沙庫巴曲纈沙坦對心力衰竭患者抑郁的影響

韋怡春，易秋艷

（柳州市人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，廣西 柳州 545006）

心血管疾病是威脅我國居民健康的主要疾病之一，致死率長期居于中國疾病譜首位[1]。隨著人口老齡化進(jìn)展，心血管疾病患病率和死亡率仍有上升趨勢，而目前心力衰竭（heart failure，HF）的預(yù)后及治療效果并不理想。沙庫巴曲纈沙坦鈉是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）類藥物，具有擴(kuò)張血管、降低血壓、促進(jìn)尿鈉排泄等作用，先后在包括我國在內(nèi)的多個國家獲批上市及指南推薦。而抑郁與心衰和其他心血管疾病的發(fā)展和進(jìn)展密切相關(guān)，其抑郁癥狀的控制影響著心衰患者的預(yù)后，沙庫巴曲纈沙坦可以改善心衰患者的抑郁癥狀。本文從機(jī)制、病理生理、研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以促進(jìn)合理用藥，進(jìn)一步提高心血管疾病治療效果，改善患者預(yù)后。

1 心力衰竭與抑郁

1.1 流行病學(xué) 據(jù)估計[1]，我國目前患心血管疾病的人數(shù)約為3.3 億，其中約有2.45 億為高血壓患者，890 萬為心力衰竭患者。心力衰竭是一種臨床綜合征，根據(jù)射血分?jǐn)?shù)可分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭［（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF），左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%］、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭［（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF），LVEF≥50%］和射血分?jǐn)?shù)中間范圍心力衰竭［（heart failure with midrange ejection fraction，HFmrEF），LVEF 40%～49%］。目前常用于治療心力衰竭的藥物包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、洋地黃類藥物、伊伐布雷定、中藥治療。

在心力衰竭患者中，抑郁是非常常見的，普遍存在且發(fā)病率明顯高于一般人群。臨床上顯著的抑郁癥狀影響了21.5%的心力衰竭患者，1/3 的心力衰竭患者在問卷調(diào)查結(jié)果中顯示有抑郁癥狀[2]。抑郁癥與心力衰竭和其他心血管疾病的發(fā)展和進(jìn)展密切相關(guān)，目前我國有一些單中心或單個城市的研究探索慢性心力衰竭患者合并抑郁的影響因素，發(fā)現(xiàn)高齡、女性、NYHA 心功能Ⅲ～Ⅳ級的患者更容易合并抑郁[3，4]。一項針對近200 萬健康成年人的前瞻性觀察性研究顯示[5]，即使在控制了其他心血管危險因素后，抑郁癥在隨后的7 年（中位數(shù)）隨訪中也與心力衰竭發(fā)生風(fēng)險增加18%有關(guān)。Rutledge T 等[2]研究了抑郁癥狀或抑郁障礙與心力衰竭結(jié)局之間的前瞻性關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)抑郁癥狀或抑郁障礙導(dǎo)致死亡或心臟事件風(fēng)險增加2 倍。

1.2 病理生理 抑郁癥和心力衰竭通過不同的病理生理途徑相互關(guān)聯(lián)，包括血小板反應(yīng)性、炎癥、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、心律失常和高危行為等。研究證明[6]，冠心病與抑郁癥密切相關(guān)，而冠心病是心力衰竭的主要危險因素。在冠心病患者中，抑郁與較高的血小板活化有關(guān)。此外，抗抑郁藥舍曲林似乎可以抑制冠心病和心力衰竭抑郁患者的血小板過度激活，而與抗血小板治療方案無關(guān)[7]。

炎癥途徑的失調(diào)是抑郁癥和心力衰竭共同存在的一個重要潛在機(jī)制，包括C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-10 和腫瘤壞死因子-α 等[8-11]。事實上，較高水平的炎癥標(biāo)志物似乎是抑郁癥和心力衰竭的危險因素，各種細(xì)胞因子與心力衰竭伴抑郁癥患者的預(yù)后相關(guān)。

下丘腦-垂體-腎上腺軸是抑郁癥和心力衰竭之間的另一種可能的共同機(jī)制，通過激活不同的有害反應(yīng)[12]。第一，抑郁癥與去甲腎上腺素和腎上腺素水平升高有關(guān)，因此可能對心力衰竭患者產(chǎn)生負(fù)面影響。第二，患有抑郁癥狀的心力衰竭患者的免疫細(xì)胞在應(yīng)激或運(yùn)動期間對β 腎上腺素能刺激的敏感性增加[13]。第三，基礎(chǔ)心率在有較明顯抑郁癥狀的患者中較高，即使在調(diào)整心力衰竭嚴(yán)重程度后也是如此。心率變異性在有抑郁和冠心病或心力衰竭的患者中受損[14，15]。

另外，抑郁癥和心力衰竭患者發(fā)生心律失常的風(fēng)險較高，社會因素是抑郁癥和心力衰竭的危險因素，婚姻狀況是心力衰竭患者抑郁的預(yù)測因素[16]。由此可見，心力衰竭和抑郁從病理生理、發(fā)生發(fā)展、治療、預(yù)后等各個方面密切相關(guān)、相互影響，因此，在積極治療心力衰竭的同時，應(yīng)注重改善心力衰竭患者的抑郁癥狀，對患者的治療有益處。

2 沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭的作用機(jī)制

沙庫巴曲纈沙坦鈉是一種新型心力衰竭治療藥物，為血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑類藥物，具有擴(kuò)張血管、降低血壓、促進(jìn)尿鈉排泄等作用。2015 年7 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)該藥上市用于心力衰竭治療。2016 年歐洲心臟學(xué)會的心力衰竭指南指出，沙庫巴曲纈沙坦可以改善射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的生存率，治療中優(yōu)于ACEI。2017 年7 月，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局正式批準(zhǔn)該藥在中國上市，用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的治療。

沙庫巴曲纈沙坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)包含纈沙坦部分及腦啡肽酶前體抑制劑部分，二者以1∶1 比例通過化學(xué)反應(yīng)連接在一起。其中，纈沙坦可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），較單用纈沙坦有更好的生物利用度；沙庫巴曲進(jìn)入體內(nèi)后在肝臟酶的作用下代謝為有活性的腦啡肽酶抑制劑LBQ657，可升高內(nèi)源性血管活性肽（包括利鈉肽、緩激肽及腎上腺髓質(zhì)素等）的水平。二者協(xié)同發(fā)揮舒張血管、降低血管阻力、排鈉利尿、抑制心肌肥厚、抑制心肌纖維化的作用。

2.1 拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) RAAS 激活促進(jìn)醛固酮分泌，水鈉潴留，引起心肌重構(gòu)并導(dǎo)致心肌肥厚及纖維化，是導(dǎo)致心力衰竭的重要原因。沙庫巴曲纈沙坦可通過拮抗RAAS 而降低交感神經(jīng)興奮性及心肌耗氧量，改善血流動力學(xué)，抑制心肌纖維化，有利于延緩心力衰竭進(jìn)展，降低心力衰竭患者遠(yuǎn)期病死率，減少患者住院次數(shù)等[17]。

2.2 抑制腦啡肽酶 目前研究發(fā)現(xiàn)3 種鈉尿肽（NPS），包括心房鈉尿肽（ANP）、腦鈉肽（BNP）及C型鈉尿肽（CNP），其中ANP、BNP 主要存在于心房、心室，心力衰竭患者心房、心室壓力升高時，ANP、BNP 合成、分泌及釋放入血增多，因此二者可反映心房、心室壁壓力；CNP 主要由心、肺、腎及血管內(nèi)皮釋放，具有微量利尿、擴(kuò)張血管及抑制心血管纖維細(xì)胞增殖等作用[18]，可在一定程度上抑制心室重構(gòu)。研究表明[19]，NPS 主要通過激活膜結(jié)合NPS 受體及其第二信使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）而介導(dǎo)排鈉、利尿、擴(kuò)張血管、拮抗RAAS 及交感神經(jīng)系統(tǒng)、抑制醛固酮分泌等作用；ANP 具有抑制醛固酮介導(dǎo)的心肌纖維化作用。由于BNP 的分泌隨心室壁應(yīng)力增加而增多，因此其對心力衰竭的診斷特異性較高，已成為臨床診斷心力衰竭的常用生物學(xué)標(biāo)志物之一。

腦啡肽酶也是NPS 家族成員，是一種膜結(jié)合鋅金屬肽酶，具有反向調(diào)節(jié)RAAS 及激活交感神經(jīng)系統(tǒng)等作用，可降解ANP、BNP 及CNP，因此，阻斷腦啡肽酶有利于防止內(nèi)源性NPS 降解；此外，腦啡肽酶還可為腎上腺素、P 物質(zhì)、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ、緩激肽、內(nèi)皮素1 等提供底物并促進(jìn)其表達(dá)。沙庫巴曲是腦啡肽酶抑制劑（NEPI），沙庫巴曲和纈沙坦具有協(xié)同作用，因此其可有效抑制腦啡肽酶并阻滯血管緊張素受體[20]。

3 研究進(jìn)展

沙庫巴曲纈沙坦的應(yīng)用可極大的改善心力衰竭患者的預(yù)后，減少不良心血管事件的發(fā)生，但沙庫巴曲纈沙坦是否可改善心力衰竭患者的抑郁焦慮情緒及認(rèn)知功能研究尚少。

由Cacciatore F 等[21]開展的一項前瞻性研究，對連續(xù)治療的37 例心臟移植等待名單上的心力衰竭患者進(jìn)行了評估，這些心力衰竭患者射血分?jǐn)?shù)均低于35%，并且在入組前4 周ACEI/ARB、β-blocker均為穩(wěn)定使用，入組后36 h 后將ACEI/ARB 替換為沙庫巴曲纈沙坦繼續(xù)治療。對37 例研究對象采用BDI 量表對抑郁進(jìn)行評估，采用6 分鐘步行測試（6MWT）和最大耗氧率（VO2max）對心功能進(jìn)行評估，隨訪1 年后，對相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行再次評估。研究結(jié)果提示，與基線相比，1 年后心力衰竭患者的NYHA分級明顯提高，其中56.8%為NYHA Ⅱ（vs.0），40.5%為NYHA Ⅲ（vs.64.9%），2.7%為NYHAN ⅢB（vs.35.1%）（P＜0.001），VO2max 和6MWT 也明顯升高，BDI 評分由基線（15.2±5.2）分降低為（9.5±3.9）分，提示心力衰竭患者的抑郁情緒明顯改善。進(jìn)一步多因素回歸分析顯示BDI-Ⅱ評分的降低與6 分鐘步行試驗的改善之間存在獨立的關(guān)系。研究結(jié)果提示，使用沙庫巴曲纈沙坦治療的終末期心力衰竭患者（心臟移植等待期患者）除了心功能得到明顯改善之外，抑郁癥狀也可得到明顯緩解。

另外由Dereli S 等[22]進(jìn)行的一項起初納入115例患者的前瞻性研究，研究過程中2 例患者因開始服用抗抑郁藥物而被排除在外，其中1 例患者因植入CRT 而被排除，在隨訪期間，3 例患者因心力衰竭死亡，3 例患者因不能耐受沙庫巴曲纈沙坦而被排除在外，最終共有106 例患者被納入研究。平均隨訪（127±26）d，平均年齡為（64±17）歲，75%為男性。根據(jù)NYHA 功能分類，32 例患者（30%）為Ⅱ級，54 例患者（51%）為Ⅲ級，20 例患者（19%）為Ⅳ級。患者在6MWT 上平均行走（213±95）m，13 例患者因疲勞在第6 分鐘前停止測試，89 例患者步行距離不到300 m（84%）。BDI-Ⅱ平均得分為（13.7±9.7）分，43%的研究患者（n=45）有明顯的臨床抑郁癥狀。沙庫巴曲纈沙坦治療后，BDI-Ⅱ平均得分從（13.7±9.7）分改善到（7.6±3.8）分（P＜0.001）。BDI-Ⅱ測試的21 個亞區(qū)中有9 個亞區(qū)的平均得分顯著改善。沙庫巴曲纈沙坦治療后，患者的心力衰竭癥狀和功能均有顯著改善：27%的患者通過兩個NYHA 等級改善，52%通過一個NYHA 等級改善，31%保持穩(wěn)定，癥狀改善主要見于基線NYHA 等級較高（Ⅲ或Ⅳ）的患者。治療后6MWT 距離從（213±95）m 顯著增加到（327±118）m，47 例（44%）患者步行超過300 m。研究結(jié)果提示，使用沙庫巴曲纈沙坦治療的心力衰竭患者心功能得到明顯改善之外，抑郁癥狀也可得到明顯緩解。

4 沙庫巴曲纈沙坦改善抑郁的機(jī)制

目前沙庫巴曲纈沙坦改善抑郁癥狀的作用機(jī)制尚不能明確，可能通過以下幾個方面起作用，許多研究有助于我們理解它們之間的相互作用。

首先，對抑郁癥產(chǎn)生積極影響的一個可能機(jī)制是，通過抑制腦啡肽分解代謝，通過抑制腦啡肽酶作為沙庫巴曲的作用，增加內(nèi)源性腦啡肽，誘導(dǎo)臨床抗抑郁藥樣作用[23]。

其次，抑郁癥狀緩解的其他可能機(jī)制是臨床研究中證明的身體機(jī)能的改善。β-內(nèi)啡肽濃度的增加是一種潛在的作用機(jī)制，可導(dǎo)致沙庫巴曲纈沙坦治療后患者運(yùn)動耐受性的改善[24]，這與Cacciatore F等[21]觀察到的隨著時間的推移，隨著抑郁癥狀的減輕，身體機(jī)能的提高是一致的，如6MWT 距離的增加。Carels RA 等[25]研究結(jié)果考慮心力衰竭患者的生活質(zhì)量與功能狀態(tài)之間的關(guān)系更強(qiáng)，而不是心臟功能。功能狀態(tài)的提高導(dǎo)致更好的生活質(zhì)量。呼吸困難是導(dǎo)致運(yùn)動不耐受和生活質(zhì)量下降的一種常見癥狀，在開始使用沙庫巴曲纈沙坦后，心力衰竭患者最明顯的表現(xiàn)是呼吸困難減少[26]。沙庫巴曲纈沙坦治療后抑郁和焦慮的改善可能是由于緩解了使患者生活困難或不舒服的軀體癥狀。

此外還有其他機(jī)制，全身炎癥反應(yīng)由不同的機(jī)制觸發(fā)，如單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的激活、RAAS 和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活。在心力衰竭患者中，循環(huán)細(xì)胞因子顯著增加，尤其是腫瘤壞死因子-α 水平較高，有不同的研究表明，抑郁癥狀和抑郁癥與高水平的炎癥生物標(biāo)志物有關(guān)，在其中一項研究中，抑郁癥與重度抑郁癥和心力衰竭患者的不同炎癥標(biāo)志物相關(guān)，通過不同的模型，已證明沙庫巴曲纈沙坦與系統(tǒng)性炎癥的減少相關(guān)[27，28]。在Dereli S 等[22]的研究中，觀察到前白蛋白水平升高，前白蛋白是一種負(fù)性急性期蛋白，其合成在炎癥過程中受到抑制，同時CRP 水平降低，從而認(rèn)為沙庫巴曲纈沙坦起效后觀察到的心理狀態(tài)可由該藥物可導(dǎo)致全身炎癥減輕的事實支持。

在心力衰竭中，以副交感神經(jīng)系統(tǒng)低活動同時伴有交感神經(jīng)系統(tǒng)過度活動為特征的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失衡很常見；此外，消極的心理狀況與交感神經(jīng)過度活躍和副交感神經(jīng)活動不足有關(guān)。抑郁癥、焦慮癥和心臟疾病預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)也有自主神經(jīng)系統(tǒng)的變化的變現(xiàn)。因此，抑制RAAS 和腦啡肽酶（NEP）的雙重療法已被證明能成功地恢復(fù)心力衰竭患者的神經(jīng)激素平衡，作為另一種可能性，可能認(rèn)為沙庫巴曲纈沙坦治療后抑郁的改善可能與使用藥物后交感神經(jīng)過度活動的減少有關(guān)。

5 總結(jié)

很多心力衰竭患者常合并抑郁，且合并抑郁的患者較不合并者全因死亡風(fēng)險增加，故在積極治療心力衰竭的同時，需要注意進(jìn)行抑郁篩查，聯(lián)合精神心理醫(yī)生，及時采取相應(yīng)的干預(yù)措施，可能改善患者的預(yù)后。沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭等同時，可改善抑郁癥狀，但目前臨床試驗依據(jù)不夠充分，需更多的大型的隨機(jī)試驗結(jié)果充分證明其改善抑郁的效果。