圍絕經(jīng)期異常子宮出血的治療進(jìn)展

王欣，于婷，楊惠娟，韓旭

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，哈爾濱 150001)

在婦科門診中，異常子宮出血(abnormal uterine bleeding，AUB)患者約占就診病例的1/3，其中圍絕經(jīng)期患者占70%以上，且患者月經(jīng)的周期頻率、規(guī)律性、出血量和經(jīng)期總長(zhǎng)度異常是主要臨床表現(xiàn)[1-2]。AUB的病因多樣、極為復(fù)雜[3]，在2011年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟重新定義的PALM-COEIN系統(tǒng)分類中圍絕經(jīng)期AUB屬于無(wú)結(jié)構(gòu)性改變的排卵障礙型[4]，其發(fā)病原理為女性到達(dá)一定年齡后隨著卵巢功能的衰退，調(diào)控性激素分泌的性腺軸出現(xiàn)紊亂和失衡，導(dǎo)致性激素水平紊亂，最終引起突破性或撤退性出血現(xiàn)象[5]，這是女性向絕經(jīng)期轉(zhuǎn)變的正?，F(xiàn)象。但嚴(yán)重的AUB會(huì)出現(xiàn)貧血、繼發(fā)感染，甚至休克[6]，且由于圍絕經(jīng)期女性年齡較大，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，同時(shí)子宮內(nèi)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)也顯著升高[7-8]。此外，長(zhǎng)期反復(fù)的AUB還會(huì)對(duì)患者的心理造成巨大影響[8]，給日常生活帶來(lái)諸多不便，也給社會(huì)造成一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[9]。因此，對(duì)圍絕經(jīng)期AUB患者進(jìn)行早診斷、早治療不僅可以減輕患者的經(jīng)濟(jì)壓力，還可能預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。圍絕經(jīng)期AUB的治療必須建立在明確診斷的基礎(chǔ)上，對(duì)于有明確病因的應(yīng)先解決病因，對(duì)于無(wú)明確病因的主要采取藥物或手術(shù)治療，在保護(hù)子宮內(nèi)膜正常功能的基礎(chǔ)上盡量恢復(fù)正常月經(jīng)周期，并避免再次出現(xiàn)異常出血甚至重度出血現(xiàn)象[10]?，F(xiàn)就圍絕經(jīng)期AUB的治療進(jìn)展予以綜述。

1 藥物治療

1.1性激素

1.1.1單純?cè)屑に?單純口服孕激素適用于特定的圍絕經(jīng)期AUB患者，即血紅蛋白>80 g/L且生命體征較平穩(wěn)。常用的藥物包括炔諾酮、左炔諾孕酮、地屈孕酮等。單純口服孕激素通過(guò)人為補(bǔ)充孕激素重新建立已經(jīng)紊亂的雌激素-孕激素平衡，將受雌激素作用形成的增生期子宮內(nèi)膜逐步轉(zhuǎn)化為分泌期子宮內(nèi)膜，從而發(fā)揮止血作用，由于停藥后患者的子宮內(nèi)膜脫落更為完全，臨床將這種治療方法稱為子宮內(nèi)膜脫落法，即藥物性刮宮[10]。臨床試驗(yàn)證明，口服孕激素可有效改善圍絕經(jīng)期AUB患者的出血癥狀[11-12]。但由于不同患者子宮內(nèi)膜對(duì)孕激素的反應(yīng)性不同，用藥期間可能發(fā)生不規(guī)律的突破性出血，且長(zhǎng)期口服孕激素會(huì)出現(xiàn)惡心、頭痛，甚至影響新陳代謝水平等，因此口服孕激素的接受度和臨床效果均有限[13]。

1.1.2復(fù)方口服避孕藥 復(fù)方口服避孕藥常用于日常避孕，是一種包含雌激素和孕激素的復(fù)方制劑。目前臨床常用的復(fù)方口服避孕藥為去氧孕烯炔雌醇片，去氧孕烯屬于高效的孕激素，其作用同孕激素，而炔雌醇屬于高效的雌激素，能夠使尚未完全剝離的子宮內(nèi)膜自行修復(fù)。大量研究證實(shí)，復(fù)方口服避孕藥可以糾正圍絕經(jīng)期女性因排卵少或無(wú)排卵引起的月經(jīng)不調(diào)，減少月經(jīng)出血量，調(diào)整月經(jīng)周期，降低血清中的促卵泡激素、內(nèi)源性雌二醇以及黃體生成素水平[14-15]，療效優(yōu)于單純口服孕激素[16]。但在圍絕經(jīng)期使用復(fù)方口服避孕藥，應(yīng)注意排除禁忌證并盡量選擇最低有效劑量。

1.1.3左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(levonorgestrel intrauterine system，LNG-IUS) LNG-IUS是一種較新且安全、高效的宮內(nèi)避孕裝置，適用于需要兼顧避孕的圍絕經(jīng)期AUB患者，其有效成分為孕激素左炔諾孕酮。LNG-IUS可在宮腔中恒定釋放左炔諾孕酮(20 μg/d)形成局部孕激素高濃度聚集狀態(tài)，不僅可使子宮內(nèi)膜的腺體萎縮，還可使間質(zhì)高度蛻膜化，達(dá)到止血的目的[17]；同時(shí)，LNG-IUS還可通過(guò)下調(diào)子宮內(nèi)膜雌激素受體、孕激素受體的表達(dá)水平，減少雌激素與子宮內(nèi)膜雌激素受體的結(jié)合，拮抗內(nèi)膜增生[18]。除了雌激素、孕激素的直接作用外，LNG-IUS還能夠間接影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，使子宮內(nèi)膜的血管發(fā)生退行性變，導(dǎo)致內(nèi)膜得不到血管運(yùn)輸?shù)臓I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供給，逐步萎縮變薄，發(fā)揮止血作用[19]。LNG-IUS還可能通過(guò)調(diào)節(jié)促凋亡基因Bcl-2相關(guān)X蛋白和抑凋亡基因Bcl-2的表達(dá)水平，誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜凋亡、促進(jìn)子宮內(nèi)膜萎縮，進(jìn)而發(fā)揮止血作用；或通過(guò)降低Ki67的表達(dá)抑制子宮內(nèi)膜增殖機(jī)制，薄化子宮內(nèi)膜，減少出血[20]。眾多臨床試驗(yàn)表明，LNG-IUS治療不但可以改善患者的出血癥狀[21-23]，還能避免口服藥物治療帶來(lái)的全身性不良反應(yīng)[24]，甚至逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜組織學(xué)形態(tài)，并預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生[25-26]。陰道點(diǎn)滴出血是LNG-IUS最常見(jiàn)的不良反應(yīng)[23]，但隨著使用時(shí)間的推移出血現(xiàn)象會(huì)自行緩解，這可能與LNG-IUS在宮腔內(nèi)的局部機(jī)械性壓迫、形成無(wú)菌性炎癥以及放置初期藥物釋放不穩(wěn)定有關(guān)。此外，宮腔局部高孕激素狀態(tài)在治療圍絕經(jīng)期AUB的同時(shí)也增加了因脈管系統(tǒng)擴(kuò)張、內(nèi)膜血管收縮力減弱以及管壁變薄等發(fā)生突破性出血的可能性，臨床應(yīng)予以重視[27]。

1.2氨甲環(huán)酸 氨甲環(huán)酸是一種常見(jiàn)的抗纖維蛋白溶酶的止血藥物，一般在患者出現(xiàn)由于原發(fā)性纖維蛋白溶解亢進(jìn)所致的各種身體出血時(shí)使用。對(duì)于圍絕經(jīng)期AUB患者，氨甲環(huán)酸主要適用于性激素的輔助止血治療或不愿/不能使用性激素治療的患者以及近期仍有生育需求的患者。氨甲環(huán)酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于賴氨酸，因此可以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合纖溶酶原位點(diǎn)上的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)而與纖溶酶原結(jié)合抑制纖溶作用，使纖維蛋白降解，最終達(dá)到止血的目的[28]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸的止血效果顯著，尤其適用于重度子宮出血治療；但有研究顯示氨甲環(huán)酸可能會(huì)導(dǎo)致輕度至中度胃腸道不良反應(yīng)及血栓[29]。

1.3非甾體抗炎藥 非甾體抗炎藥是一類臨床常見(jiàn)的外周鎮(zhèn)痛抗炎藥物，主要用于治療各種疼痛性疾病(包括經(jīng)期痙攣性疼痛)。對(duì)于圍絕經(jīng)期AUB患者，非甾體抗炎藥可用于性激素或氨甲環(huán)酸的輔助治療。機(jī)制學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜中的少量前列腺素可促進(jìn)異常血管和新生血管形成，為異常增生的子宮內(nèi)膜提供充足的營(yíng)養(yǎng)，而添加非甾體抗炎藥可抑制子宮內(nèi)膜中前列腺素的合成，使子宮內(nèi)膜得不到營(yíng)養(yǎng)支持而發(fā)生萎縮，最終達(dá)到減少月經(jīng)出血的目的，這是一種治療重度子宮出血的良好方法[28]。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，非甾體抗炎藥可以減少重度子宮出血量，但效果不如氨甲環(huán)酸或LNG-IUS，且不同類型非甾體抗炎藥的療效無(wú)明顯差異[30]。

1.4孕激素拮抗劑 孕激素拮抗劑是一類通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)孕激素達(dá)到特定治療效果的藥物，米非司酮是其中重要一員。米非司酮與子宮內(nèi)膜上受體的親和力較孕酮高4倍，導(dǎo)致孕激素不能與子宮內(nèi)膜上的孕激素受體有效結(jié)合；同時(shí)，通過(guò)抑制排卵誘發(fā)閉經(jīng)、抑制子宮內(nèi)膜的異常性生長(zhǎng)、促進(jìn)子宮收縮推動(dòng)已剝脫子宮內(nèi)膜向體外排出這三個(gè)主要機(jī)制達(dá)到止血的目的[31]。研究已經(jīng)證明，無(wú)論是單獨(dú)使用還是與其他治療手段聯(lián)合，米非司酮均對(duì)圍絕經(jīng)期AUB療效確切，但米非司酮也存在一定的不良反應(yīng)，如惡心、眩暈、乳房脹痛、關(guān)節(jié)疼痛等，停藥后這些癥狀可自行緩解或消失，也有一些較為嚴(yán)重的癥狀(如尿失禁、過(guò)敏癥狀、胚胎受損壞死)限制了米非司酮的使用，臨床需引起重視[32]。

1.5促性腺激素釋放激素類似物 促性腺激素釋放激素類似物也可用于輔助治療圍絕經(jīng)期AUB。其作用機(jī)制為通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合垂體上的促性腺激素釋放激素受體最終抑制性激素的分泌，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的性腺功能減退甚至萎縮，發(fā)揮止血作用[33]。臨床研究顯示，促性腺激素釋放激素類似物與周期性激素替代療法聯(lián)合應(yīng)用可顯著減少不必要的不良反應(yīng)，更好地控制重度陰道出血癥狀[34-35]。但促性腺激素釋放激素類似物也可能因?qū)е麦w內(nèi)雌激素過(guò)少而引發(fā)相關(guān)不良反應(yīng)，如血管舒縮、陰道干燥及骨質(zhì)減少等[36]。

1.6中成藥 雖然西藥對(duì)圍絕經(jīng)期子宮出血有確切療效，但仍存在不同程度的不良反應(yīng)且停藥后易復(fù)發(fā)，而中成藥可以從全身、整體調(diào)理，不良反應(yīng)少且不易復(fù)發(fā)，因此具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。高珊珊等[37]在常規(guī)性激素治療的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎調(diào)沖止血湯，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療可迅速止血，同時(shí)可以調(diào)節(jié)性激素水平，在遠(yuǎn)期也可降低AUB的復(fù)發(fā)率，其作用機(jī)制可能為圍絕經(jīng)期AUB多是由腎-天癸-沖任-胞宮軸功能失調(diào)導(dǎo)致的子宮藏瀉無(wú)度，因此通過(guò)藥物補(bǔ)腎可以有效緩解子宮異常出血癥狀。柳超娟和冀會(huì)娥[38]研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療組在疾病恢復(fù)和各項(xiàng)指標(biāo)改善方面均優(yōu)于單純應(yīng)用去氧孕烯炔雌醇片組或米非司酮組，尤其在不良反應(yīng)和血紅蛋白改善方面。

2 手術(shù)治療

由于圍絕經(jīng)期AUB患者已臨近絕經(jīng)期，且大多數(shù)已無(wú)生育要求，故對(duì)于以下圍絕經(jīng)期AUB患者可考慮手術(shù)治療：①有禁忌而無(wú)法藥物治療；②藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)無(wú)法耐受的不良反應(yīng)；③反復(fù)藥物保守治療無(wú)效；④懷疑子宮內(nèi)有器質(zhì)性疾病；其中，無(wú)生育要求但希望保留子宮的可考慮子宮內(nèi)膜去除術(shù)，子宮切除術(shù)一般適用于病理診斷考慮為癌前病變或明確惡性腫瘤者[10]。

2.1子宮內(nèi)膜去除術(shù) 子宮內(nèi)膜去除術(shù)是指在有/無(wú)宮腔鏡指導(dǎo)下通過(guò)一系列物理或化學(xué)方法破壞或直接切除全層子宮內(nèi)膜以及子宮內(nèi)膜下方的淺肌層組織，抑制子宮內(nèi)膜的再一次生長(zhǎng)，從而達(dá)到止血的目的，適用于希望保留子宮者[2]。目前我國(guó)應(yīng)用的第一代子宮內(nèi)膜去除術(shù)主要包括激光、電切、滾球(或滾筒)電極電凝等；第二代子宮內(nèi)膜去除術(shù)則是改進(jìn)了物理/化學(xué)方法，使操作更方便且療效更佳，主要包括化學(xué)燒灼、射頻消融、高強(qiáng)度超聲微波等[39]。子宮內(nèi)膜去除術(shù)已被臨床試驗(yàn)證實(shí)是安全、有效的微創(chuàng)手術(shù)[40-41]。Helleland等[42]發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜去除術(shù)的手術(shù)時(shí)間更短且并發(fā)癥發(fā)生率更低，可作為AUB患者的一種較好的手術(shù)治療選擇。但子宮內(nèi)膜去除術(shù)也存在不可忽視的缺點(diǎn)：①AUB患者發(fā)病后雌激素、孕激素水平已顯著紊亂，因此單純采用子宮內(nèi)膜去除術(shù)治療并不能完全解決患者AUB的問(wèn)題，常需配合性激素藥物進(jìn)行調(diào)理；②子宮內(nèi)膜去除術(shù)中需要宮內(nèi)放入設(shè)備，這一操作會(huì)增加患者的身體及心理負(fù)擔(dān)；③受子宮本身解剖結(jié)構(gòu)的局限，子宮內(nèi)膜去除術(shù)很難徹底清除患者子宮底以及兩側(cè)子宮角的內(nèi)膜，因此術(shù)后部分患者可能會(huì)發(fā)生宮腔粘連、再次子宮出血等癥狀，導(dǎo)致患者需要接受二次手術(shù)治療[39]。

2.2子宮切除術(shù) 傳統(tǒng)子宮切除術(shù)是最有效的根治辦法，閉經(jīng)率達(dá)100%，而且可以處理子宮附件的問(wèn)題[43]。與保守的子宮內(nèi)膜去除術(shù)相比，子宮切除術(shù)在短期和長(zhǎng)期的異常出血控制方面更有效，在5年隨訪中，95%的婦女對(duì)療效滿意[41]。Roberts等[44]研究發(fā)現(xiàn)，子宮切除術(shù)是治療重度子宮出血的首選策略，雖然子宮切除術(shù)費(fèi)用較高，但長(zhǎng)期預(yù)后更佳，即質(zhì)量調(diào)整壽命年更高。但大多數(shù)指南仍不建議將子宮切除術(shù)列為首選診療方法[43]，因?yàn)樽訉m切除術(shù)造成的創(chuàng)傷相對(duì)較大，術(shù)后恢復(fù)的時(shí)間也較長(zhǎng)，且更易合并多種并發(fā)癥(如術(shù)后發(fā)熱、陰道殘端出血或感染、盆底結(jié)構(gòu)及功能受損)[45-46]，影響卵巢血供及內(nèi)分泌功能[47]，而且切除子宮可能會(huì)對(duì)部分患者造成極大的心理影響[48]。

3 小 結(jié)

AUB是圍絕經(jīng)期女性的常見(jiàn)疾病，圍絕經(jīng)期AUB治療的主要目的是限制出血、調(diào)整月經(jīng)正常周期以及預(yù)防復(fù)發(fā)和更嚴(yán)重的子宮內(nèi)膜惡性病變，使圍絕經(jīng)期女性可以平穩(wěn)、順利地過(guò)渡到絕經(jīng)期。臨床可根據(jù)患者的具體狀況選擇合適的治療方案：輕度出血者首選口服性激素或?qū)m內(nèi)放置LIN-IUS進(jìn)行保守治療；性激素不耐受者可選用米非司酮或促性腺激素釋放激素類似物；重度出血者可輔以氨甲環(huán)酸或非甾體抗炎藥控制出血狀況；對(duì)于藥物治療無(wú)效、無(wú)生育要求但希望保留子宮的患者可考慮子宮內(nèi)膜去除術(shù)；而病理診斷考慮為癌前病變或已確診為惡性腫瘤的患者應(yīng)進(jìn)行子宮切除術(shù)。對(duì)于圍絕經(jīng)期AUB患者的快速、正確評(píng)估以及準(zhǔn)確的分類治療非常重要，標(biāo)準(zhǔn)的檢查、診治流程仍需進(jìn)一步完善。目前仍在開(kāi)發(fā)新的藥物和微創(chuàng)手術(shù)治療手段，其療效仍需大規(guī)模人群試驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)。