超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下胰腺疾病診斷與治療的研究進(jìn)展

周葛雨嘉，孫思予，胡金龍，郭瑾陶

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院消化內(nèi)科，沈陽(yáng) 110004)

超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography,EUS)是內(nèi)鏡與超聲的結(jié)合，即在內(nèi)鏡輔助下微型超聲探頭深入到消化道管腔，近距離掃查消化道及鄰近臟器，實(shí)時(shí)傳回高分辨率超聲圖像，EUS檢查不受消化道氣體、脂肪與骨骼的干擾[1]。目前臨床上應(yīng)用于胰腺的EUS診斷技術(shù)包括EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽吸活檢(endoscopic ultrasonography-guided fine-needle aspiration biopsy,EUS-FNAB)、EUS彈性成像(endoscopic ultrasonography elastography,EUS-EG)、對(duì)比增強(qiáng)EUS (contrast-enhanced endoscopic ultrasonography,CE-EUS)、共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(confocal laser endomicroscopy,CLE)[2-4]。隨著內(nèi)鏡技術(shù)和設(shè)備的發(fā)展，EUS從單純的診斷手段逐步發(fā)展為消化系統(tǒng)疾病介入性治療的重要組成部分，在胰腺疾病的診療中發(fā)揮著重要作用。EUS治療方法主要包括EUS引導(dǎo)下引流、EUS引導(dǎo)下細(xì)針注射(endoscopic ultrasonography-guided fine-needle injection,EUS-FNI)、EUS引導(dǎo)下射頻消融(endoscopic ultrasonography-guided radiofrequency ablation,EUS-RFA)、EUS引導(dǎo)下放射性粒子種植、EUS引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)叢阻滯(endoscopic ultrasonography-guided celiac plexus neurolysis,EUS-CPN)等[5-8]。近年來(lái)胰腺占位性病變的發(fā)病率越來(lái)越高，早期診斷和治療胰腺惡性腫瘤是提高患者生存率的有效方法[9-10]。傳統(tǒng)影像學(xué)診斷胰腺疾病的靈敏度低，而EUS能有效提高胰腺疾病的診治效果?，F(xiàn)就EUS在胰腺疾病中的診治進(jìn)展予以綜述。

1 EUS在胰腺疾病診斷中的應(yīng)用

1.1EUS-FNAB EUS-FNAB是一種EUS引導(dǎo)下通過(guò)細(xì)針穿刺獲取細(xì)胞組織病理標(biāo)本的技術(shù)，1992年Vilmann等[2]首次報(bào)道了EUS-FNAB在胰腺疾病中的應(yīng)用。目前EUS-FNAB在胰腺疾病中的診斷價(jià)值已被公認(rèn)。

Jhala等[11]的研究顯示，病變大小不影響EUS-FNAB診斷的準(zhǔn)確性、敏感性和特異性。有研究表明，快速現(xiàn)場(chǎng)病理能實(shí)時(shí)評(píng)估穿刺樣本，減少穿刺次數(shù)，縮短操作時(shí)間，提高診斷準(zhǔn)確率[12]。Eloubeidi等[13]對(duì)101例可疑的胰腺惡性腫瘤行EUS-FNAB，其中99例穿刺成功，其診斷胰腺實(shí)性占位的靈敏度為94.7%，特異度為100%。朱成林等[14]對(duì)18篇關(guān)于EUS-FNA的診斷性研究進(jìn)行Meta分析顯示，EUS-FNA定性診斷胰腺實(shí)性占位的匯總靈敏度為90%，匯總特異度為95%。對(duì)于臨床少見(jiàn)的胰腺腫瘤，EUS-FNAB也有重要的診斷價(jià)值。Charfi等[15]回顧性分析6例胰腺囊性?xún)?nèi)分泌瘤患者的臨床資料，其中4例術(shù)前行EUS-FNAB，組織學(xué)呈內(nèi)分泌增殖表現(xiàn)，細(xì)胞免疫組織化學(xué)也證實(shí)存在內(nèi)分泌改變。

EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺抽吸術(shù)(endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA)和EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)(endoscopic ultrasound-guided fine-needle biopsy,EUS-FNB)的診斷效能并非完全一致。Li等[16]的研究分析了11項(xiàng)研究，包括694例行EUS-FNA和688例行EUS-FNB，結(jié)果顯示兩者在穿刺成功率和并發(fā)癥方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但EUS-FNB獲取的樣本較EUS-FNA更充足(OR=1.83,95%CI1.27～2.64)，診斷準(zhǔn)確性更高(OR=1.62,95%CI1.17～2.26),證明EUS-FNB在采樣胰腺腫塊方面優(yōu)于EUS-FNA。Leeds等[17]選取了57例胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，其中35例外科手術(shù)前行EUS-FNA，36例行EUS-FNB，結(jié)果顯示EUS-FNB取材樣本的Ki-67標(biāo)記指數(shù)分級(jí)陽(yáng)性率高于EUS-FNA，且與外科組織學(xué)病理中的Ki-67結(jié)果更相符，認(rèn)為EUS-FNB在評(píng)估胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤預(yù)后方面優(yōu)于EUS-FNA。EUS-FNAB由于準(zhǔn)確性較高，且技術(shù)發(fā)展成熟，目前已廣泛用于臨床。

1.2EUS-EG 彈性值不同受外界壓力變形程度也不同，彈性成像基于此原理將受壓前后回聲信號(hào)的變化實(shí)時(shí)傳回形成圖像。不同組織的彈性值不同，病理狀態(tài)也能引起同一組織彈性值的變化，彈性成像通過(guò)評(píng)估組織硬度判斷組織的良惡性[3]。EUS-EG可以評(píng)估傳統(tǒng)經(jīng)皮超聲探頭難以觸及的消化道鄰近臟器的彈性，對(duì)明確胰腺腫塊性質(zhì)，判斷有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，評(píng)價(jià)慢性胰腺炎的嚴(yán)重程度有重要作用。EUS-EG可分為定性彈性成像和定量彈性成像。有研究應(yīng)用定性和定量EUS-EG評(píng)估了19項(xiàng)研究共1 687例胰腺腫塊患者，結(jié)果顯示定性和定量EUS-EG鑒別惡性腫塊的靈敏度分別為98%和95%，特異度分別為63%和61%，定性EUS-EG和定量EUS-EG檢測(cè)胰腺惡性腫塊均有較高的準(zhǔn)確性[18]。但EUS-EG并不能取代EUS-FNAB，僅能作為輔助診斷工具，通過(guò)選取最可疑的區(qū)域提高EUS-FNAB的準(zhǔn)確性；當(dāng)臨床懷疑病變，而EUS-FNAB結(jié)果是陰性或不能明確時(shí)，EUS-EG是有效的補(bǔ)充檢查方法，可以指導(dǎo)臨床下一步治療方案的選擇[19-20]。

1.3CE-EUS CE-EUS于1995年被首次出現(xiàn)[4]，具有高分辨率超聲與超聲造影的優(yōu)勢(shì)，對(duì)胰腺實(shí)性和囊性病變的定性、胰腺癌分期以及血管受累具有重要意義[21]。Kitano等[22]評(píng)估了CE-EUS定性診斷胰腺病變的價(jià)值，其靈敏度和特異度分別為94%和89%。與CT、磁共振成像等方法相比，CE-EUS具有實(shí)時(shí)觀察、安全、無(wú)電離輻射等優(yōu)點(diǎn)[23]。胡萍萍等[24]對(duì)胰腺腫塊患者進(jìn)行研究，分析CE-EUS與增強(qiáng)CT診斷胰腺癌的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CE-EUS診斷胰腺癌的準(zhǔn)確度高于增強(qiáng)CT，其中CE-EUS診斷胰頭癌的準(zhǔn)確度明顯高于增強(qiáng)CT。與彈性成像技術(shù)相比，CE-EUS具有更高的特異性，可通過(guò)胰腺腫瘤成像中的血管密度進(jìn)一步區(qū)分低回聲胰腺腫塊的性質(zhì)[25]。

根據(jù)超聲評(píng)估方法CE-EUS可分為多普勒對(duì)比增強(qiáng)EUS和諧波對(duì)比增強(qiáng)EUS。多普勒對(duì)比增強(qiáng)EUS可通過(guò)多普勒增強(qiáng)信號(hào)觀察靶病變的內(nèi)部血運(yùn)，但其在血流速度較慢的微血管中應(yīng)用受限。諧波對(duì)比增強(qiáng)EUS在多普勒對(duì)比增強(qiáng)EUS的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)，可以篩選出有效諧波增強(qiáng)信號(hào)，獲得病變微血管和實(shí)質(zhì)灌注的清晰圖像，使得胰腺病變的判別更加精準(zhǔn)[26]。臨床上采用諧波對(duì)比增強(qiáng)EUS輔助判斷胰腺癌分期及有無(wú)血管受累，有助于臨床評(píng)估病情。臨床醫(yī)師基于此可以制訂合理的治療方案。

1.4CLE CLE是一種新興的內(nèi)鏡技術(shù)，利用激光進(jìn)行實(shí)時(shí)體內(nèi)顯微成像，實(shí)現(xiàn)“光學(xué)組織學(xué)活檢”。探針型CLE多用于檢測(cè)膽管病變，而細(xì)針型CLE多用于診斷胰腺囊性腫瘤、胰腺腫塊及淋巴結(jié)病變[27]。Anand等[28]認(rèn)為，當(dāng)胰腺囊性病變亞型診斷不明時(shí)，聯(lián)合細(xì)針型CLE可有效提高診斷的準(zhǔn)確性和特異性，但由于靈敏度較低，不同內(nèi)鏡醫(yī)師的觀察結(jié)果不一致，且病變存在異質(zhì)性，細(xì)針型CLE在胰腺囊性病變中的應(yīng)用還有待進(jìn)一步研究。Giovannini等[29]的研究首次驗(yàn)證了細(xì)針型CLE在胰腺實(shí)性腫塊中的作用，基于EUS-FNAB陰性預(yù)測(cè)值偏低，當(dāng)EUS-FNAB結(jié)果不明時(shí)，細(xì)針型CLE有助于排除胰腺惡性腫瘤的診斷，但這一發(fā)現(xiàn)未來(lái)仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 EUS在胰腺疾病治療中的應(yīng)用

2.1EUS引導(dǎo)下引流 胰周積液是胰腺炎或胰腺外傷后常見(jiàn)的局部并發(fā)癥，亞特蘭大分型將胰周積液分為急性胰周液體積聚、急性壞死物積聚、胰腺假性囊腫及壞死性包裹[30]，胰腺假性囊腫囊壁清晰，壞死成分少，常在急性胰腺炎或胰腺外傷4周后出現(xiàn)，少部分繼發(fā)于慢性胰腺炎[31]。胰腺假性囊腫最常見(jiàn)的減壓指征是患者出現(xiàn)腹痛、感染、膽管梗阻癥狀，以及囊腫(直徑>6 cm)持續(xù)增長(zhǎng)或超過(guò)6周未愈。胰腺膿腫與壞死性包裹通常也需引流干預(yù)。引流一般在胰周積液形成4～6周，囊壁成熟壞死物充分液化后進(jìn)行[32]。

1992年Grimm等[5]首次提出了胰腺假性囊腫的EUS引導(dǎo)下引流治療。研究顯示,EUS引導(dǎo)下引流術(shù)治療胰腺假性囊腫的療效與經(jīng)皮囊腫造瘺術(shù)一致[33]。Xie等[34]的研究證實(shí),胰腺引導(dǎo)下引流治療復(fù)發(fā)性胰周積液較經(jīng)皮引流更安全有效，具有治療成功率高、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢(shì)。EUS引導(dǎo)下胰腺內(nèi)引流常用的支架包括塑料支架、金屬支架以及自膨式金屬支架，金屬支架又包括半覆膜和全覆膜兩種。Bang等[35]的研究顯示，金屬支架與塑料支架治療的成功率、不良事件發(fā)生率和復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Yao等[36]回顧性分析125例EUS引導(dǎo)的胰腺假性囊腫透壁引流患者的臨床資料，其中49例應(yīng)用傳統(tǒng)管狀金屬支架，76例應(yīng)用雙喇叭口自膨式金屬支架，結(jié)果顯示兩種金屬支架引流效果一致，與傳統(tǒng)管狀金屬支架相比，雙喇叭口自膨式金屬支架的并發(fā)癥相對(duì)較少，不需額外置入塑料支架。EUS引導(dǎo)下可有效引流胰周積液，促進(jìn)患者病情恢復(fù)，減輕患者的疾病負(fù)擔(dān)。

2.2EUS-FNI EUS-FNI是在EUS引導(dǎo)下通過(guò)細(xì)針注射直接將抗腫瘤藥遞送至腫瘤組織中，以治療局部晚期胰腺癌。Chang等[6]進(jìn)行了第1個(gè)利用EUS-FNI將抗腫瘤制劑直接注射到局部癌癥的臨床試驗(yàn)，EUS-FNI將同種異體混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)物遞送至不可切除的胰腺腺癌中，該研究共有8例患者，其中3例有部分或輕微反應(yīng)，8例患者的中位生存期為13.2個(gè)月，無(wú)操作相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。在Hecht等[37]進(jìn)行的Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)中，21例胰腺癌患者接受了為期8周的ONYX-015注射聯(lián)合吉西他濱治療，其中2例部分緩解，2例反應(yīng)較輕，6例病情穩(wěn)定，11例因疾病進(jìn)展或治療毒性退出研究。隨后又進(jìn)行了另一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期研究，通過(guò)注射TNFerade生物制劑聯(lián)合5-氟尿嘧啶和放療治療局部晚期胰腺癌，50例患者接受了EUS-FNI，其中1例完全緩解，3例部分緩解，12例病情穩(wěn)定[38]。

EUS引導(dǎo)下乙醇消融是近年來(lái)胰腺囊性腫瘤和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可選的新型治療方式，已有研究報(bào)道了其治療胰腺囊性腫瘤及胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的安全性與可行性[39-40]。EUS-FNI定位精準(zhǔn)，不良反應(yīng)較少，能夠提高胰腺腫物的臨床治療效果。

2.3EUS-RFA EUS-RFA是一種新型的腫瘤治療方法，通過(guò)高頻電流釋放熱量導(dǎo)致周?chē)M織發(fā)生凝固性壞死，被廣泛應(yīng)用于肝臟、肺臟、腎臟腫瘤的治療。由于急性胰腺炎、鄰近臟器熱損傷等不良事件以及技術(shù)的限制，EUS-RFA在胰腺腫瘤治療中的應(yīng)用尚未普及。

EUS-RFA可實(shí)時(shí)觀察胰腺腫瘤，避免損傷正常胰腺組織，減少了不良事件的發(fā)生[15]。有文獻(xiàn)報(bào)道，EUS-RFA應(yīng)用于豬胰腺模型是安全有效的[41]。Barthet等[42]在多中心前瞻性研究中應(yīng)用EUS-RFA治療30例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(腫瘤直徑<2 cm)和胰腺囊性腫瘤，術(shù)后隨訪(fǎng)1年發(fā)現(xiàn)，2例發(fā)生胰腺炎，1例發(fā)生小腸穿孔，并發(fā)癥發(fā)生率為10%。該研究認(rèn)為EUS-RFA治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及胰腺囊性腫瘤是安全的，可通過(guò)改進(jìn)技術(shù)操作降低并發(fā)癥發(fā)生率。另一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)10例良性胰腺實(shí)體瘤實(shí)施了EUS-RFA，隨訪(fǎng)期間有7例達(dá)到放射學(xué)完全緩解，有2例發(fā)生不良事件[43]。該研究認(rèn)為EUS-RFA是部分良性實(shí)體胰腺腫瘤安全有效的治療選擇，但必須仔細(xì)監(jiān)測(cè)不良事件發(fā)生。EUS-RFA為胰腺腫瘤的治療提供了新的手段，但由于不良反應(yīng)較多，目前尚未在臨床廣泛推廣。

2.4EUS引導(dǎo)下放射性粒子種植 間質(zhì)近距離放療是局部控制胰腺惡性腫瘤的有效方法，將放射性粒子種植于靶組織及周?chē)拱薪M織暴露于γ射線(xiàn)中，導(dǎo)致局部組織損傷和腫瘤消融。Sun等[8]率先開(kāi)展EUS引導(dǎo)下放射性粒子種植研究，在EUS引導(dǎo)下將改良的放射性粒子植入豬胰腺模型，所有粒子均成功植入，未發(fā)生遷移，14 d后觀察到局部胰腺組織出現(xiàn)壞死和纖維化，但無(wú)明顯并發(fā)癥發(fā)生，證實(shí)EUS引導(dǎo)下放射性粒子種植是簡(jiǎn)單、安全、創(chuàng)傷小的間質(zhì)近距離放療方法。隨后又進(jìn)行了另一項(xiàng)研究，15例不可切除的Ⅲ/Ⅳ期胰腺癌患者接受了放射性粒子種植，平均每例植入22顆放射性粒子，結(jié)果27%的患者獲得部分緩解、20%反應(yīng)較輕、33%病情穩(wěn)定，30%的患者臨床獲益，3例發(fā)生局部并發(fā)癥(胰腺炎和假性囊腫形成)，3例出現(xiàn)輕微細(xì)胞毒性反應(yīng)[44]。有研究指出，EUS引導(dǎo)可通過(guò)實(shí)時(shí)扇形超聲幫助確定腫瘤橫截面，明確周?chē)芟到y(tǒng)與腫瘤的關(guān)系，通過(guò)彩色多普勒技術(shù)確定穿刺路徑，防止損傷胰管及血管，提高放射性粒子種植的安全性和可行性[45]。

2.5EUS-CPN 疼痛是胰腺癌患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥，腹腔神經(jīng)叢阻滯是治療胰腺癌患者疼痛的一線(xiàn)輔助方法。Wiersema和Wiersema[46]在1996年提出EUS-CPN可治療胰腺癌疼痛。一項(xiàng)納入119例患者的薈萃分析顯示，EUS-CPN緩解胰腺癌患者腹痛的有效率為72.54%[47]。EUS-CPN還可提高胰腺癌患者的生存率，F(xiàn)ujii-Lau等[48]的病例對(duì)照研究顯示，與未采用EUS治療的患者相比，采用EUS-CPN治療的患者生存期更長(zhǎng)。EUS-CPN并不能完全消除疼痛，只能在一定程度上緩解疼痛。同時(shí)EUS-CPN也存在一些不良事件，最常見(jiàn)的不良事件是腹瀉、腹痛和低血壓，其他嚴(yán)重的不良事件包括出血、膿腫形成、腹部缺血甚至永久性麻痹以及死亡。

2.6EUS引導(dǎo)下光動(dòng)力治療(EUS-guided photo-dynamic therapy,EUS-PDT) 光動(dòng)力療法是治療晚期惡性腫瘤的一種姑息方法，在胰腺腫瘤中的應(yīng)用尚在實(shí)驗(yàn)階段。Bown等[49]曾在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮放置光纖維，對(duì)16例晚期胰腺癌患者進(jìn)行光動(dòng)力治療，結(jié)果16例患者均有腫瘤壞死的影像學(xué)表現(xiàn)，光動(dòng)力治療后1年存活率為44%，無(wú)光動(dòng)力治療相關(guān)死亡發(fā)生。EUS-PDT是應(yīng)用光敏劑后利用EUS將光輸送至靶組織使腫瘤消融。在一項(xiàng)單中心前瞻性Ⅰ期研究中對(duì)12例進(jìn)展期局灶性胰腺癌患者行EUS-PDT聯(lián)合紫杉醇與吉西他濱治療，結(jié)果在50%的患者中觀察到腫瘤壞死，2例手術(shù)切除患者的病理顯示 1例完全緩解、1例殘留病灶，無(wú)EUS-PDT相關(guān)不良事件發(fā)生[50]。該研究一定程度上證實(shí)了EUS-PDT對(duì)于進(jìn)展期局灶性胰腺癌是安全有效的，但仍有待Ⅱ期研究的進(jìn)一步證明。

3 結(jié) 語(yǔ)

EUS及其衍生的介入技術(shù)已日趨成熟，不僅在胃腸道疾病診治中應(yīng)用廣泛，在胰腺疾病的診治中也發(fā)揮著重要作用。相比傳統(tǒng)的影像學(xué)方法，EUS-FNB大大提高了胰腺腫瘤診斷的準(zhǔn)確率，使得胰腺腫瘤的早期檢測(cè)與鑒別成為可能。隨著EUS技術(shù)理論和實(shí)踐的發(fā)展，EUS引導(dǎo)下射頻消融、放射性粒子植入、腹腔神經(jīng)叢阻滯等許多新興技術(shù)也為胰腺癌患者的新輔助治療和姑息治療提供了新思路。盡管EUS技術(shù)存在對(duì)內(nèi)鏡醫(yī)師操作水平要求高、部分應(yīng)用還處于試驗(yàn)階段等問(wèn)題，推廣應(yīng)用仍有一定的局限性，但隨著EUS設(shè)備與技術(shù)的不斷發(fā)展，其在胰腺疾病中的應(yīng)用將更加深入、更加普及。