腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移及治療中的作用

田慧香,馬婕群,張彥兵,左倩倩,廖子君

(1.西安醫(yī)學(xué)院，西安 710068； 2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬陜西省腫瘤醫(yī)院內(nèi)一科，西安 710061)

結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)腫瘤，其發(fā)病率在惡性腫瘤中排第三位，在因癌癥導(dǎo)致死亡的病因中居第四位[1]。根據(jù)《CA Cancer J Clin》癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2015年中國(guó)結(jié)直腸癌新發(fā)病例約376 300例，死亡率高達(dá)50%[2]。此外，有統(tǒng)計(jì)顯示，30%～50%的結(jié)直腸癌患者術(shù)后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，若發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，患者的5年生存率僅為10%～15%[3]?？梢?jiàn)，當(dāng)前結(jié)直腸癌治療效果并不理想，并且轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者死亡的主要原因。因此，研制出抑制癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移的藥物是臨床上亟待解決的問(wèn)題。

目前,越來(lái)越多的研究者不僅關(guān)注腫瘤細(xì)胞本身,也開(kāi)始關(guān)注腫瘤細(xì)胞所處的微環(huán)境。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages，TAMs)是腫瘤微環(huán)境中最豐富的免疫細(xì)胞，在大多數(shù)腫瘤進(jìn)展中有重要作用。它們通過(guò)抑制有效的抗癌免疫、刺激血管生成和組織重塑等促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),參與腫瘤的免疫抑制。因此，阻斷巨噬細(xì)胞到達(dá)腫瘤組織和調(diào)控腫瘤微環(huán)境中TAMs的活化或再極化等，是治療腫瘤的新策略。結(jié)直腸癌組織中有大量的TAMs浸潤(rùn)，并且與結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移和脈管形成相關(guān)，但TAMs影響結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移與脈管形成的機(jī)制仍不明確?，F(xiàn)對(duì)TAMs極化的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、TAMs促進(jìn)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移和脈管形成的主要機(jī)制及其可能作為治療靶點(diǎn)的潛在治療策略進(jìn)行闡述。

1 TAMs

1.1TAMs的定義、起源和功能 巨噬細(xì)胞是一類(lèi)具有多種功能的免疫細(xì)胞，包括調(diào)節(jié)組織穩(wěn)態(tài)、防御病原體和促進(jìn)傷口愈合等。TAMs是指浸潤(rùn)在腫瘤組織或存在于實(shí)體瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞。TAMs作為腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，可顯著影響腫瘤生長(zhǎng)、血管生成、轉(zhuǎn)移、化療耐藥與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)等。

一般認(rèn)為，TAMs主要來(lái)源于骨髓造血干細(xì)胞的血液?jiǎn)魏思?xì)胞[4]。然而近年的研究表明，TAMs也可以源于卵黃囊祖細(xì)胞，如肺泡巨噬細(xì)胞、腦巨噬細(xì)胞和庫(kù)普弗細(xì)胞等，它們通過(guò)增殖來(lái)進(jìn)行自我更新[5]。TAMs被腫瘤微環(huán)境中的各種信號(hào)募集并激活，然后對(duì)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生重要影響。與巨噬細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著不同的功能一樣，TAMs在腫瘤進(jìn)程中也發(fā)揮著不同的作用，如影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展、免疫調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)移和血管生成等。同時(shí)，TAMs產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞因子[如白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-23和IL-17]可觸發(fā)腫瘤引起的炎癥，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[6]；TAMs產(chǎn)生的IL-6對(duì)炎癥反應(yīng)具有放大作用，從而通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3信號(hào)通路促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展[7]。

1.2TAMs的分類(lèi)和極化 根據(jù)所處的腫瘤微環(huán)境，巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出不同甚至相反的表型?；罨木奘杉?xì)胞通常分為M1和M2表型[8]。M1型巨噬細(xì)胞指經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞，M2型巨噬細(xì)胞指替代活化的巨噬細(xì)胞。這兩種類(lèi)型的巨噬細(xì)胞在分子標(biāo)記、代謝特征和基因表達(dá)譜上有顯著不同。通常，M1型巨噬細(xì)胞可分泌促炎細(xì)胞因子，如IL-12、腫瘤壞死因子-α和γ干擾素，并產(chǎn)生高水平的一氧化氮合酶，針對(duì)入侵的病原體和腫瘤細(xì)胞，起到促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用；而M2型巨噬細(xì)胞分泌抗炎細(xì)胞因子(如IL-10、IL-13和IL-4)，并表達(dá)豐富的精氨酸酶-1、甘露糖受體和清除劑受體，起到抗炎癥反應(yīng)和免疫抑制的作用，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[9]。M1型(抗腫瘤發(fā)生)和M2型(促腫瘤發(fā)生)巨噬細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)換是一個(gè)響應(yīng)微環(huán)境信號(hào)的生物學(xué)過(guò)程，這一過(guò)程被稱(chēng)為“巨噬細(xì)胞極化”[10]。盡管研究發(fā)現(xiàn)TAMs能夠顯示任一極化表型，但研究人員傾向于將TAMs視為M2樣表型的巨噬細(xì)胞，因?yàn)閺呐R床觀(guān)察角度腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞的積累在很大程度上與疾病的不良預(yù)后相關(guān)[11]。

TAMs的極化受微環(huán)境中多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，如趨化因子、生長(zhǎng)因子等。在這些細(xì)胞因子中，集落刺激因子1(colony-stimulating factor 1，CSF-1)、趨化因子配體2[chemokine (C-C motif) ligand 2，CCL2]可募集巨噬細(xì)胞，同時(shí)也是M2型巨噬細(xì)胞刺激因子。有研究報(bào)道，CCL2通過(guò)與巨噬細(xì)胞表面表達(dá)的CC趨化因子受體2相互作用，可以使巨噬細(xì)胞極化為更趨向于促腫瘤的表型[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)基因消融或抗體阻斷CCL2-CC趨化因子受體2相互作用可明顯抑制乳腺癌荷瘤小鼠的肺轉(zhuǎn)移播種，并延長(zhǎng)荷瘤小鼠的存活時(shí)間[13]。CSF-1是巨噬細(xì)胞極化的另一個(gè)有效決定因素，在各種實(shí)體瘤的浸潤(rùn)邊緣均可觀(guān)察到CSF-1廣泛表達(dá)，并且與乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、肝細(xì)胞癌和結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后相關(guān)[9]。此外，神經(jīng)母細(xì)胞瘤異種移植模型顯示，CSF-1耗竭可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的密度極大降低，從而抑制移植瘤模型的腫瘤生長(zhǎng)[14]。除以上兩種細(xì)胞因子外，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)-A也被認(rèn)為是強(qiáng)大的促腫瘤因子，VEGF-A不僅具有促血管生成的作用，還可以在IL-4和IL-10的存在下通過(guò)招募TAMs浸潤(rùn)，誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化來(lái)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[15]。同時(shí)，EGFR過(guò)表達(dá)也促進(jìn)了M2型巨噬細(xì)胞極化，利用西妥昔單抗或基因敲除破壞EGFR信號(hào)，可減少TAMs向M2型巨噬細(xì)胞的極化。臨床上，EGFR單克隆抗體(西妥昔單抗)已被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌[16]。

缺氧是大多數(shù)實(shí)體瘤的常見(jiàn)特征，這是由于腫瘤細(xì)胞代謝旺盛、生長(zhǎng)迅速，但脈管系統(tǒng)發(fā)育不良導(dǎo)致的。缺氧可作為巨噬細(xì)胞的重要調(diào)節(jié)劑，幫助腫瘤細(xì)胞克服營(yíng)養(yǎng)缺乏，并將腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)楦m合腫瘤細(xì)胞生存的環(huán)境[11]。如缺氧可以顯著上調(diào)血管生成素-2的表達(dá)，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞的積累和極化[17]。缺氧還可以誘導(dǎo)趨化因子，如CCL2、CCL5、CSF-1、VEGF、嗜酸粒細(xì)胞趨化因子和抑癌素M，使TAMs遷移至缺氧區(qū)域，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。但有研究表明，缺氧并不是M1-M2型巨噬細(xì)胞極化的主要驅(qū)動(dòng)因素，它也沒(méi)有直接影響M2型巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，只是微調(diào)缺氧調(diào)節(jié)基因的表達(dá)[11]。綜上所述，TAMs的極化受復(fù)雜的生物網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，并且在臨床上與癌癥的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展相關(guān)。

2 TAMs在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移中的作用

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)、細(xì)胞外基質(zhì)、新生脈管形成是促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵階段。多項(xiàng)研究表明，TAMs可影響結(jié)直腸癌細(xì)胞向更具侵襲性和侵略性表型發(fā)展，并促進(jìn)結(jié)腸癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[8,18]。但TAMs促進(jìn)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移和脈管形成的機(jī)制仍不明確。

2.1EMT 高侵襲性的腫瘤細(xì)胞具有固有極性喪失和與周?chē)M織結(jié)構(gòu)松散附著的特征。EMT是這種形態(tài)轉(zhuǎn)化的主要事件，它能促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)特性[18]。在EMT的過(guò)程中，由于上皮鈣黏素抑制，腫瘤細(xì)胞失去了細(xì)胞間連接和頂端基極性，從而獲得了運(yùn)動(dòng)型間充質(zhì)細(xì)胞表型[19]。近年來(lái)體外證據(jù)表明TAMs與EMT相關(guān)，TAMs既可以啟動(dòng)EMT程序又可以誘導(dǎo)結(jié)直腸癌產(chǎn)生免疫逃逸[20]。Cai等[21]觀(guān)察到結(jié)腸腫瘤組織中TAMs的富集增加了結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移。而且TAMs衍生的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β可以促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的EMT進(jìn)展，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移。此外，Yang等[8]通過(guò)體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，M2型巨噬細(xì)胞極化的TAMs分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β可以促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的EMT、生長(zhǎng)、增殖和侵襲?？傊?，TAMs分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β可誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞EMT，從而促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

2.2細(xì)胞外基質(zhì) 細(xì)胞外基質(zhì)作為腫瘤細(xì)胞遷移的支架和屏障，其降解是腫瘤轉(zhuǎn)移研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)。研究表明，TAMs能夠分泌多種蛋白水解酶，包括組織蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)和絲氨酸蛋白酶，它們是介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)降解和細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)相互作用的重要成分[22]。許多研究顯示，在大腸癌中MMP-2和MMP-9的表達(dá)增加與患者預(yù)后不良有關(guān)[20,23]。這些研究揭示了MMP-2在侵襲性結(jié)直腸癌中的表達(dá)上調(diào)，它能降解β1整合素，從而增強(qiáng)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性和減少細(xì)胞黏附。此外，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β受體激酶抑制劑可以降低MMP-9的表達(dá)，從而阻止結(jié)直腸癌細(xì)胞向肝臟的轉(zhuǎn)移。Vinnakota等[20]研究發(fā)現(xiàn)MMP-9可降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，并在結(jié)腸癌患者的活檢組織中增加，同時(shí)在富含白三烯D4和腫瘤壞死因子-α的M2型巨噬細(xì)胞培養(yǎng)基中可誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞EMT的發(fā)生和結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲。

2.3新生脈管形成 腫瘤脈管形成是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的主要途徑。當(dāng)實(shí)體瘤長(zhǎng)到一定大小時(shí)，“新生脈管形成”將通過(guò)各種機(jī)制開(kāi)啟，從而觸發(fā)高密度脈管系統(tǒng)，以供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)和清除廢物[24]。既往研究表明，在乳腺癌、前列腺癌、胃腸道腫瘤、宮頸癌和肺癌等進(jìn)展中，血管生成增加與腫瘤患者的不良預(yù)后相關(guān)[25]。TAMs是調(diào)節(jié)“新生脈管形成”的關(guān)鍵角色，它們?cè)谀[瘤中心和腫瘤邊緣形成集簇，這兩個(gè)區(qū)域都是腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵區(qū)域。相反，缺乏TAMs會(huì)使血管密度顯著降低40%[26]。TAMs不僅可以影響新的腫瘤血管形成，還可以刺激已建立的脈管系統(tǒng),將其重塑為更曲折和易漏的形式，從而有利于腫瘤轉(zhuǎn)移。TAMs浸潤(rùn)在大多數(shù)惡性腫瘤中與血管密度相關(guān)[27]，其加速血管生長(zhǎng)的能力是通過(guò)分泌多種促血管生成因子介導(dǎo)的。Badawi等[28]研究了44例結(jié)腸癌患者發(fā)現(xiàn)，TAMs浸潤(rùn)與腫瘤血管生成顯著相關(guān)，如用TAMs分泌的促炎癥介質(zhì)(腫瘤壞死因子-α、IL-β和IL-6)刺激結(jié)腸癌細(xì)胞，可以增加血管生成相關(guān)因子的分泌，進(jìn)一步刺激結(jié)腸癌組織中的微血管形成，從而促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。此外，Zhang等[29]的研究表明，IL-33可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥激活，顯著增加微血管的形成和內(nèi)皮細(xì)胞的積累，從而促進(jìn)結(jié)腸癌組織中的血管生成。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，與良性息肉相比，結(jié)腸癌組織中TAMs的數(shù)量明顯較多，血管密度更高。因此，TAMs可能成為結(jié)腸癌血管生成的標(biāo)志物。

此外，TAMs也可以導(dǎo)致腫瘤淋巴管生成，這是腫瘤細(xì)胞以VEGF-C(腫瘤過(guò)表達(dá)的配體)/VEGF受體-3(vascular endothelial growth factor receptor-3,VEGFR-3)(在TAMs上表達(dá)的VEGF-C受體)軸依賴(lài)性方式擴(kuò)散到區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要途徑。在小鼠乳腺癌模型中，用針對(duì)VEGF-C/VEGFR-3的抗體或乙酰肝素酶的基因消融治療，可以顯著改變淋巴管表型，該策略可潛在地抑制原發(fā)性腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[30]。Tacconi等[31]研究指出，VEGF-C/VEGFR-3軸可以同時(shí)塑造淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞和TAMs，并且VEGFR-3信號(hào)可驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞表型分化，從而協(xié)同誘導(dǎo)免疫抑制并促進(jìn)結(jié)直腸癌的生長(zhǎng)。

3 TAMs作為藥物靶點(diǎn)的潛在治療策略

TAMs是通過(guò)各種機(jī)制促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的重要輔助細(xì)胞之一。同時(shí)，TAMs受到包括免疫檢查點(diǎn)蛋白在內(nèi)的多種復(fù)雜分子信號(hào)/因子的調(diào)節(jié)。因此，抑制TAMs的生存能力、抑制M2型巨噬細(xì)胞極化并增強(qiáng)M1型巨噬細(xì)胞活性及抑制腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞的招募是針對(duì)TAMs靶向抗癌的治療策略。

3.1抑制TAMs生存的藥物 局部殺傷TAMs是指通過(guò)耗盡腫瘤微環(huán)境中的TAMs抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。Trabectedin是一種具有局部殺傷TAMs功效的細(xì)胞毒性藥物。Trabectedin不僅可以通過(guò)干擾轉(zhuǎn)錄因子、DNA結(jié)合蛋白和DNA修復(fù)途徑直接殺死腫瘤細(xì)胞[32]，還可以選擇性地清除從血液中招募到腫瘤微環(huán)境中的單核巨噬細(xì)胞，從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在機(jī)制上，Trabectedin通過(guò)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體受體選擇性誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞快速凋亡，并阻止它們產(chǎn)生一些促轉(zhuǎn)移細(xì)胞因子(如CCL2、CXC趨化因子配體8、IL-6和VEGF)。一項(xiàng)前瞻性研究評(píng)估了Trabectedin在軟組織肉瘤中的促凋亡效率，其中56%的患者發(fā)生了不同程度的(30%～70%)單核細(xì)胞減少[33]。在歐洲，Trabectedin已被批準(zhǔn)用于治療軟組織肉瘤患者。同時(shí)，針對(duì)其他癌癥(乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌等)的臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)行評(píng)估[33]。此外，有學(xué)者認(rèn)為針對(duì)TAMs的所有亞型的抑制并非腫瘤治療的理想方式。在一項(xiàng)研究中，M2型TAMs在小鼠腫瘤組織中高表達(dá)天冬酰胺內(nèi)肽酶(Legumain)，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展、血管生成和轉(zhuǎn)移增加[34]?；贚egumain的DNA疫苗可以刺激CD8+T細(xì)胞，并選擇性地消除小鼠轉(zhuǎn)移性乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌中的M2型巨噬細(xì)胞，從而顯著地抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移并提高小鼠的存活率?？梢?jiàn)，單純地選擇性抑制M2型巨噬細(xì)胞中高表達(dá)的細(xì)胞表面蛋白從而降低TAMs的生存能力，是一種抑制腫瘤轉(zhuǎn)移較好的方法，而并非是抑制TAMs的所有亞型。

3.2抑制M2型巨噬細(xì)胞極化并增強(qiáng)M1型巨噬細(xì)胞活性的藥物 有研究認(rèn)為M2型和M1型巨噬細(xì)胞在腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮相反的作用。一項(xiàng)研究表明，將促腫瘤的M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為抑制腫瘤的M1型巨噬細(xì)胞，可以降低TAMs在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中的支持作用[35]。唑來(lái)膦酸是一種第三代氨基雙膦酸酯類(lèi)藥，可以使促腫瘤的M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為抑制腫瘤的M1型巨噬細(xì)胞，從而抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，已被食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療骨轉(zhuǎn)移相關(guān)事件和骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛。研究表明，唑來(lái)膦酸不僅能夠通過(guò)減少I(mǎi)L-10、VEGF和MMP-9的產(chǎn)生并恢復(fù)一氧化氮合酶的表達(dá)將TAMs從M2型轉(zhuǎn)變?yōu)镸1型巨噬細(xì)胞，還能通過(guò)停止TAMs的募集和浸潤(rùn)來(lái)減少腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞數(shù)[36-37]?；谶@一證據(jù)，在A(yíng)BCSG-12試驗(yàn)中，唑來(lái)膦酸已被添加到絕經(jīng)前早期乳腺癌患者的輔助內(nèi)分泌治療中[35]。此外，Georgoudaki等[38]通過(guò)免疫檢查點(diǎn)療法在小鼠MC38結(jié)腸癌模型中將TAMs群復(fù)極化為M1型，增加了腫瘤免疫原性和誘導(dǎo)抗腫瘤活性。

3.3抑制巨噬細(xì)胞募集的藥物 TAMs招募至腫瘤部位是腫瘤趨化因子持續(xù)存在的結(jié)果,如γ干擾素可誘導(dǎo)單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞向結(jié)腸癌腫瘤微環(huán)境募集。NT157是一類(lèi)新型的抗腫瘤藥物，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有抑制作用，研究表明NT157可通過(guò)抑制CCL2、CCL5、IL-6、IL-11和IL-10等細(xì)胞因子的表達(dá)，從而減少TAMs的招募和激活[39]。因此，切斷這些吸引巨噬細(xì)胞募集的趨化因子，抑制TAMs向腫瘤微環(huán)境募集可能是針對(duì)TAMs靶向抗癌的另一種解決方案，有待進(jìn)一步研究。

4 結(jié) 語(yǔ)

結(jié)直腸癌組織中存在著豐富的TAMs，且TAMs在結(jié)直腸癌侵襲、轉(zhuǎn)移、促進(jìn)腫瘤血管和淋巴管生成等過(guò)程中發(fā)揮重要作用，因此以TAMs為靶點(diǎn)的靶向治療有望成為抗腫瘤治療的重要手段。目前研究者對(duì)TAMs在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中的機(jī)制研究仍在繼續(xù)，并有以TAMs為靶點(diǎn)的藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。然而，這些藥物的確切療效仍不明確。其中主要障礙是TAMs在調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移方面有明顯的異質(zhì)性，另外TAMs所處的腫瘤微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)。盡管如此，TAMs作為一種新穎且具有吸引力的靶標(biāo)，可能會(huì)改變腫瘤現(xiàn)有的治療策略，為腫瘤的治療提供新方法。