免疫檢測點(diǎn)抑制藥所致肺炎的診斷和治療進(jìn)展

秦少文，胡振紅

(中國人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，武漢 430070)

自2011年第一個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制藥(immune checkpoint inhibitors，ICIs)伊匹單抗(ipilimumab)被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)以來，ICIs在腫瘤的治療中取得較好的療效。目前已上市的ICIs主要包括針對免疫檢查點(diǎn)細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4)和程序性死亡受體/程序性死亡受體配體1 (programmed death-1/programmed death-ligand-1，PD-1/PD-L1)的單克隆抗體，代表藥物包括抗CTLA-4單抗伊匹單抗，抗PD1/PD-L1單抗納武單抗(nivolumab)，帕博利珠單抗(pembrolizumab)，阿特珠單抗(atezolizumab)，度伐利尤單抗(durvalumab)，阿維魯單抗(avelumab)，西米普利單抗(cemiplimab)，還有國產(chǎn)的抗PD1藥物特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗。然而，任何藥物都是一把雙刃劍，在給患者帶來治療作用的同時(shí)也會產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)。ICIs可導(dǎo)致全身各系統(tǒng)的免疫相關(guān)毒性如皮膚毒性、內(nèi)分泌毒性、肝臟毒性、腸炎、肺炎等，其中，肺炎是ICIs治療最常見的不良反應(yīng)之一，也是ICIs引起死亡的最重要的原因之一[1-4]。由于ICIs在我國應(yīng)用的時(shí)間不長，臨床醫(yī)生對免疫檢查點(diǎn)抑制藥所致肺炎(immune checkpoint inhibitors induced pneumonitis，CIP)認(rèn)識不足，故探討CIP的臨床診治進(jìn)展對臨床醫(yī)生具有重要的意義。

1 CIP的發(fā)病率及危險(xiǎn)因素

CIP是一種ICIs治療致肺實(shí)質(zhì)非感染性炎癥，稱為免疫檢查點(diǎn)抑制藥相關(guān)肺炎。目前CIP的總體發(fā)生率不超過5%，嚴(yán)重的肺炎(≥3級)發(fā)生率1%～2%[2]，其發(fā)生率隨ICIs類型、瘤種及ICIs的應(yīng)用不同而有所不同，抗CTLA-4藥物顯示出比抗PD-1藥物更低肺炎發(fā)生率，有報(bào)道稱應(yīng)用伊匹單抗的CIP發(fā)生率<1%[5-6]。大部分研究顯示PD-1單抗的肺炎發(fā)生率較PD-L1單抗高[7-8]，且抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1藥物聯(lián)用較單藥治療所致肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加[7-9]，藥物聯(lián)用的肺炎發(fā)生率可增加到10%[10]。Meta分析顯示，與傳統(tǒng)化學(xué)治療(化療)比較，抗PD-1/PD-L1藥物相關(guān)性肺炎的發(fā)生率均更高，但抗CTLA-4藥物相關(guān)肺炎與傳統(tǒng)化療差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。

目前CIP發(fā)生的危險(xiǎn)因素尚未被完全揭示，2018年一項(xiàng)Meta分析顯示非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)患者應(yīng)用抗PD-1藥物肺炎的發(fā)生率較黑色素瘤患者高(3.1%比2.0%)[12]，提示癌癥類型可能是CIP的危險(xiǎn)因素之一。另外，既往存在肺部基礎(chǔ)疾病如慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺病、肺部接受過放射治療等可能會增加CIP風(fēng)險(xiǎn)[13-16]。也有報(bào)道顯示亞洲人種或許更易發(fā)生CIP[17]，性別和吸煙也可能是CIP的危險(xiǎn)因素[18]，但這些研究報(bào)告的樣本量過小，期待有進(jìn)一步大樣本前瞻性頭對頭研究來揭示CIP的危險(xiǎn)因素。

2 CIP的臨床特征

ICIs所致肺炎發(fā)生的時(shí)間具有很大的個(gè)體差異，據(jù)報(bào)道，帕博利珠單抗應(yīng)用后肺炎發(fā)生的中位時(shí)間是19周(開始時(shí)間范圍0.3～84周)，納武單抗應(yīng)用后發(fā)生肺炎的中位時(shí)間是9周(開始時(shí)間范圍4～26周)[19]，抗PD-1/PD-L1與抗CTLA-4聯(lián)合治療發(fā)生CIP的時(shí)間較單藥早(2.7個(gè)月比4.6 個(gè)月)[4]，而且肺炎的出現(xiàn)在NSCLC患者中(中位時(shí)間2.1個(gè)月)比黑色素瘤患者(中位時(shí)間5.2個(gè)月)更早[20]。部分CIP可能存在延遲發(fā)作，延遲效應(yīng)甚至可能發(fā)生在抗PD-1治療后的1年內(nèi)，且持續(xù)時(shí)間較長。

CIP的主要癥狀表現(xiàn)為在給予ICIs治療期間或治療結(jié)束后新出現(xiàn)的咳嗽、氣短、呼吸困難、發(fā)熱、胸痛等，或在原有癥狀的基礎(chǔ)上突然加重，其中氣促及呼吸困難最常見，其次是咳嗽，發(fā)熱和胸痛相對少見，部分患者可能沒有任何癥狀[4]，其主要靠影像檢查發(fā)現(xiàn)。CIP在影像學(xué)上表現(xiàn)各異，肺部CT上表現(xiàn)為以靠近外周的磨玻璃和網(wǎng)格狀模糊陰影多見，也可發(fā)展成肺實(shí)變[21]，部分患者也可出現(xiàn)肉瘤樣肉芽腫[22-23]或胸腔積液[24]。病變累及下葉較累及中葉、上葉更常見，且以多種形態(tài)混合和多部位累及為主要特點(diǎn)[25]。目前文獻(xiàn)關(guān)于CIP影像學(xué)及病理特征的研究較少，NISHINO等[26]總結(jié)了20例ICIs治療所致肺炎的影像學(xué)類型，其中機(jī)化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)占65%，非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)占15%，過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis，HP)占10%，急性間質(zhì)性肺炎(acute interstitial pneumonia，AIP)/急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)占10%。其中AIP及ARDS雖發(fā)生率較低，但往往進(jìn)展快，極易導(dǎo)致CIP相關(guān)死亡，臨床醫(yī)生需特別注意[27]。NAIDOO 等[4]從一項(xiàng)薈萃分析中總結(jié)了11例發(fā)生CIP患者的病理特征，其中4例患者病理顯示為間質(zhì)性肺炎，3例患者病理顯示為機(jī)化性肺炎，1例患者顯示為彌漫性肺泡損傷，另外3例患者未發(fā)現(xiàn)異常病理改變。

3 CIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)、鑒別診斷及病情程度評估

3.1診斷 由于CIP的癥狀、影像學(xué)特點(diǎn)、病理改變均缺乏特異性，故其診斷需要結(jié)合病史，癥狀及影像學(xué)特點(diǎn)，抗感染治療無效而糖皮質(zhì)激素治療有效等特點(diǎn)綜合判斷。同時(shí)符合以下3條可考慮CIP診斷，臨床中還需進(jìn)一步除外CIP合并感染、腫瘤進(jìn)展等復(fù)雜情況。 ①免疫用藥史(患者接受過ICIs治療)；②影像學(xué)表現(xiàn)：新出現(xiàn)的肺部陰影(如磨玻璃影、斑片實(shí)變影、小葉間隔增厚、網(wǎng)絡(luò)影等)；③需排除肺部感染、肺部腫瘤進(jìn)展、其他原因引起的肺間質(zhì)性疾病、肺血管炎、肺栓塞、肺水腫等。

3.2鑒別診斷 肺部感染：患者可表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽咯痰、氣促及呼吸困難，病毒抗原、核酸檢測、血清病毒抗體檢測、支原體/衣原體抗體檢測、血常規(guī)、降鈣素原、1，3-β-D葡聚糖抗原(簡稱G試驗(yàn))及半乳甘露聚糖檢測(簡稱GM試驗(yàn))、各種標(biāo)本涂片、培養(yǎng)及進(jìn)一步行支氣管鏡肺泡灌洗液細(xì)胞分類、病原體高通量檢測等，對鑒別感染性肺炎均有很大幫助。

肺部腫瘤進(jìn)展：原有肺部腫瘤增大，或肺部出現(xiàn)新發(fā)病灶，尤其表現(xiàn)為癌性淋巴管炎的患者，也可表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽，影像學(xué)表現(xiàn)為網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影，小葉間隔呈串珠樣增厚，腫瘤標(biāo)記物可較前升高。肺穿刺活檢雖不常規(guī)推薦，但對CIP與腫瘤進(jìn)展鑒別困難的患者是很有意義的。

放射性肺炎：多發(fā)生在放射治療2～6個(gè)月，有明確的放射治療史，伴或不伴呼吸道癥狀，包括呼吸困難、咳嗽等，病灶大部分局限于放射野內(nèi)，表現(xiàn)為斑片、實(shí)變或纖維條索影。

另外通過既往用藥史可以與化療及靶向等藥物相關(guān)間質(zhì)性肺炎相鑒別。肺栓塞的鑒別相對容易，D-二聚體升高，胸部增強(qiáng)CT及肺動脈造影檢查可較容易鑒別。需要特別注意的是，ICIs所致心肌炎往往引起心功能不全，也可出現(xiàn)咳嗽、氣促及呼吸困難，需要注意鑒別。血氧飽和度監(jiān)測、血?dú)夥治?、肺功能檢查(PFTs)、6 min步行試驗(yàn)對于幫助評估患者CIP的嚴(yán)重程度也是有意義的。

3.3病情程度評估 根據(jù)美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)( Common Terminology Criteria for Adverse Event，CTCAE)，將ICIs所致肺炎按嚴(yán)重程度分為5級[28]，即G1：無癥狀，僅為影像學(xué)檢查(胸部CT)炎癥局限于一個(gè)肺葉或不超過肺實(shí)質(zhì)25%；無需治療。G2：有癥狀，病變累及超過1個(gè)肺葉或肺實(shí)質(zhì)的25%～50%；借助于工具的日常生活活動受限，無低氧血癥；需要治療。G3：重度癥狀；病變累及所有肺葉或超過50%肺實(shí)質(zhì)；日常生活活動不能自理；低氧血癥，需要吸氧，需要住院治療。G4：危及生命的呼吸障礙；需要緊急治療(如氣管切開或插管)。G5：死亡。

4 CIP的治療

目前CIP的治療主要是以糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的分級治療，但不同的指南推薦略有不同[29-32]。

對于G1的患者，目前指南均推薦暫停ICIs，未推薦糖皮質(zhì)激素治療，可門診隨訪監(jiān)測病情(包括體格檢查、血氧飽和度監(jiān)測等)，3～4周后復(fù)查CT，如果病情變化隨時(shí)復(fù)查。如果影像學(xué)復(fù)查炎癥好轉(zhuǎn)或消失，可以考慮再次應(yīng)用ICIs。如果影像學(xué)復(fù)查無好轉(zhuǎn)，則升級按G2肺炎治療。

對于G2患者，腫瘤免疫治療學(xué)會 (Society for Immunotherapy of Cancer，STIC)、美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)推薦給予潑尼松1～2 mg·kg-1·d-1(或等量其他糖皮質(zhì)激素)口服治療，每3 d評估1次病情(包括體格檢查、血氧飽和度監(jiān)測等，也可考慮影像學(xué)復(fù)查)，如病情好轉(zhuǎn)，可緩慢減少糖皮質(zhì)激素用量，維持治療至少4周，直到糖皮質(zhì)激素用量少于10 mg·d-1再停用。如48～72 h病情無改善甚至惡化，則升級治療按G3-4級肺炎治療。與此同時(shí)，如果考慮合并感染或不能完全排除感染，則需給予抗菌藥物治療。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(European Society for Medical Oncology，ESMO)推薦糖皮質(zhì)激素治療劑量為口服潑尼松1 mg·kg-1·d-1，但推薦的糖皮質(zhì)激素應(yīng)用時(shí)間更長(至少6周)。

對G3-4患者，所有指南均建議永久停用ICIs，并給予大劑量糖皮質(zhì)激素(靜脈給予甲潑尼龍2～4 mg·kg-1·d-1)，如病情好轉(zhuǎn)，ASCO推薦糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用時(shí)間為4～6周，NCCN推薦至少應(yīng)用6周后緩慢停用，而ESMO推薦的糖皮質(zhì)激素應(yīng)用時(shí)間更長，至少8周。每天評估病情，如果48 h病情無改善，則加用其他免疫抑制藥(英夫利昔單抗，5 mg·kg-1靜脈輸注，每2周1次；mycophenolate麥考酚酯1～1.5g，每天2次；環(huán)磷酰胺)，對于糖皮質(zhì)激素及麥考酚酯抵抗的CIP患者，英夫利昔單抗仍然可能有效[33]，必要時(shí)加用免疫球蛋白[34]。

5 預(yù)后及隨訪

絕大部分CIP預(yù)后良好，在糖皮質(zhì)激素停藥后可逐漸恢復(fù)。少數(shù)預(yù)后不良，甚至死亡，多與糖皮質(zhì)激素治療不敏感、免疫抑制藥治療后繼發(fā)嚴(yán)重感染或腫瘤進(jìn)展有關(guān)。

由于CIP發(fā)生的時(shí)間跨度很大，臨床醫(yī)生必須提高診斷意識，對接受ICIs治療的患者要格外重視CIP的隨訪，并適當(dāng)延長隨訪時(shí)間至少1年。同時(shí)對經(jīng)治療后CIP好轉(zhuǎn)的患者仍需警惕再次發(fā)生CIP[4]。目前研究顯示約1/3患者可以在CIP治療好轉(zhuǎn)后再次應(yīng)用ICIs，但是有25%～28%患者會在重新免疫治療后再次出現(xiàn)CIP[9]，至于哪些患者可以再次安全應(yīng)用ICIs有待進(jìn)一步研究。

6 結(jié)束語

目前CIP發(fā)生的具體機(jī)制尚未完全清楚，并不清楚為什么部分患者接受ICIs治療后會發(fā)生CIP而另外一部分患者不發(fā)生CIP，故尋找能夠預(yù)測ICIs所致肺炎的生物標(biāo)記物可以幫助識別哪些患者將會出現(xiàn)CIP，尤其是≥G3的CIP，這將對減少CIP相關(guān)死亡具有重要意義。研究顯示，過去未經(jīng)治療的患者應(yīng)用ICIs治療后肺炎發(fā)生率比既往治療過的患者高，具體機(jī)制目前尚不清楚[8]。

CIP的癥狀和影像學(xué)特點(diǎn)缺乏特異性，對既往存在肺部基礎(chǔ)疾病尤其是間質(zhì)性肺炎的患者，診斷有時(shí)存在困難，其臨床結(jié)局往往更差。未來需要更大樣本的CIP病例研究來進(jìn)一步揭示CIP的影像學(xué)及病理特點(diǎn)。

對嚴(yán)重的CIP，停止ICIs的應(yīng)用是基礎(chǔ)，對≥G3的肺炎，建議永久停藥，對于G1-2的肺炎如需再次應(yīng)用，需滿足以下條件：CIP好轉(zhuǎn)至≤G1，糖皮質(zhì)激素用量已減少至<10 mg·d-1，且患者已不需要應(yīng)用其他免疫抑制藥[35]。至于在臨床實(shí)踐中是否再次應(yīng)用ICIs需謹(jǐn)慎考慮權(quán)衡利弊，和患者及家屬商量后決定。大部分CIP對糖皮質(zhì)激素治療比較敏感，但仍有部分CIP對糖皮質(zhì)激素抵抗，需加用其他免疫抑制藥，目前關(guān)于CIP對糖皮質(zhì)激素抵抗的原因尚未完全清楚。研究顯示針對CIP的免疫抑制藥的應(yīng)用并沒有影響進(jìn)一步免疫治療的療效[36-38]。對于糖皮質(zhì)激素的療程，各指南推薦有所差異，筆者認(rèn)為糖皮質(zhì)激素一定要緩慢減量，有病例報(bào)道患者在減少糖皮質(zhì)激素用量的過程中CIP再次加重[17]。但對于英夫利昔單抗及麥考酚酯的療程并沒有統(tǒng)一意見。對于長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制藥的患者，尤其是≥G3的CIP患者，極其容易并發(fā)機(jī)會性感染(包括病毒、細(xì)菌、結(jié)核桿菌、真菌等)[39]，患者可能因?yàn)椴l(fā)這些嚴(yán)重感染而死亡[4]，所以對這部分患者尤其要重視感染指標(biāo)及病原學(xué)的檢測，如果臨床有感染證據(jù)，則應(yīng)積極加用抗感染治療藥物，同時(shí)也要避免抗感染藥物濫用。