[8，16-20]。本研究依托“臨床藥物不良事件主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)-Ⅱ”(active surveillance and assessment system of adverse drug events，ADE-ASAS-Ⅱ)[21]，篩選中國人民解放軍總醫(yī)院住院人群中發(fā)生奧沙利鉑相關(guān)變態(tài)反應(yīng)的病例，深入分析發(fā)生特征，探究風(fēng)險因素，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 依托ADE-ASAS-Ⅱ與醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)對接，回顧性監(jiān)測總醫(yī)院2012年 1月1日—2019年12月31日期間所有使用奧沙利鉑的住院患者，經(jīng)系統(tǒng)智能報警、雙人逐一甄別，確定陽性病例，對于有爭議的病例，提請專家做最終評判。根據(jù)陽性病例中患者的腫瘤類型(如結(jié)腸癌、直腸癌等)，于陰性用藥患者(用奧沙利鉑后未發(fā)生變態(tài)反應(yīng))中逐一提取對應(yīng)腫瘤類型人群，再根據(jù)各類型的陽性病例數(shù)量，于對應(yīng)人群中以1：4的比例進(jìn)行隨機(jī)抽樣，抽樣時借助Excel中“RAND”函數(shù)，最后匯總所有抽樣人群，獲得對照組。

采用卡氏功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)[22](karnofsky performance status scale，KPS)評估患者健康狀態(tài)。正常，無癥狀和體征為100分；能進(jìn)行正?；顒?，有輕微癥狀和體征為90分；勉強(qiáng)進(jìn)行正?；顒?，有一些癥狀或體征為80分；生活能自理，但不能維持正常生活和工作為70分；生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助為60分；常需要人照料為50分；生活不能自理，需要特別照顧和幫助為40分；生活嚴(yán)重不能自理為30分；病重，需要住院和積極的支持治療為20分；重危，臨近死亡為10分；死亡為0分。

1.2判定標(biāo)準(zhǔn) 參照我國《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》，判定評價結(jié)果為“肯定”“很可能”“可能”的為陽性病例。人工評價時對用藥后僅表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉的病例予以剔除，因其由變態(tài)反應(yīng)導(dǎo)致的可能性較小。

結(jié)合患者病史和用藥情況，用藥后發(fā)生以下任一臨床癥狀即判定為發(fā)生變態(tài)反應(yīng)[23]：①皮膚癥狀(潮紅、血管性水腫等)；②呼吸癥狀(呼吸困難、胸悶等)；③喉部癥狀(發(fā)緊、水腫等)；④心血管癥狀(心動過速、低血壓等)；⑤胃腸道癥狀(惡心、嘔吐等)；⑥神經(jīng)肌肉癥狀(頭痛、意識喪失等)；⑦全身癥狀(發(fā)熱、寒戰(zhàn))。其中一般變態(tài)反應(yīng)大多為局部反應(yīng)或僅累及一個系統(tǒng)，癥狀較輕微，如皮疹、瘙癢等皮膚癥狀。但有的變態(tài)反應(yīng)可累及多個系統(tǒng)，發(fā)展迅速，癥狀較為嚴(yán)重，根據(jù)《嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)急救指南》推薦意見[24]，判定嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)病例并進(jìn)行嚴(yán)重程度分級：接觸可疑致敏藥物后，①皮膚系統(tǒng)癥狀和胃腸系統(tǒng)癥狀同時出現(xiàn)，判定為Ⅰ級。②出現(xiàn)明顯呼吸系統(tǒng)癥狀或血壓下降判定為Ⅱ級。③出現(xiàn)以下任一癥狀：神志不清、嗜睡、意識喪失、嚴(yán)重的支氣管痙攣和(或)喉頭水腫、發(fā)紺、重度血壓下降(收縮壓<80 mmHg或比基礎(chǔ)值下降>40%)、大小便失禁等，判定為Ⅲ級。④發(fā)生心跳和(或)呼吸驟停，判定為Ⅳ級。

2 結(jié)果

2.1人群基本信息 經(jīng)系統(tǒng)篩選和人工甄別，12 073例(41 495例次)奧沙利鉑用藥患者中，各項(xiàng)信息齊全的變態(tài)反應(yīng)陽性病例為94例(105例次)；關(guān)聯(lián)性評價為“肯定”11例(11.70%)，“很可能”64例(68.09%)，“可能”19例(20.21%)；其中嚴(yán)重過敏53例(56.38%)，其中Ⅰ級3例，Ⅱ級43例，Ⅲ級7例。比較陽性組與對照組、嚴(yán)重組與一般組各項(xiàng)信息，結(jié)果顯示，嚴(yán)重組的女性比例(56.60%)高于一般組(29.27%)，P=0.008；陽性組的年齡(59.55歲)比對照組(61.96歲)小(P=0.046)；其他基本信息，如過敏史、合并高血壓等，各組間無顯著差異。陽性組和對照組共有470例，52.13%發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，各組中均以肝轉(zhuǎn)移頻次最高。陽性組中發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移病例的占比(68.09%)顯著高于對照組(48.14%)，P=0.001；其他轉(zhuǎn)移情況在各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.2陽性患者用藥情況 陽性組中，發(fā)生變態(tài)反應(yīng)療程的中位劑量為200 mg，中位累積劑量為900 mg；有奧沙利鉑化療間斷的病例占比為36.17%、間斷時間中位數(shù)為12.5個月、聯(lián)用單克隆抗體類藥物的病例占比為27.66%，均顯著高于對照組(P<0.05)；預(yù)防給藥病例占比為40.43%，主要藥物為地塞米松，最高劑量10 mg?；煼桨敢訶ELOX方案(38例，40.43%)和FOLFOX方案(15例，15.96%)為主。嚴(yán)重組和一般組間的各項(xiàng)信息均差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

2.3變態(tài)反應(yīng)臨床表現(xiàn) 一般組中，主要累及皮膚系統(tǒng)，共涉及臨床表現(xiàn)81頻次。嚴(yán)重組中，累及系統(tǒng)以呼吸系統(tǒng)為主，皮膚系統(tǒng)次之，共涉及臨床表現(xiàn)186頻次，主要有喘憋(24例，12.90%)、胸悶(21例，11.29%)、潮紅(12例，6.45%)，見表3。

2.4變態(tài)反應(yīng)發(fā)生情況 發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的中位周期為第6周期，最長周期為第16周期，第8周期例數(shù)(17例)最多，第1周期(15例)和第2周期(12例)次之，其中第2周期和第8周期中的嚴(yán)重反應(yīng)占比最多，分別達(dá)到83.33%和70.59%，見圖1。有化療間斷的34例陽性患者中，16例(47.06%)發(fā)生于間斷后第2周期，見圖2。

用藥過程中發(fā)生的變態(tài)反應(yīng)占比74.47%，其中嚴(yán)重反應(yīng)占比67.14%，顯著高于用藥后24 h內(nèi)的嚴(yán)重反應(yīng)占比(25.00%)(P<0.001)。發(fā)生過敏后，采取抗過敏對癥治療的有85例(90.43%)；嚴(yán)重組全部予以對癥治療，涉及用藥104頻次，主要有地塞米松(46例，44.23%)、苯海拉明(30例，28.85%)、異丙嗪(16例，15.38%)，腎上腺素僅有2例；一般組中，32例(78.05%)予以對癥治療，涉及用藥56頻次，主要有地塞米松(24例，42.86%)、苯海拉明(18例，32.14%)、氯雷他定(9例，16.07%)。所有患者經(jīng)對癥治療、停藥或降低滴注速度等措施后均好轉(zhuǎn)。見表4。

表1 人群基本信息

表2 組間用藥情況比較

2.5再激發(fā)情況 發(fā)生變態(tài)反應(yīng)后，50%患者因過敏而停藥(其中22例給予了預(yù)防用藥)，18.09%因其他原因(如療程結(jié)束、其他ADR等)停藥；42.55%(40例)再次使用奧沙利鉑的患者當(dāng)中，有11例(27.50%)再次出現(xiàn)過敏且其中預(yù)防給藥占比較高(63.64%)，而其他29例中未預(yù)防給藥的占比更高(65.52%)。40例再激發(fā)病例中，預(yù)防組和未預(yù)防組的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.153)。見表5。

2.6風(fēng)險因素分析 陽性組和對照組的單因素比較發(fā)現(xiàn)，年輕、有腫瘤轉(zhuǎn)移、有化療間斷和聯(lián)用單抗為風(fēng)險因素(P<0.05)，將其納入多因素邏輯回歸，結(jié)果顯示，有腫瘤轉(zhuǎn)移為獨(dú)立風(fēng)險因素(OR)1.864，95%CI(1.100，3.159)，見圖3。

3 討論

3.1發(fā)生周期分布及用藥方案 經(jīng)組間比較，并未發(fā)現(xiàn)單次劑量、累積劑量的顯著差異，與相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果基本一致[8，17，25-28]。發(fā)生中位周期為第6周期，周期范圍1～16，也與文獻(xiàn)報道結(jié)果基本一致[1，8，11，16-18，25-31]。大多研究中只有多次用藥后的一個發(fā)生高峰期，但本研究中，發(fā)現(xiàn)兩個高峰期(初始治療和多次用藥后)，有相關(guān)研究得到類似結(jié)果[1，13，32]，這可能與奧沙利鉑相關(guān)變態(tài)反應(yīng)存在多種機(jī)制有關(guān)，也可能與鉑類間交叉過敏有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。此外，有化療間斷的陽性患者中，47.06%發(fā)生于間斷后再次用藥的第2周期。MORI等[12]的研究結(jié)果也顯示，發(fā)生于間斷后再次用藥的第2或第3周期的占比高達(dá)84%。因此，臨床應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注高發(fā)時期，用藥前做好充分預(yù)防，密切關(guān)注患者癥狀，及時采取措施。

表3 陽性病例累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

圖1 變態(tài)反應(yīng)發(fā)生周期

圖2 有化療間斷患者的發(fā)生周期

本研究獲得的陽性病例中，變態(tài)反應(yīng)多發(fā)生在用藥過程中，并經(jīng)停藥和對癥治療后均好轉(zhuǎn)，提示患者基礎(chǔ)疾病和聯(lián)用抗腫瘤藥物等的因果關(guān)聯(lián)性相對較小。陽性病例中，XELOX和XELOX+貝伐珠單抗兩種方案的嚴(yán)重程度差異無統(tǒng)計意義。FOLFOX和FOLFOX+西妥昔單抗兩種方案的嚴(yán)重程度也差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？梢姡?lián)用單抗可能對變態(tài)反應(yīng)的嚴(yán)重程度影響較小。但比較陽性組和對照組間聯(lián)用單抗情況時，單因素結(jié)果顯示其為風(fēng)險因素，而多因素結(jié)果中風(fēng)險信號消失。有相關(guān)研究報道[16，33-34]，奧沙利鉑相關(guān)變態(tài)反應(yīng)與化療方案無關(guān)，與聯(lián)用貝伐珠單抗無關(guān)。

3.2變態(tài)反應(yīng)臨床表現(xiàn)和發(fā)生機(jī)制 本研究中，74.47%變態(tài)反應(yīng)屬于急性發(fā)作。一般組中，累及皮膚系統(tǒng)占比最多。而嚴(yán)重組中，累及呼吸系統(tǒng)最多，皮膚系統(tǒng)次之，與文獻(xiàn)報道基本一致[25，27]；心血管系統(tǒng)累及較少，但癥狀較為嚴(yán)重且表現(xiàn)多樣。根據(jù)以上特征，奧沙利鉑相關(guān)變態(tài)反應(yīng)與IgE介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)特征最為吻合，與文獻(xiàn)報道一致[1，35]。還有少部分患者僅表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱，這些反應(yīng)可能由非免疫機(jī)制介導(dǎo)，可能與細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)[36-37]。

表4 變態(tài)反應(yīng)發(fā)生情況

表5 發(fā)生過敏后再激發(fā)情況

圖3 多因素邏輯回歸結(jié)果

3.3停藥與再激發(fā)情況 陽性患者中，50%因過敏而停藥，與相關(guān)文獻(xiàn)報道的21%～58%基本一致[1，26]。本研究的停藥患者中，有18例僅發(fā)生一般變態(tài)反應(yīng)，臨床為避免其進(jìn)一步發(fā)展，也采取了停藥措施，顯示出變態(tài)反應(yīng)在一定程度上影響著奧沙利鉑的臨床使用。

再激發(fā)患者中，27.50%再次出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)。據(jù)報道，在充分預(yù)防情況下，再激發(fā)后變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率為28.6%～83.0%[11，13，17-18，20，25-26，38]。鑒于再激發(fā)后的高發(fā)生率，對于陽性患者，應(yīng)在評估患者確有必要再次用藥后，在充分預(yù)防的前提下給藥并予以密切關(guān)注。

3.4預(yù)防給藥效果分析 本次研究結(jié)果顯示，預(yù)防給藥效果并不顯著。文獻(xiàn)報道預(yù)防給藥效果以及預(yù)防方案仍存在爭議。KIDERA等[34]就大劑量地塞米松對于奧沙利鉑相關(guān)變態(tài)反應(yīng)的預(yù)防效果進(jìn)行了研究，對比常規(guī)預(yù)防方案(地塞米松8 mg)與加強(qiáng)預(yù)防方案(地塞米松20 mg)，結(jié)果顯示加強(qiáng)方案不僅降低了發(fā)生率(7%和20%)，還延長了中位周期(12和9)，同時并未出現(xiàn)大劑量激素相關(guān)的ADR。其他研究結(jié)果也顯示預(yù)防給藥效果良好[20]，但尚無標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)防給藥方案[28]。然而在有些研究中并未發(fā)現(xiàn)預(yù)防給藥的顯著效果[16，18]。KIM等[29]研究顯示，預(yù)防用地塞米松少于20 mg反而為風(fēng)險因素。本研究中，地塞米松最大劑量僅為10 mg，效果不顯著可能與劑量較小有關(guān)，仍需進(jìn)一步探究。

3.5風(fēng)險因素分析 比較嚴(yán)重組和一般組，發(fā)現(xiàn)女性的嚴(yán)重程度更高，與CHAY等[39]的結(jié)果一致。還有研究顯示女性為奧沙利鉑相關(guān)變態(tài)反應(yīng)的風(fēng)險因素[16-17，38]，這可能與女性對鉑類制劑的敏感性較高有關(guān)[17]。

比較陽性組與對照組，發(fā)現(xiàn)年輕、腫瘤轉(zhuǎn)移、化療間斷、聯(lián)用單抗為風(fēng)險因素，其中腫瘤轉(zhuǎn)移為獨(dú)立風(fēng)險因素[OR1.864，95%CI(1.100，3.159)]。陽性組人群較為年輕，與文獻(xiàn)結(jié)果一致[38]?；熼g斷為風(fēng)險因素，與文獻(xiàn)報道一致[12，38]。MORI等[12]研究，在超過6個奧沙利鉑用藥周期的患者中，有無化療間斷的變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率分別為41.0% 和20.6%，化療間斷為獨(dú)立風(fēng)險因素。臨床應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注高風(fēng)險人群，提前做好預(yù)防措施，減輕變態(tài)反應(yīng)危害。

4 結(jié)束語

本研究針對奧沙利鉑相關(guān)變態(tài)反應(yīng)開展了大樣本真實(shí)世界研究，綜合分析了ADR發(fā)生特征，結(jié)果顯示陽性患者的中斷治療比例高、有兩個高發(fā)時期、女性和腫瘤轉(zhuǎn)移為高風(fēng)險人群，對于臨床早期識別重點(diǎn)人群、預(yù)防給藥以減少ADR發(fā)生具有可靠的參考價值。