眼瘢痕性類天皰瘡診斷和治療的研究進展

吳曉玉，楊燕寧

(武漢大學人民醫(yī)院眼科中心，武漢 430060)

黏膜類天皰瘡是一種慢性瘢痕化的自身免疫性疾病，其特征是在黏膜上皮及上皮下連接處的表皮基底膜帶有免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G、IgA和(或)補體C3的線狀沉積[1]，可引起黏膜上皮下瘢痕形成，因此又稱為瘢痕性類天皰瘡[2]。瘢痕性類天皰瘡主要累及黏膜，包括眼、口腔、鼻咽部、食管、生殖器、肛門等部位，其中眼部是最常見的累及部位，且預后較差[1]，累及眼部時稱眼瘢痕性類天皰瘡(ocular cicatricial pemphigoid，OCP)，包括慢性結膜炎、上皮下纖維化、穹窿部縮短、瞼球粘連以及瞼緣粘連，伴隨眼表角化和新生血管生成，呈慢性、進行性的臨床過程。Mondino和Brown[3]根據(jù)結膜穹窿縮短的程度對OCP進行分期：Ⅰ期，結膜穹窿縮短<25%；Ⅱ期，結膜穹窿縮短25%～50%；Ⅲ期，結膜穹窿縮短約75%；Ⅳ期，為終末期，結膜穹窿完全瘢痕化。Foster[4]根據(jù)疾病的臨床進展程度分期：Ⅰ期，慢性結膜炎，伴結膜上皮下纖維化；Ⅱ期，上皮下纖維化進展、收縮，導致結膜穹窿縮短；Ⅲ期，瞼球粘連；Ⅳ期，為此病的終末期，瞼緣粘連，眼表角化，穹窿消失。OCP如不能及早干預治療，使臨床癥狀持續(xù)數(shù)年，最終可致盲[5]。現(xiàn)就OCP的診斷及治療進展予以綜述。

1 OCP的診斷

1.1臨床診斷 臨床上，OCP可能是單眼或雙眼發(fā)病，但最終累及雙眼。患者在發(fā)病初期出現(xiàn)眼紅、流淚、灼熱、視力降低和異物感，常被診斷為慢性結膜炎，眼外受累可能伴隨眼部癥狀。OCP的病變部位包括但不限于皮膚、口腔黏膜、食管、氣管、咽喉、肛門、陰道和尿道[6]。疾病進展的特征是從瞼結膜到球結膜的瞼球粘連，下穹窿通常首先受累。在臨床上，OCP早期階段可以通過讓患者向上看，同時拉低下眼瞼來檢查，瞼球粘連表現(xiàn)為球結膜和眼瞼之間的垂直粘連，當結膜大片收縮時，形成瞼緣粘連，結膜囊完全被覆蓋，廣泛的纖維化將導致淚腺和淚腺導管堵塞，引起嚴重的干眼；OCP晚期的表現(xiàn)是結膜中產生黏液的杯狀細胞被破壞，杯狀細胞有助于淚膜的黏液分泌，黏蛋白的消耗導致淚膜破裂時間縮短[7]。結膜瘢痕還會導致瞼內翻、倒睫和瞼裂閉合不全，而眼表暴露和異常眨眼以及異常的淚膜會導致角膜損傷，也可能發(fā)生原發(fā)性角膜受累，形成角膜上皮大皰，而這些大皰破裂也會導致角膜損傷，嚴重者將導致角膜穿孔[8]。

1.2實驗室診斷 OCP診斷的金標準是炎癥部位結膜活檢進行免疫熒光或免疫過氧化物酶技術檢查，使用直接免疫熒光(direct immunofluorescence，DIF)觀察到基底膜有均一線狀的免疫復合物(如IgG、IgA、IgM和補體C3)沉積，如果結膜活檢時取炎癥區(qū)的結膜組織，則檢出率較高[5]。診斷性活檢的最大挑戰(zhàn)是假陰性率較高，盡管活檢是診斷的金標準，但檢出率較低。因此，對于進行性瘢痕化眼病患者，活檢陰性的患者常常診斷困難?；顧z陰性并不能排除OCP，依據(jù)臨床的可疑程度可行進一步檢查和再次活檢。再次活檢應采用更敏感的辣根過氧化物酶復合物免疫過氧化物酶染色技術，該技術的陽性率較標準的免疫熒光技術高[9]。Ong等[10]研究發(fā)現(xiàn)，符合OCP臨床標準的患者，即使活檢呈陰性也應該診斷為DIF陰性的OCP，這對治療至關重要。雖然OCP的第一國際共識建議其診斷需要臨床表現(xiàn)和免疫病理學陽性結果，但DIF對于診斷OCP不是一個敏感性和特異性的指標，DIF通常為陰性或起初為陽性，隨疾病的發(fā)展變成陰性[1,11]。因此，排除導致瘢痕性結膜炎的其他原因后，即使DIF陰性，根據(jù)其臨床表現(xiàn)特點也能診斷為OCP[1]。

1.3鑒別診斷 OCP患者的典型病史是慢性瘢痕性結膜炎和上皮下纖維化、眼表角化導致的進行性結膜萎縮，許多疾病可能會導致上皮下纖維化，伴或不伴眼表炎癥，OCP必須與其他引起慢性結膜炎的相似疾病相鑒別。詳細詢問病史、通過其他表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)全身疾病、了解患者局部及全身用藥史、確定癥狀出現(xiàn)的時間、雙眼受累情況以及可能的感染因素等均有助于診斷及鑒別診斷。

造成瘢痕性結膜炎的可能原因包括自身免疫性疾病(OCP、Stvens-Johnson綜合征、移植物抗宿主病、結節(jié)病、多血管炎性肉芽腫、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征)、結膜性疾病(特應性瞼結膜炎、木樣結膜炎、酒渣鼻、瞼結膜炎)、感染性疾病[細菌感染(白喉桿菌、β-溶血性鏈球菌、淋球菌)、病毒感染(腺病毒、單純皰疹病毒性結膜炎)、衣原體感染(沙眼、性病淋巴肉芽腫)]、藥物源性[全身(普拉洛芬、D-青霉胺)、局部(腎上腺素、毛果蕓香堿、碘苷)]、外傷(化學傷、熱燒傷、機械傷、放射性損傷、結膜外傷、頸動脈-海綿竇瘺)以及全身大皰性疾病(中毒性表皮壞死松解癥、獲得性大皰性表皮松解癥、尋常型天皰瘡)[6]。

2 OCP的治療

OCP的治療策略主要分為全身免疫抑制治療、局部藥物治療和手術治療。全身免疫抑制治療通常采取階梯原則選擇免疫抑制劑，根據(jù)患者病情的嚴重程度選取不同的藥物，逐步提高療效[12]。單純的局部藥物治療不能控制病情進展，疾病會不斷發(fā)展最終致盲，但針對OCP患者的局部癥狀(如干眼)，可使用人工淚液或自體血清等使患者獲得一定的舒適感[13]。在OCP晚期出現(xiàn)一些眼表畸形需要手術治療，但需要在結膜炎癥完全控制后進行，在疾病的活動期對結膜操作則會加重瘢痕化。

2.1全身免疫抑制治療 目前尚無局部藥物能控制OCP的病情進展，因此需要全身治療防止視力喪失。各種免疫抑制劑被用來抑制OCP的炎癥反應。全身免疫抑制治療采用階梯原則，首先根據(jù)疾病的輕、中、重度選擇不良反應最小的藥物，然后根據(jù)療效及疾病的進展調整用藥[14]。

2.1.1砜類衍生物 砜類衍生物(包括氨苯砜、磺胺吡啶和柳氮磺胺吡啶)可作為輕至中度OCP的首選治療，但對磺胺過敏者、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏者禁用[12]。氨苯砜的起始劑量為1 mg/(kg·d)，最大劑量為200 mg/d，用藥期間應密切隨訪患者，篩查時未發(fā)現(xiàn)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的患者使用氨苯砜時也可能出現(xiàn)溶血，約70%的患者對氨苯砜有良好的反應，大部分(約40%)在停藥后半年內復發(fā)；如果對氨苯砜不耐受，可以使用柳氮磺吡啶或磺吡啶，劑量分別為1 000～4 000 mg/d和500 mg/d(每日1次或每日2次)[15]。

2.1.2嗎替麥考酚酯 嗎替麥考酚酯是一種通過選擇性抑制嘌呤合成酶肌酐磷酸脫氫酶發(fā)揮免疫抑制作用的藥物[16]。嗎替麥考酚酯控制炎癥的效果強于其他免疫抑制劑，且藥物不良反應小，不引起腎毒性、肝毒性、神經毒性、葡萄糖不耐受或高血壓等，因此常作為治療輕、中度OCP患者的首選藥物[12]。嗎替麥考酚酯常見的不良反應包括腹瀉、嘔吐和疲勞等。Nottage等[17]報道，使用嗎替麥考酚酯治療黏膜類天皰瘡1年，患者(n=23)在3、6、12個月的炎癥控制率分別為56.5%、69.6%和82.6%，這一結果為嗎替麥考酚酯作為治療OCP的一線用藥提供了數(shù)據(jù)支持。

2.1.3甲氨蝶呤和硫唑嘌呤 甲氨蝶呤或硫唑嘌呤可作為嗎替麥考酚酯的替代品。McCluskey等[18]按照每周口服甲氨蝶呤10～15 mg，每周最大劑量25 mg，治療12例OCP患者，平均隨訪30.2個月，大約15個月時患者結膜炎癥完全控制，但有患者因不良反應而停止治療，常見的不良反應為胃腸道反應、疲勞及輕度非瘢痕性脫發(fā)。甲氨蝶呤比嗎替麥考酚酯的不良反應更多，長期使用甲氨蝶呤可導致不可逆的肝臟或肺纖維化[18-19]。與嗎替麥考酚酯和甲氨蝶呤相比，硫唑嘌呤療效較差，且不良反應較多(胃腸道反應、頭痛、頭暈、肝功能異常、骨髓抑制等)，通常很少使用[20]。

2.1.4環(huán)磷酰胺 對砜類衍生物、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤的治療無反應時，可使用化療藥物環(huán)磷酰胺。環(huán)磷酰胺是一種非特異性細胞周期烷化劑，廣泛應用于癌癥化療。環(huán)磷酰胺的免疫抑制作用直接針對免疫活性淋巴細胞，特別是正在發(fā)生基因分化和分裂的細胞毒作用[21]。環(huán)磷酰胺治療OCP有兩種給藥方式，即口服給藥和靜脈沖擊療法。環(huán)磷酰胺治療OCP初始口服劑量為1～2 mg/(kg·d)，每兩周增加25 mg，直至最大劑量(150 mg/d)，聯(lián)合口服潑尼松片1 mg/(kg·d)，若患者能耐受，使用環(huán)磷酰胺12～18個月炎癥可完全控制[22]。雖然環(huán)磷酰胺療效顯著，但可能產生不良反應，有時需要暫停治療，甚至放棄該藥的使用。在用藥期間可能出現(xiàn)白細胞減少、貧血、血小板減少、血尿、出血性膀胱炎、感染以及繼發(fā)惡性腫瘤等不良反應[23]。Suelves等[24]對采用脈沖靜脈注射環(huán)磷酰胺的65例OCP患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，84.4%的患者完全緩解，且可以逐漸停用類固醇皮質激素，同時不良反應發(fā)生率降低。

2.1.5靜脈注射Ig(intravenous immunoglobulin，IVIg) 對于砜類衍生物、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺治療無效或發(fā)生不良反應的患者，可IVIg治療。IVIg是一種生物免疫調節(jié)劑，由多克隆抗體組成，用于各種自身免疫疾病，包括天皰瘡、類天皰瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎以及多發(fā)性硬化癥等[25]。與常規(guī)治療相比，IVIg相對安全和療效快速，建議劑量為每療程2 g/kg，且分為3～5 d靜脈注射，每日等量，并根據(jù)治療反應評估對后續(xù)療程的需求[26]。Galdos和Etxebarría[27]報道顯示，對經常規(guī)治療無效的重度OCP患者采用IVIg治療，7個療程后，病情得到控制，且視力改善。與常規(guī)治療相比，IVIg療效顯著、復發(fā)率低、緩解率高、不良反應少，但IVIg使用的主要限制是成本較高[28]。

2.1.6利妥昔單抗 利妥昔單抗是一種嵌合單克隆抗體(鼠和人)，已被成功用于治療嚴重的肺動脈高壓，特別是對常規(guī)治療無反應、有嚴重不良反應或禁忌證的患者。利妥昔單抗以每周靜脈注射375 mg/m2的劑量循環(huán)使用，連續(xù)8周，此后改為每月同等劑量，持續(xù)4個月[29]。利妥昔單抗單用或聯(lián)合IVIg、全身性皮質類固醇以及其他免疫抑制劑均表現(xiàn)出較好的臨床療效，且極少發(fā)生不良反應，但由于缺乏確證的研究，利妥昔單抗仍不是一線治療方案[30]。

2.1.7腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)拮抗劑 TNF-α對人結膜成纖維細胞具有直接的促纖維化和促炎作用，在OCP患者的結膜中TNF-α表達水平顯著升高，經過全身TNF-α拮抗劑治療后，患者結膜中TNF-α的表達減少[31]。El Darouti等[9]將30例不同嚴重程度的OCP患者隨機分組，并用己酮可可堿400 mg(每日3次)聯(lián)合環(huán)磷酰胺和皮質類固醇治療半年以上，隨訪18個月無復發(fā)，與單用環(huán)磷酰胺和皮質類固醇患者相比，己酮可可堿聯(lián)合環(huán)磷酰胺和皮質類固醇的患者炎癥控制效果更好，證明己酮可可堿聯(lián)合環(huán)磷酰胺和皮質類固醇是一種有效、安全且經濟的療法。

2.2局部藥物治療 對于由結膜瘢痕化引起的一系列眼表問題的OCP患者，應積極進行干眼治療，使用不含防腐劑的人工淚液或膏狀潤滑劑，并保持足夠的點藥頻率(如每2～4小時一次，睡前一次)，維持眼表潤滑，起到保護作用。有研究表明，自體血清滴眼液對不同原因(包括自身免疫性疾病)導致的干眼有效，用0.9%氯化鈉溶液稀釋自體血清，當濃度為20%～50%時，治療由不同的自身免疫性疾病引起的干眼安全、有效[32]。局部應用環(huán)孢素A和他克莫司眼膏也有助于控制眼表炎癥[33-34]。

2.3手術治療

2.3.1眼瞼手術 OCP患者常在疾病進展過程中合并倒睫、瞼內翻、眼瞼閉合不全、瞼球粘連等眼瞼畸形，這些均需通過手術治療改善，否則會加劇局部炎癥，并可能進一步導致瘢痕形成[7]。但手術應在全身疾病及局部炎癥得到控制的條件下進行，因為在疾病活動過程中對結膜的操作會促進瘢痕形成和發(fā)展[35]。Gibbons等[8]在全身及局部炎癥控制的情況下對7例OCP患者(11只眼)進行瞼內翻矯正術、瞼球粘連分離、結膜囊成形術，隨訪2年，成功率為100%。當出現(xiàn)大量倒睫、亂睫，并出現(xiàn)瞼內翻時，常使用電解、激光或冷凍脫毛，或者行全眼瞼切開術、眼瞼邊緣旋轉等手術方式，但長期效果仍不理想[36]。對晚期OCP患者的眼表炎癥和結膜重建，羊膜移植可以起到恢復生理性結膜上皮、恢復并維持穹窿深度以及從臨床角度減少眼表炎癥的功效，但容易復發(fā)[37]。有報道指出，在術中使用絲裂霉素C有助于瞼球粘連分離后的結膜和穹隆重建，是減少慢性和深層結膜炎癥的有效手段[38]。另外，自體口唇黏膜移植也可用于OCP患者的結膜囊重建，不僅可恢復結膜囊的解剖結構，還可為眼表提供含有杯狀細胞的非角化黏膜上皮，減輕眼表損傷[39]。

2.3.2角膜手術 對于眼瞼功能受損和角膜緣干細胞缺乏的OCP患者，角膜移植預后較差，因此OCP晚期患者應避免角膜移植手術，僅在有角膜穿孔時進行[40]。人工角膜可能是恢復視力的唯一選擇，但人工角膜周邊組織壞死又是影響長期效果的主要問題，人工角膜周邊組織壞死可能導致房水滲漏、視網(wǎng)膜脫離、感染和人工角膜脫出等[41]。Palioura等[42]對8例伴嚴重眼表疾病和角膜盲的OCP患者(8只眼)進行了波士頓Ⅰ型人工角膜移植，術后平均隨訪3.2年，結果發(fā)現(xiàn)僅1只眼(16.7%)維持0.1的視力，視力喪失的原因是波士頓Ⅰ型人工角膜脫出、晚期青光眼以及視網(wǎng)膜脈絡膜脫離。由此認為，OCP患者行波士頓Ⅰ型人工角膜移植需謹慎，行波士頓Ⅱ型人工角膜移植可能有更好的療效。

3 小 結

OCP是一種破壞性極強、預后極差的疾病。OCP的診斷主要依據(jù)臨床癥狀、組織活檢或DIF觀察到的補體在基底膜呈線性沉積，但陽性率較低。免疫抑制劑治療可有效抑制炎癥及免疫反應。利妥昔單抗單用或聯(lián)合IVIg、全身性皮質類固醇以及其他免疫抑制劑治療重度復發(fā)性OCP有較好的臨床療效，有望在未來成為一線用藥。另外，OCP晚期患者常合并眼表畸形、角膜渾濁、角膜新生血管等，在眼表炎癥控制的情況下進行眼瞼或角膜的手術能夠幫助重建眼表結構及功能。總之，OCP是一種累及眼部的全身性疾病，早期診斷和治療是長期保持患者最佳視力的關鍵。