一線(xiàn)化療失敗后的晚期非小細(xì)胞肺癌治療進(jìn)展

陳雨，龐皓玥，方雪妮，王丹，周天，胡凱文

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腫瘤科，北京 100078)

2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，全年肺癌發(fā)病共2 093 876例，占惡性腫瘤發(fā)病總?cè)藬?shù)的11.8%，因肺癌死亡患者1 761 007例，死亡率為18.4%，肺癌仍是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。其中，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占所有肺癌患者的85%，且因肺癌早期并無(wú)明顯癥狀，約75%的NSCLC患者確診時(shí)已為晚期，無(wú)法進(jìn)行根治性手術(shù)切除治療[2]。雖然靶向、免疫治療近年來(lái)發(fā)展迅速[3]，但亞洲僅有約一半的肺癌患者攜帶表皮生長(zhǎng)因子受體突變，而歐美人群比例更低，仍有大量患者不適宜接受此類(lèi)治療。其次，免疫治療對(duì)未篩選人群的整體有效率一般不足20%，且面臨皮疹、耐藥甚至超進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，并不適用于所有患者，所以化療仍是晚期NSCLC最主要的治療模式[4-6]。

研究指出NSCLC的一線(xiàn)化療總有效率僅為25%～35%，中位生存期僅為8～12個(gè)月，而二線(xiàn)化療總有效率不足10%[7-8]。此外，化療的不良反應(yīng)可顯著降低患者生活質(zhì)量，導(dǎo)致大量患者在一線(xiàn)化療失敗后拒絕二線(xiàn)化療，但此類(lèi)患者若無(wú)進(jìn)一步治療，中位生存期只有3～5個(gè)月[9]。因此，有必要為一線(xiàn)化療失敗的晚期NSCLC患者尋找一種更為合適的治療方案。中醫(yī)理論體系指導(dǎo)的辨證論治與現(xiàn)代醫(yī)療設(shè)備相結(jié)合的綜合治療模式，既遵循中醫(yī)“熱者寒之”理論以微創(chuàng)冷消融局部打擊腫瘤，迅速減輕腫瘤負(fù)荷以改善患者癥狀，也可以為患者辨證論治提供個(gè)體化診療方案，從而改善西醫(yī)治療一線(xiàn)化療失敗后晚期NSCLC療效不佳或不良反應(yīng)明顯的現(xiàn)狀[10-12]?，F(xiàn)就一線(xiàn)化療失敗后晚期NSCLC的治療進(jìn)展予以綜述。

1 一線(xiàn)化療失敗后晚期NSCLC的靶向治療

近年來(lái)靶向治療發(fā)展迅速，成為晚期NSCLC患者一線(xiàn)化療失敗后的首選治療方案，且針對(duì)靶向基因突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南也將靶向治療推薦為一級(jí)治療方案。

1.1有基因突變的晚期NSCLC的靶向治療 目前已有多項(xiàng)研究表明，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑類(lèi)藥物用作二線(xiàn)治療方案在表皮生長(zhǎng)因子受體突變陽(yáng)性的患者中獲得較明顯療效。丹麥一項(xiàng)針對(duì)488例晚期NSCLC患者的臨床研究顯示，表皮生長(zhǎng)因子受體突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者二線(xiàn)應(yīng)用厄洛替尼中位生存期為12.1個(gè)月，具有明顯生存獲益[13]。馬建欣等[14]使用厄洛替尼治療63例表皮生長(zhǎng)因子突變型的老年NSCLC患者，結(jié)果顯示總緩解率及總控制率分別為33.3%和61.9%，中位生存期約17個(gè)月，獲益明顯。靶向治療在靶基因突變的肺癌患者中療效顯著，而在無(wú)基因突變?nèi)巳褐械寞熜t值得進(jìn)一步研究。

1.2無(wú)基因突變的晚期NSCLC的靶向治療 對(duì)于未明確基因突變的患者，也可嘗試使用靶向治療。Germonpré等[15]對(duì)57例一線(xiàn)培美曲塞化療失敗的晚期NSCLC患者給予厄洛替尼治療，結(jié)果顯示疾病控制率為34.6%，1年生存率為28%，中位總生存期為5.8個(gè)月。田素萍等[16]通過(guò)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究納入96例放化療失敗的晚期NSCLC患者，分別予以吉非替尼靶向治療(靶向組)和多西他賽二線(xiàn)化療(化療組)，結(jié)果顯示，靶向組1、2、3年生存率均明顯高于化療組，且靶向組的癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白19片段抗原及基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平明顯低于化療組。齊倩等[17]將60例一線(xiàn)及二線(xiàn)化療失敗的晚期NSCLC患者隨機(jī)分為兩組，常規(guī)組采用常規(guī)支持治療，觀察組在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上采用阿帕替尼治療，結(jié)果顯示觀察組患者1、2年存活率明顯高于常規(guī)組，但觀察組患者口腔炎、高血壓、眩暈等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于常規(guī)組，使用過(guò)程中需密切觀察。李艷芳[18]為研究吉非替尼對(duì)化療失敗后肺癌患者的療效，將76例化療失敗后的晚期NSCLC患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組38例，分別給予多西紫杉醇及吉非替尼治療，觀察組疾病緩解率為63.16%，高于對(duì)照組的39.47%，且不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。趙富麗等[19]對(duì)19例一線(xiàn)化療失敗的晚期NSCLC患者給予厄洛替尼治療，結(jié)果患者無(wú)進(jìn)展生存期為6.1個(gè)月，中位生存期為11.3個(gè)月，并可減輕患者咳嗽、胸悶、胸痛等癥狀。有個(gè)案報(bào)道指出，1例一線(xiàn)化療失敗后的野生型表皮生長(zhǎng)因子受體晚期肺腺癌患者采用厄洛替尼治療，結(jié)果腫瘤體積逐漸縮小并最終消失[20]。因基因檢測(cè)費(fèi)用昂貴，部分患者未行檢查，靶基因突變情況不明，但并不意味著患者無(wú)靶基因突變，此時(shí)仍可嘗試使用靶向治療。

1.3靶向治療的臨床局限 然而，在未行基因檢測(cè)的情況下，靶向治療并非總能獲益。張洪濤等[21]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)吉非替尼治療鉑類(lèi)化療失敗的中晚期NSCLC的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，分別給予患者吉非替尼靶向治療和培美曲塞二線(xiàn)化療，結(jié)果得出兩種治療方案療效相當(dāng)，吉非替尼僅在不良反應(yīng)發(fā)生率方面稍低于培美曲塞。也有學(xué)者指出，一線(xiàn)化療失敗后晚期NSCLC患者采用培美曲塞二線(xiàn)化療的療效優(yōu)于吉非替尼，總生存期長(zhǎng)于吉非替尼，客觀有效率和疾病控制率均高于吉非替尼[22]。因靶向治療的療效取決于患者靶基因突變程度，因此對(duì)未行基因檢測(cè)的肺癌患者，其療效可能因基因突變情況而出現(xiàn)明顯差異。此外，靶向治療還面臨耐藥的問(wèn)題，接受靶向治療的患者大多在1年內(nèi)產(chǎn)生耐藥，后期藥效逐漸減弱。綜上所述，靶向治療一線(xiàn)化療失敗后的晚期NSCLC雖可能獲得一定療效，但存在對(duì)優(yōu)勢(shì)療效對(duì)象有選擇性、無(wú)法廣泛應(yīng)用以及費(fèi)用昂貴等弊端，而且因耐藥性導(dǎo)致療效亦會(huì)隨著時(shí)間的推移而減弱，尚無(wú)法長(zhǎng)期穩(wěn)定應(yīng)用于所有患者，有必要為此類(lèi)患者尋求適應(yīng)范圍廣泛且療效更穩(wěn)定的治療模式。

2 一線(xiàn)化療失敗后晚期NSCLC的免疫治療

近年來(lái)，晚期肺癌的免疫治療在臨床上取得了一系列突破，2017年美國(guó)食品藥品管理局已批準(zhǔn)派姆單抗、納武利尤單抗與阿特珠單抗用于一線(xiàn)化療失敗的晚期NSCLC患者的治療，且2020年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南也將度伐利尤單抗推薦為ⅠA類(lèi)證據(jù)[23-24]。

2.1免疫治療的臨床療效 隨著免疫學(xué)研究的不斷深入，腫瘤的發(fā)病機(jī)制已逐漸闡明，腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)程序性死亡受體配體1與T細(xì)胞表面程序性死亡受體結(jié)合而發(fā)生的適應(yīng)性免疫逃逸，是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要過(guò)程，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑則可以通過(guò)改變免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的固有聯(lián)系使腫瘤細(xì)胞微環(huán)境發(fā)生變化，激發(fā)機(jī)體免疫功能，借助自身免疫細(xì)胞來(lái)殺滅腫瘤，最終通過(guò)增強(qiáng)人體自身的免疫力達(dá)到抗腫瘤的目的。Herbst等[25]將1 034例一線(xiàn)化療失敗的晚期NSCLC患者分為派姆單抗低劑量組、高劑量組及多西他賽組，結(jié)果顯示3組患者無(wú)進(jìn)展生存期相當(dāng)，但免疫治療高、低劑量組中位生存期分別為12.7個(gè)月和10.4個(gè)月，均高于多西他賽組的8.5個(gè)月，具有明顯生存獲益。Borghaei等[26]與Brahmer等[27]分別通過(guò)582及272例的大樣本臨床觀察發(fā)現(xiàn)納武利尤單抗治療一線(xiàn)化療后肺癌患者的中位生存期、無(wú)進(jìn)展生存期、客觀緩解率均明顯優(yōu)于多西他賽二線(xiàn)單藥化療，不良反應(yīng)發(fā)生率低于多西他賽二線(xiàn)單藥化療。鄭冬妮等[24]從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度進(jìn)行研究，通過(guò)建模分析得出納武利尤單抗對(duì)于一線(xiàn)化療失敗且程序性死亡受體配體1表達(dá)>1%的晚期NSCLC患者的成本效果優(yōu)于多西他賽，建議具有一定經(jīng)濟(jì)條件的程序性死亡受體配體1表達(dá)>1%的患者優(yōu)先考慮免疫治療。雖然腫瘤免疫治療方案有一定臨床療效，但這并不意味著所有肺癌患者均可獲益。

2.2免疫治療的臨床局限 近年來(lái)，免疫治療在晚期NSCLC的治療中取得了較大進(jìn)展，但有研究指出免疫治療對(duì)程序性死亡受體配體1表達(dá)陽(yáng)性的晚期NSCLC患者客觀緩解率平均僅為29.6%，在未篩選人群中有效率通常低于20%[28-29]。而且免疫治療的療效常取決于患者免疫檢查點(diǎn)表達(dá)程度，數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗單藥治療程序性死亡受體配體1表達(dá)<1%、1%～49%、≥50%的NSCLC患者的有效率分別為10.7%、16.5%和 45.2%[29]。此外，有9%～29%的患者應(yīng)用免疫治療后非但無(wú)法從中受益，反而出現(xiàn)超進(jìn)展現(xiàn)象[30]。在臨床應(yīng)用方面，免疫治療無(wú)法適用于所有患者，且超進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)阻礙了其廣泛應(yīng)用。

3 一線(xiàn)化療失敗后晚期NSCLC的中醫(yī)治療

中醫(yī)藥治療在晚期NSCLC中的研究主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：一類(lèi)是中醫(yī)配合化療、靶向治療等，發(fā)揮輔助治療和減毒增效的作用；另一類(lèi)是中醫(yī)治療作為治療手段的主體單獨(dú)應(yīng)用，改善患者癥狀、保證生活質(zhì)量。

3.1晚期NSCLC的中藥聯(lián)合化療 目前中醫(yī)藥治療一線(xiàn)化療失敗后NSCLC的研究較少，但在晚期NSCLC患者中的應(yīng)用較廣泛。近年來(lái)有多項(xiàng)研究指出中藥聯(lián)合化療治療晚期NSCLC在疾病控制率、生存期及生活質(zhì)量方面均明顯優(yōu)于單純化療[31-33]。孟冰琦[32]將188例晚期NSCLC患者隨機(jī)分為中藥組(62例)、化療組(60例)以及聯(lián)合治療組(66例)，分別參考2009年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)肺癌診斷治療指南、《肺癌中西醫(yī)綜合治療》及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》予以單純中藥、單純化療以及中藥聯(lián)合化療，觀察發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組疾病緩解率顯著高于中藥及化療組(27.27%比3.23%、21.67%)。李寧雁和鐘斯婷[33]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中藥扶正抗癌湯(棉芪、花旗參、沙參、麥冬等)聯(lián)合吉西他濱+順鉑方案化療的疾病緩解率優(yōu)于單純GP化療組，且聯(lián)合治療組在中醫(yī)證候效果方面亦優(yōu)于單純化療組。中藥聯(lián)合化療作為治療晚期NSCLC最主要的方案，其療效已被廣泛認(rèn)可，但化療導(dǎo)致的細(xì)胞毒性仍給患者生活質(zhì)量造成顯著影響。

3.2晚期NSCLC的中藥聯(lián)合靶向治療 在中藥聯(lián)合靶向藥物方面，有多項(xiàng)研究通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)得出中藥聯(lián)合靶向藥物可提高臨床療效、改善患者生活質(zhì)量，并減少皮疹及消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生[34-35]。楊宗艷等[36]對(duì)老年晚期NSCLC患者分別行單純中藥治療(治療組，33例)和單藥化療(對(duì)照組，31例)，結(jié)果表明治療組的疾病緩解率顯著高于對(duì)照組(90.9%比67.7%)；治療組Karnofsky評(píng)分提高者達(dá)36.4%，僅有6.1%的患者出現(xiàn)評(píng)分下降，而對(duì)照組Karnofsky評(píng)分提高者僅占6.5%，評(píng)分下降者則高達(dá)38.7%。

在晚期NSCLC的臨床治療中，中醫(yī)藥多與其他藥物聯(lián)合使用，較少處于主導(dǎo)地位，但其對(duì)此類(lèi)患者的臨床療效不可忽視。相反，中醫(yī)藥因特有的辨證論治法則，對(duì)不同患者均可予以個(gè)體化治療方案，在改善患者癥狀及提升生活質(zhì)量方面療效顯著，可廣泛用于所有患者。

4 一線(xiàn)化療失敗后晚期NSCLC的局部治療

關(guān)于晚期肺癌的臨床治療手段，內(nèi)科主要以化療、靶向及免疫治療為主；而外科方面則有介入、消融、離子植入治療等，其中介入栓塞治療常用于血供豐富的腫瘤(如肝癌、盆腔腫瘤)。隨著“精準(zhǔn)醫(yī)療”理念的不斷發(fā)展，消融與離子植入應(yīng)用愈加廣泛。Wang等[37]將53例一線(xiàn)化療后復(fù)發(fā)的NSCLC患者分為兩組，其中25例患者予以125I粒子植入治療，另外28例患者予以二線(xiàn)化療，半年后進(jìn)行療效評(píng)估，結(jié)果顯示粒子植入組疾病控制率明顯高于二線(xiàn)化療組(70.8%比42.3%)，且粒子植入組的不良反應(yīng)發(fā)生率更低。Zhang等[38]發(fā)現(xiàn)對(duì)于一線(xiàn)化療后疾病進(jìn)展的晚期NSCLC患者在進(jìn)行二線(xiàn)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合125I粒子植入治療可使患者的中位生存期由11.3個(gè)月延長(zhǎng)至17.4個(gè)月，1年生存率由45.1%提高至68.7%，患者獲益明顯增加。Liu等[39]對(duì)83例一線(xiàn)化療后復(fù)發(fā)的NSCLC患者根據(jù)腫瘤位置分別予以125I粒子植入或微波消融治療，兩組患者的1年生存率超過(guò)96%，但也各有利弊，如微波消融的胸腔積液發(fā)生率較高以及125I粒子植入治療費(fèi)用較高等。上述兩種治療方案均存在樣本量較少、相關(guān)研究不足、患者基線(xiàn)不均衡等問(wèn)題，有待進(jìn)一步完善。

5 小 結(jié)

隨著一線(xiàn)化療逐漸進(jìn)入瓶頸階段以及患者對(duì)治療期間生活質(zhì)量要求的不斷提高，二線(xiàn)化療已無(wú)法滿(mǎn)足臨床治療需求。靶向、免疫治療對(duì)符合其方案選擇性的患者有一定療效，但仍有大部分晚期NSCLC患者無(wú)法從中獲益。隨著微創(chuàng)治療的迅猛發(fā)展，射頻/微波消融、微創(chuàng)冷消融以及介入栓塞等治療技術(shù)使化療失敗的晚期肺癌患者亦有機(jī)會(huì)接受針對(duì)性強(qiáng)的高質(zhì)量治療，其中微創(chuàng)冷消融技術(shù)與中醫(yī)“熱者寒之”思想高度契合。

中醫(yī)藥治療晚期NSCLC的臨床療效已有報(bào)道，既可與現(xiàn)代治療方面聯(lián)合應(yīng)用以提升治療效果、減輕毒副作用，也可以辨證論治，為不適宜接受靶向、免疫治療的患者提供個(gè)體化治療方案。微創(chuàng)冷消融聯(lián)合中藥可看作中醫(yī)外治法與內(nèi)治法的有機(jī)結(jié)合，精準(zhǔn)高效打擊腫瘤與辨證調(diào)理改善體質(zhì)相輔相成。然而，該治療方案仍缺乏臨床療效以提升說(shuō)服力，故應(yīng)開(kāi)展一系列多中心、大樣本、嚴(yán)方案的隨機(jī)對(duì)照研究，以完備的研究基礎(chǔ)及優(yōu)質(zhì)的臨床療效使更多化療失敗的晚期肺癌患者從中受益。