慢性心力衰竭中醫(yī)患者報告結(jié)局量表的研制思路探討

鄧佳妮， 黃尉威， 冼紹祥， 陳潔

（1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

慢性心力衰竭（簡稱慢性心衰）在我國是僅次于癌癥之后的第二大常見死因[1]。中醫(yī)藥治療慢性心衰有多途徑、多靶點、副作用小、受眾廣等優(yōu)點[2]。然而目前有關(guān)中醫(yī)藥治療慢性心衰效果的評價，仍缺乏統(tǒng)一、規(guī)范、客觀的標準。患者報告結(jié)局（patient-reported outcome，PRO）量表是指患者報告的結(jié)局指標測評量表，是直接來自患者的關(guān)于自身健康狀況的報告，不經(jīng)過臨床醫(yī)生或其他任何人的解釋[3]。PRO 量表的多維度（生理、心理、社會）理念與中醫(yī)的整體觀念（人體自身、人與自然、人與社會）不謀而合。引入PRO可以更加客觀、系統(tǒng)地評價中醫(yī)藥臨床療效，并突顯中醫(yī)藥治療慢性疾病的優(yōu)勢[4]?，F(xiàn)有廣泛運用于心衰療效評價的量表未能基于中醫(yī)慢性心衰理論進行研制，突出中醫(yī)特色的條目仍明顯不足，未能反映中醫(yī)藥改善慢性心衰的優(yōu)勢及特色。本研究在闡明慢性心力衰竭中醫(yī)PRO 量表的研制思路的基礎(chǔ)上，提出運用計算機自適應(yīng)系統(tǒng)（computerized adaptive testing，CAT）、最小臨床重要性差值（the minimal clinically important difference，MCID）等方法提高慢性心力衰竭中醫(yī)PRO 量表在臨床應(yīng)用的實用性、適用性及客觀性，現(xiàn)闡析如下。

1 慢性心力衰竭中醫(yī)PRO 量表研制思路的基本步驟

慢性心力衰竭中醫(yī)PRO 量表研制可按照美國食品及藥物管理局（FDA）規(guī)定的PRO 量表的制作原則與流程[5]，研發(fā)具有中醫(yī)特色的慢性心衰PRO量表，其步驟如下：

1.1 成立研究小組 參照國際量表研制模式和設(shè)計方法[3]，成立慢性心衰患者、中醫(yī)心血管專家、中醫(yī)心血管護士、統(tǒng)計學專家、量表專家組成的議題小組及核心小組。

1.2 定義量表的適用范圍及性質(zhì) 慢性心力衰竭中醫(yī)PRO 量表為特異性量表，適用于符合《美國紐約心臟病協(xié)會的慢性心力衰竭診斷標準》[6]的慢性心衰患者，但需排除患有呼吸衰竭、腎功能衰竭、嚴重感染性疾病、精神障礙等疾病患者。

1.3 建立理論框架 根據(jù)國際量表研制規(guī)范，結(jié)合中醫(yī)基礎(chǔ)理論，前期需建立量表的理論框架。根據(jù)中醫(yī)整體觀，人是一個有機的整體，人與環(huán)境之間密切相關(guān)，“陰平陽秘”，“天人相應(yīng)”，即為健康。它涵蓋了世界衛(wèi)生組織（WHO）的健康定義，即“健康不僅是沒有疾病和虛弱，而且是身體、心理和社會上的完好狀態(tài)”，這也是中醫(yī)健康理論的基礎(chǔ)和核心，其維度包括“形神統(tǒng)一”“七情相關(guān)”“天人合一”[7]。基于以上有關(guān)健康的定義，提出慢性心力衰竭中醫(yī)PRO 量表也應(yīng)包括“形神統(tǒng)一”“七情相關(guān)”“天人合一”3 個維度，分別對應(yīng)生理、心理、社會、治療、獨立性這5個領(lǐng)域。生理領(lǐng)域的理論框架構(gòu)建根據(jù)慢性心衰的病因病機。慢性心衰主要是由于外邪入侵、飲食偏嗜、情志所傷、先天不足、年老體衰等因素所致，久病則傷氣，心氣虛弱，氣不行血，血不利則為水，瘀水互結(jié)，損及心陽、心陰，氣血衰敗，發(fā)展為心衰。心衰多為本虛標實之證，本虛為心氣虛、心陽虛、心陰虛，標實為血瘀、水停、痰飲，虛實夾雜。心氣虛是發(fā)病基礎(chǔ)，氣虛血瘀是基本病機，貫穿于心衰始終。心氣的正常運行離不開肺之宣降，脾之統(tǒng)攝，肝之疏泄，腎之溫養(yǎng)，故心衰的病變亦涉及肺、肝、脾、腎等臟腑[8]。

1.4 建立條目池 條目池的建立需預(yù)先訪談至少20 名慢性心衰患者以獲取臨床相關(guān)信息，再結(jié)合病例回顧性癥候分析、查閱相關(guān)文獻[9]、參閱中醫(yī)十問歌內(nèi)容、參考其他生存質(zhì)量量表（包括普適量表及特異性量表）等，形成條目池，并組織研究小組專家進行專項討論及專家重要性評分[10]，根據(jù)評分結(jié)果初步篩選條目，形成初始量表。初始量表一般包括前言（說明進行該項研究的背景及意義，承諾保守患者個人隱私）、一般人口學特征資料、疾病診斷、量表條目4個部分。

1.5 文化適應(yīng)性調(diào)查 選取慢性心衰患者對條目的內(nèi)容進行咨詢，刪去患者無法理解、認為沒有必要的條目，增加患者認為最想改善的癥狀及關(guān)心的問題，使條目能被不同文化程度的患者所理解，并且可適用于慢性心衰患者。

1.6 大規(guī)模臨床調(diào)查及條目篩選 研究前招募調(diào)查人員，并進行統(tǒng)一的培訓。根據(jù)條目數(shù)確定研究樣本量[11]，嚴格根據(jù)量表的使用范圍篩選患者，將收集的量表條目資料錄入到數(shù)據(jù)系統(tǒng)，一般采用雙人分別輸入。調(diào)查資料可采用離散趨勢分析、相關(guān)系數(shù)法、判別分析法、因子分析法、克朗巴赫系數(shù)法、專家重要性評分等統(tǒng)計方法進行分析，篩選出相關(guān)指標，經(jīng)研究小組專家討論后決定刪除或保留，將剩余條目組成正式量表。

1.7 量表的科學性評價 量表的科學性評價包括信度考核、效度考核及可行性分析。（1）信度考核。信度分析指向量表的穩(wěn)定性，包括內(nèi)在信度與外在信度。信度涉及量表（問卷）測驗結(jié)果的一致性和穩(wěn)定性，其目的是控制和減少隨機誤差的產(chǎn)生[12]，包括重測信度、分半信度、內(nèi)部一致性信度等[13]。（2）效度考核。效度是測量值與真實值接近的程度，在量表的考核中，它是指量表的測量結(jié)果與預(yù)期設(shè)計目標的契合程度。測驗的效度越高，表示它所測量的結(jié)果越能代表所測行為的真實特征，包括內(nèi)容效度、結(jié)構(gòu)效度、標準效度等[14]。內(nèi)容效度指量表是否能夠很好地反映所要測的內(nèi)容，可通過大量查閱文獻、分層訪談患者、總結(jié)及分析癥狀，以及組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜疫M行討論和深入反復的論證，保證量表內(nèi)容效度。結(jié)構(gòu)效度又稱構(gòu)想效度，是指量表研制所依據(jù)理論的程度，主要考核量表的項目設(shè)置是否符合理論構(gòu)想。當擬合優(yōu)度指數(shù)（CFI）大于0.9 時，可以認為模型與數(shù)據(jù)是擬合的。標準效度也稱準則關(guān)聯(lián)效度（效標效度）、經(jīng)驗效度。效標效度是說明問卷得分與某種外部準則之間的關(guān)聯(lián)程度，是衡量測驗有效性的參照指標[12]?？蛇x擇健康調(diào)查簡表（SF-36）、明尼蘇達慢性心衰量表作為標準參照，計算慢性心力衰竭中醫(yī)PRO量表與SF-36、明尼蘇達慢性心衰量表的相關(guān)系數(shù)。若P＜0.01及相關(guān)系數(shù)r＞0.7，則可以認為慢性心力衰竭中醫(yī)PRO量表具有良好的標準效度。（3）可行性分析?？尚行苑治錾婕傲勘斫邮苈?、回答時間、完成率3 個指標。量表接受率是指量表被測定對象接受的情況，實際操作中以量表的回收率表示，通常要求達85%以上[14]?；卮饡r間是指量表的完成時間，一般控制在15 min 之內(nèi)。完成率是指量表被測定對象完成的比例，通常要求達90%。如果過低說明量表內(nèi)容過于復雜，被測試對象難以理解作答。

2 慢性心力衰竭中醫(yī)PRO量表研制注意事項

2.1 注重患者的全程參與 PRO量表基于患者不適為主要內(nèi)容而建立，因此，研制過程中需注重患者的參與，并進行分層研究。條目池構(gòu)建時需預(yù)先通過訪談患者來獲得基本條目，再參考文獻、病例回顧性癥候分析結(jié)果、專家經(jīng)驗等補充條目。形成初始量表后，訪談患者進行文化適應(yīng)性調(diào)查，提出條目的修改建議。在大規(guī)模臨床調(diào)查中，調(diào)查員也要及時根據(jù)患者的反饋，不斷修正量表存在的問題。在注重患者的全程參與前提下，為保證代表性及有效性，邀請患者參與條目池構(gòu)建、文化適應(yīng)性調(diào)查、大規(guī)模臨床研究時，需考慮征集不同文化程度、年齡、性別、心功能程度患者并進行分層研究。

2. 2 理論框架的構(gòu)建需基于中醫(yī)心衰理論及臨床 理論框架的構(gòu)建是整個量表最關(guān)鍵的技術(shù)步驟。慢性心力衰竭中醫(yī)PRO 量表的特色在于基于中醫(yī)理論及臨床而構(gòu)建。前期研究根據(jù)國際量表研制規(guī)范，結(jié)合中醫(yī)基礎(chǔ)理論，提出慢性心力衰竭中醫(yī)PRO 量表的3 個維度，即“形神統(tǒng)一”“七情相關(guān)”“天人合一”，分別對應(yīng)生理、心理、社會、治療、獨立性這5個領(lǐng)域。中醫(yī)心衰的基本病機為氣血陰陽虛衰，臟腑功能失調(diào)，心失所養(yǎng)，心血不運，血脈瘀阻。心衰雖病位在心，但實則與五臟皆相關(guān)：肺為氣之主，氣血虧虛，肺失肅降，則表現(xiàn)為氣促、氣短或者咳嗽；心血虧虛，脾陽不振，則水飲內(nèi)停，表現(xiàn)為納呆、口中黏膩等；腎為氣之根，氣血不足則腎蒸騰氣化水液功能失常，表現(xiàn)為尿少、水腫、性欲低下等；心行血，肝藏血，心陽虧虛則心血瘀阻，肝失疏泄則藏血異常，血不上榮則可表現(xiàn)為乏力、面色?白。若氣血虧虛，運行不暢，則痰、瘀、飲等病理產(chǎn)物也必將隨之而產(chǎn)生，故可表現(xiàn)為胸悶、眩暈、氣促、水腫等。在慢性心力衰竭中醫(yī)PRO量表構(gòu)建中，以上病因病機及臨床表現(xiàn)均應(yīng)納入，以體現(xiàn)中醫(yī)的特色和優(yōu)勢。

2. 3 多種統(tǒng)計學方法的結(jié)果需結(jié)合臨床進行取舍 在量表研究中，運用了多種統(tǒng)計學方法進行分析，如條目篩選運用了離散趨勢分析、相關(guān)系數(shù)法、判別分析法、因子分析、克朗巴赫系數(shù)法、專家重要性評分等。經(jīng)不同的統(tǒng)計方法而篩選得到的指標可能會不一致，這時指標的篩選就不能僅僅依靠統(tǒng)計學判斷，需要專家結(jié)合臨床特點進行論證取舍。

3 提高慢性心力衰竭中醫(yī)PRO 量表研制實用性和可操作性的思路

3. 1 引入最小臨床重要性差值（MCID）研究慢性心力衰竭中醫(yī)PRO 量表 2018 年版的《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導原則》建議引入患者報告結(jié)局指標，將患者“自評”與醫(yī)生“他評”相結(jié)合。目前開展的中醫(yī)理論基礎(chǔ)上的相關(guān)生活質(zhì)量特色量表的研制數(shù)量逐年增加[15]。在大部分慢性心衰臨床研究中，PRO 成為重要評價指標。然而判斷是否有效則沒有詳細規(guī)定，一般通過是否有統(tǒng)計學意義來判斷，而樣本量足夠大時，P值一般都會顯示統(tǒng)計學意義[16]，這就涉及有統(tǒng)計學意義不一定代表有臨床意義的問題。因此，慢性心力衰竭中醫(yī)PRO 量表研究中，除考慮研制符合中醫(yī)臨床特點、敏感突出中醫(yī)療效的PRO 量表之外，還要探討PRO 量表評分改善多少才算有效，是否可基于PRO 量表評分為預(yù)后及療效評價尋找一個合適的指標。而最小臨床重要性差值（the minimal clinically important difference，MCID）的引入可能為提高慢性心力衰竭中醫(yī)PRO 量表的實用性、適用性及客觀性提供思路。 MCID 首先由加拿大學者Jaeschke R 定義為在不考慮副作用和成本的前提下，被患者認可的最小問卷維度得分的變化值[17]；之后，Meltzer E O 等學者定義MCID 為患者認為重要的臨床結(jié)果的最小的變化[18]。目前對于計算MCID的最佳方法還未達到共識，主要的計算方法有錨定法、分布法、相應(yīng)累計分布函數(shù)、多元線性回歸、標準化平均差異、專家調(diào)查法（即德爾菲法）、文獻分析法等，最常用的方法則有錨定法、分布法、德爾菲法[18-20]。每種方法都有其優(yōu)點及缺陷，目前比較理想的方法是將兩種方法結(jié)合使用。MCID在臨床研究及醫(yī)藥研究中運用較廣，臨床研究人員可依此確定樣本量，制藥公司可據(jù)此解釋試驗結(jié)果，臨床醫(yī)生也可憑此指導臨床診療[21]。將MCID 引入慢性心力衰竭中醫(yī)PRO量表研究可讓研究者或醫(yī)生更容易判斷研究結(jié)果的意義和干預(yù)措施的效果，完善療效的評價體系[22]。

3.2 引入計算機自適應(yīng)測試（CAT）優(yōu)化慢性心力衰竭中醫(yī)PRO 量表 計算機自適應(yīng)測驗（computerized adaptive testing，CAT）又稱計算機自適應(yīng)測試、計算機自適應(yīng)考試，是一種適應(yīng)被試者能力的測試。CAT 以項目反應(yīng)理論（item response theory，IRT）為核心和指導，通過精心設(shè)計的計算機系統(tǒng)，依據(jù)被試者上一道題目的答題情況，主動適應(yīng)被試者的能力水平，有針對性地、適應(yīng)性地給出下一道題，直至能夠精確地估算出被試者的能力水平或潛在特質(zhì)的一種方法[23]。在PRO量表應(yīng)用方面，采用CAT能提高檢測患者之間的MCID[24]，縮短評估時間，減輕患者及醫(yī)護人員負擔，同時又可保留臨床患者報告結(jié)局的準確性[25]，提供個性化及可行性較高的反饋[26]。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）研發(fā)的患者報告結(jié)局測量信息系 統(tǒng)（patient- reported outcomes measurement information system，PROMIS）的計算機自適應(yīng)測驗工具[27]，可適用于普通人群和不同病種的患者自我報告醫(yī)療結(jié)局，目前已被多個國家的醫(yī)療機構(gòu)引進和應(yīng)用[28]，其可行性也在廣泛的實踐中被證實[29-31]。CAT的引入，可使測試者在更少的施測時間及使用更少的施測條目情況下，實現(xiàn)更精準、更敏感的測量，有利于對患者的治療結(jié)局實現(xiàn)標準化、常規(guī)化和個性化的監(jiān)測。患者可以在醫(yī)院或家中利用電子界面完成作答并得到及時的反饋，患者報告結(jié)局的數(shù)據(jù)也會被流線化地儲存和管理[32]。采用CAT 后，可為不同病情、不同性別、不同年齡、不同文化程度的慢性心衰患者，個體化地提供少而精要的條目，以進行全面的評估，從而有利于慢性心力衰竭中醫(yī)PRO量表的優(yōu)化。

綜上，按照美國食品及藥物管理局（FDA）規(guī)定的PRO 量表制作原則與流程，從患者角度出發(fā)，根據(jù)中醫(yī)對于慢性心衰病因病機及證候規(guī)律的認識，編制簡明扼要、實用性及可操作性較強并具有較好的信度、效度和反應(yīng)度的慢性心力衰竭中醫(yī)PRO 量表，可為中醫(yī)臨床醫(yī)生及研究者在評價中醫(yī)藥治療慢性心衰臨床療效方面提供客觀化、標準化的測量工具。而MCID、CAT 方法的引入，將提高其臨床實用性及可操作性。