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    福沙匹坦預防骨肉瘤患者術(shù)前化療所致惡心嘔吐的療效

    2021-11-30 09:11:30蔣繼宗劉異黃露露
    醫(yī)藥導報 2021年12期
    關(guān)鍵詞:拮抗劑惡心受體

    蔣繼宗,劉異,黃露露

    (華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院1.腫瘤科;2.藥學部,武漢 430030)

    研究表明,以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的術(shù)前化學治療(化療)能有效提高骨肉瘤患者的保肢率和生存率,圍手術(shù)期化療使得經(jīng)典型骨肉瘤患者的5年生存率達到約80%[1-2]。多柔吡星+順鉑方案(AP方案)是常用的骨肉瘤術(shù)前化療方案,被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南和中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南作為1類推薦用于骨肉瘤的術(shù)前化療。然而,AP方案屬于高度致吐風險(highly emetogenic chemotherapy,HEC)化療方案,超過90%患者面臨化療所致惡心嘔吐(chemotherapy induced nausea and vomiting,CINV)的風險,部分患者無法耐受。在使用以格拉司瓊、昂丹司瓊等為代表的5-羥色胺3(5-hydroxytryptamine 3,5-HT3)受體拮抗劑治療后,CINV的發(fā)生率有所下降,主要表現(xiàn)為急性惡心嘔吐的發(fā)生明顯減少,而延遲性惡心嘔吐的發(fā)生率并沒有明顯下降[3-4]。以阿瑞匹坦為代表的神經(jīng)激肽-1(neurokinin-1,NK-1)受體拮抗劑上市后,延遲性惡心嘔吐的發(fā)生率顯著下降[5-6]。目前,對于接受高度致吐風險化療藥物治療的患者,NCCN指南推薦使用三聯(lián)止吐方案,即5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和NK-1受體拮抗劑。福沙匹坦是阿瑞匹坦的前體藥物,在體內(nèi)經(jīng)磷酸酶水解后能迅速轉(zhuǎn)化為阿瑞匹坦而發(fā)揮作用[7]。自2008年默沙東公司研發(fā)后,直到2019年國產(chǎn)福沙匹坦上市,中國的癌癥化療患者才使用這一藥物。本研究以接受術(shù)前AP方案化療的骨肉瘤患者為研究對象,旨在探討福沙匹坦在預防高度致吐風險化療方案所致CINV中的作用。

    1 資料與方法

    1.1臨床資料 研究對象為2019年11月—2020年11月在華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院腫瘤科接受AP方案化療的骨肉瘤術(shù)前患者76例,采用隨機數(shù)字表法按1:1的比例分為福沙匹坦組和對照組。患者在加入本研究前需滿足納入標準:①有明確組織病理學診斷為骨肉瘤;②影像學檢查未見腫瘤轉(zhuǎn)移;③入組前未接受過化療;④未接受手術(shù)治療;⑤年齡≥18周歲;⑥ECOG評分為0~1分。兩組患者在年齡、性別、飲酒史、妊娠期惡心嘔吐史、暈動癥史等方面比較,均差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),見表1。本研究經(jīng)華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院倫理委員會審查并批準,批件號:TJ-IRB20210327。

    1.2治療方法

    1.2.1化療方案 兩組患者均接受術(shù)前AP方案化療,具體給藥劑量為:順鉑100 mg·(m2)-1,靜脈滴注,第1天;多柔吡星25 mg·(m2)-1,靜脈滴注,第1—3天。

    1.2.2止吐治療方案 對照組在化療周期的第1—3天接受托烷司瓊5 mg聯(lián)合地塞米松5 mg治療,福沙匹坦組在對照組基礎(chǔ)上于化療周期第1天加用福沙匹坦(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司,批準文號:國藥準字H20193289)。劑型:本品為白色或類白色塊狀物或粉末。給藥途徑:靜脈滴注(150 mg與0.9%氯化鈉注射液150 mL配伍)150 mg治療。

    1.3療效評價指標 從患者接受AP方案化療開始記錄其惡心嘔吐的發(fā)生情況,記錄時間持續(xù)至化療開始后第5天(120 h)。根據(jù)惡心嘔吐發(fā)生的時間將惡心嘔吐分為急性惡心嘔吐(0~24 h)和延遲性惡心嘔吐(24~120 h)。本研究的療效評價指標為完全緩解(complete response,CR)率,定義為記錄時間內(nèi)無惡心嘔吐發(fā)生的患者人數(shù)占各組總?cè)藬?shù)的比例。統(tǒng)計并比較兩組患者總體惡心嘔吐、急性惡心嘔吐和延遲性惡心嘔吐的CR率。安全性指標:記錄并比較兩組患者乏力、便秘、腹脹、腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生率有無差異。

    1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0版軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析,其中計數(shù)資料(總體惡心嘔吐、急性惡心嘔吐和延遲性惡心嘔吐的CR率,各不良反應(yīng)的發(fā)生率,性別、飲酒史、妊娠期惡心嘔吐史、暈動癥史等)采用卡方檢驗,計量資料(年齡等)采用t檢驗,采用雙側(cè)檢驗法,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié)果

    2.1療效 福沙匹坦組和對照組患者接受AP方案化療后總體惡心嘔吐CR率分別為52.00%和48.00%(χ2=0.234,P=0.629),急性惡心嘔吐CR率分別為52.00%和48.00%(χ2=0.234,P=0.629),延遲性惡心嘔吐CR率分別為61.11%和38.89%(χ2=9.212,P=0.002)。其中兩組間延遲性惡心嘔吐CR率比較差異有統(tǒng)計學意義。

    表1 兩組患者臨床資料比較

    2.2安全性評價 不良反應(yīng)方面,福沙匹坦組乏力和腹瀉發(fā)生率高于對照組,而便秘和腹脹發(fā)生率低于對照組,但以上4種不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學意義,見表2。

    表2 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

    3 討論

    CINV是抗腫瘤化療藥物最常見的不良反應(yīng)之一,會導致患者食欲降低、進食減少、營養(yǎng)不良、體質(zhì)量減輕,影響患者的生活質(zhì)量,降低其對化療的依從性,甚至放棄治療。NK-1受體拮抗劑的問世改變的CINV治療的格局,尤其對于延遲性CINV的控制顯現(xiàn)良好的療效。NK-1受體廣泛分布于神經(jīng)元、腦干、血管內(nèi)皮、胃腸道、泌尿生殖道等細胞中,在大腦嘔吐中樞含量最高。P物質(zhì)為一種位于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元中的神經(jīng)激肽,可由神經(jīng)細胞和胃腸道中內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生,通過與NK-1受體結(jié)合,參與疼痛和應(yīng)激信號,激發(fā)嘔吐、焦慮、疼痛等生理反應(yīng)。NK-1受體拮抗劑通過與大腦中的NK-1受體高選擇性結(jié)合,阻斷P物質(zhì)的作用,可有效預防化療藥物引起的急性和遲發(fā)性惡心嘔吐[8-9]。

    阿瑞匹坦是第一個上市的NK-1受體拮抗劑,為口服制劑。福沙匹坦則是阿瑞匹坦的前體藥物,主要經(jīng)體內(nèi)廣泛分布的磷酸酶代謝成阿瑞匹坦而發(fā)揮止吐作用。與阿瑞匹坦比較,福沙匹坦的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在以下幾個方面:首先,福沙匹坦的給藥方式為靜脈注射,尤其適用于不能口服藥物的患者,如患有口腔或食道疾病、吞咽困難或頻繁嘔吐的患者。其次,阿瑞匹坦口服吸收后需要經(jīng)過肝臟的首關(guān)消除,降低了其生物利用度,而福沙匹坦避免了首關(guān)消除,生物利用度相對更高。再次,福沙匹坦在每個化療周期的第1天給藥,用藥時間比阿瑞匹坦(第1~3天)更短,避免了因患者漏服而導致療效不佳等情況[7,10-12]。多項臨床研究結(jié)果表明,福沙匹坦能有效降低CINV的發(fā)生率。在一項針對接受中度或高度致吐風險化療方案的兒童患者的研究中,使用福沙匹坦組較未使用福沙匹坦組患者急性CINV(25.0%vs66.7%,P<0.000 1)及延遲性CINV(42.5%vs79.5%,P<0.000 1)的發(fā)生率均有顯著降低[13]。在宮頸癌化療患者中,聯(lián)用福沙匹坦同樣能夠顯著降低CINV的發(fā)生率(48.7%vs65.7%,P=0.008)[14]。福沙匹坦最早由美國默沙東公司在2008年研發(fā)并應(yīng)用于臨床,但由于藥物的可及性問題,國內(nèi)腫瘤患者在很長一段時間內(nèi)都無法使用到福沙匹坦。2017年發(fā)表的針對中國人群的Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明,針對接受HEC治療的中國患者,福沙匹坦對CINV的緩解率不劣于阿瑞匹坦,福沙匹坦同樣能有效減少和預防CINV的發(fā)生[15]。2019年11月國產(chǎn)福沙匹坦問世,這一靜脈注射的NK-1受體拮抗劑逐漸開始應(yīng)用于臨床,和5-HT3受體拮抗劑、地塞米松一起組成三聯(lián)止吐方案,協(xié)同控制HEC所致的CINV。在本研究中以骨肉瘤術(shù)前接受AP方案化療的患者為研究對象,比較了含福沙匹坦的三聯(lián)止吐方案和傳統(tǒng)的兩聯(lián)止吐方案對CINV的控制情況,結(jié)果顯示,福沙匹坦組患者延遲性CINV的發(fā)生率顯著低于對照組,兩組患者的總體CINV和急性CINV的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。這表明聯(lián)用福沙匹坦能有效降低延遲性CINV的發(fā)生率。安全性方面,兩組患者乏力、便秘、腹脹、腹瀉的發(fā)生率無顯著性差異,聯(lián)用福沙匹坦未顯著增加不良反應(yīng)的發(fā)生,安全性可靠。

    綜上所述,在傳統(tǒng)止吐方案的基礎(chǔ)上聯(lián)用福沙匹坦能有效降低骨肉瘤術(shù)前接受AP方案化療患者延遲性CINV的發(fā)生率,且安全性良好。隨著國產(chǎn)福沙匹坦臨床應(yīng)用的普及,期待更多的腫瘤患者能有效控制延遲性CINV。國外研究表明,對于接受中度致吐風險化療的患者,福沙匹坦同樣能夠降低CINV發(fā)生的風險[16]。在中國人群中,福沙匹坦是否能減少這部分患者CINV的發(fā)生率,期待后續(xù)的臨床研究進行探索和證實。

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