骨巨細胞瘤的臨床治療研究進展

沈煒超,呂智

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院骨科,太原 030001)

骨巨細胞瘤(giant cell tumor of bone,GCT)是一種常見的原發(fā)性良性骨腫瘤，約占所有原發(fā)性骨腫瘤的5%，一般累及長骨干骺端[1]。雖然GCT是一種良性腫瘤，但具有局部侵襲性、溶骨性，常伴有疼痛，5%的病例會發(fā)生轉(zhuǎn)移，大多為肺轉(zhuǎn)移[1]。20～40歲人群好發(fā)，無明顯性別差異[2]，過去以手術(shù)治療為主，復(fù)發(fā)率為15%～25%[3]。近年發(fā)現(xiàn)，采用苯酚、過氧化氫、甲基丙烯酸甲酯等處理瘤腔可降低腫瘤的復(fù)發(fā)率。對于需要行廣泛切除及假體重建的GCT患者，仍存在手術(shù)難度大、術(shù)后并發(fā)癥及復(fù)發(fā)率高的風(fēng)險。新興藥物(Denosumab、雙膦酸鹽等)的出現(xiàn)為GCT的治療提供了新的選擇，同時3D打印技術(shù)及傳統(tǒng)放療也使GCT的治療有了新方法。目前，手術(shù)仍是GCT的主流治療方法，但手術(shù)方式及其他輔助治療方式的選擇還存在爭議?，F(xiàn)就GCT的臨床治療研究進展予以綜述，以期為治療方案的選擇提供參考依據(jù)。

1 不同因素對手術(shù)方式選擇的影響

1.1輔助劑和填充劑 對于局部原發(fā)性GCT，手術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的治療方式。研究顯示，原發(fā)腫瘤瘤段切除術(shù)的復(fù)發(fā)率為20%，而病灶刮除術(shù)的復(fù)發(fā)率高達40%～50%[2]。Li等[4]對GCT患者的回顧研究發(fā)現(xiàn)，與瘤段切除術(shù)相比，病灶刮除術(shù)的預(yù)后更好、復(fù)發(fā)率更低，但術(shù)后存在假體重建及殘疾等問題。另有研究發(fā)現(xiàn)，腔內(nèi)給予藥物(苯酚)或物理治療(冷凍療法)可減少GCT患者術(shù)后復(fù)發(fā)[5-7]。聚甲基丙烯酸甲酯(俗稱“骨水泥”)聚合產(chǎn)生的熱量具有局部抗腫瘤作用[8]。然而，一些研究對輔助劑和填充劑在降低GCT復(fù)發(fā)率中的作用提出了質(zhì)疑，認為充分切除瘤體較使用輔助劑更重要。Trieb等[9]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后使用或不使用苯酚，GCT患者的局部復(fù)發(fā)率相似。也有研究表明，術(shù)后經(jīng)甲基丙烯酸甲酯或苯酚輔助治療GCT患者的復(fù)發(fā)率仍高達17%[10-11]。因此，病灶刮除術(shù)后瘤腔輔助治療并不能替代腫瘤的外科切除。

不同輔助劑和填充劑對病灶刮除術(shù)后并發(fā)癥和復(fù)發(fā)率的影響程度不同，一定要根據(jù)患者的具體情況決定是否選擇以及選擇何種輔助劑和填充劑，以最大限度地清除腫瘤細胞。

1.2Campanacci分期的影響 初次手術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險不僅與手術(shù)治療方式有關(guān)，在一定程度上也與Campanacci分期有關(guān)。應(yīng)根據(jù)不同Campanacci分期選擇合適的手術(shù)方式。Campanacci分期標(biāo)準(zhǔn)如下：Ⅰ期，腫瘤不累及骨皮質(zhì)；Ⅱ期，腫瘤侵犯骨皮質(zhì)但不穿透皮質(zhì)；Ⅲ期，腫瘤穿透骨質(zhì)延伸至軟組織[2]。Prosser等[12]對193例GCT患者隨訪27年發(fā)現(xiàn)，137例患者接受病灶刮除術(shù)治療，26例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，其中CampanacciⅠ～Ⅱ期患者復(fù)發(fā)率為7%，而Campanacci Ⅲ期患者的復(fù)發(fā)率達到29%；同時該研究建議，單純采用病灶刮除術(shù)治療GCT而不使用輔助劑或填充劑，但如果腫瘤破壞骨皮質(zhì)并侵襲周圍軟組織或有再次復(fù)發(fā)可能，需要采用更積極的治療方式。童小鵬等[13]對64例GCT患者進行術(shù)后隨訪，多因素Logistic回歸分析顯示只有Campanacci分期是影響復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素。對于Campanacci Ⅲ期GCT，最好采取廣泛切除治療[14]。術(shù)前Campanacci分期直接影響手術(shù)方式的選擇，但也有研究認為，術(shù)前Campanacci分期越高，復(fù)發(fā)率不一定越高[15-16]。

Campanacci分期對具體手術(shù)方式的選擇有指導(dǎo)意義，Ⅰ～Ⅱ期可選擇單純病灶刮除術(shù)，Ⅱ期及以上可依據(jù)患者具體病情選擇擴大切除術(shù)或假體重建術(shù)。術(shù)前行全面有效的影像學(xué)檢查并進行科學(xué)精準(zhǔn)的分析有助于選擇積極有效的手術(shù)方式。

1.3關(guān)節(jié)軟骨下骨的影響 GCT好發(fā)于長骨干骺端，對關(guān)節(jié)軟骨下骨影響較大，而軟骨下骨對膝關(guān)節(jié)運動有很大影響。Chen等[17]對38例膝關(guān)節(jié)GCT患者進行研究，根據(jù)骨和軟組織受累程度選擇不同的手術(shù)方式，其中28例行病灶刮除術(shù)和植骨治療，10例行廣泛切除治療，評估患肢膝關(guān)節(jié)軟骨下骨是否受影響，并分析其與功能評分的相關(guān)性，結(jié)果顯示，行刮除術(shù)和植骨治療患者初始軟骨下骨的平均面積為18.6%，受影響軟骨下骨面積越大，功能評分越差；首次行廣泛切除患者，受影響的軟骨下骨平均面積為68.2%，但受影響的軟骨下骨區(qū)與功能評分之間無顯著相關(guān)性[17]。因此，廣泛切除可能仍是良性腫瘤手術(shù)治療的首選方式，采用局部手術(shù)進行修復(fù)可能會導(dǎo)致更嚴重的并發(fā)癥，如骨骼完整性不能維持或術(shù)后恢復(fù)較差，從而導(dǎo)致功能性損傷[18]。部分學(xué)者認為，橈骨遠端GCT等特殊部位的GCT易復(fù)發(fā)，故采用整段切除治療的效果相對較好[2,10]。軟骨下骨平均面積越小，越適合采用廣泛切除及假體重建，當(dāng)軟骨下骨平均面積保留較多時，盡量選擇病灶刮除術(shù)；對功能影響較小的發(fā)病部位，可以單純采用整段切除術(shù)。

1.43D打印技術(shù) 隨著3D打印技術(shù)的興起，越來越多的3D打印技術(shù)應(yīng)用于骨科手術(shù)治療。Luo等[19]采用3D打印技術(shù)治療脛骨近端GCT療效顯著，3D打印塊與骨缺損部位完美吻合，膝關(guān)節(jié)運動范圍達90°，軟組織平衡穩(wěn)定性良好。經(jīng)過平均7個月的隨訪，未發(fā)現(xiàn)假體骨折、松動或其他相關(guān)并發(fā)癥，故認為該技術(shù)可用于脛骨近端骨腫瘤切除后軟組織重建困難GCT患者的治療。3D打印技術(shù)簡化了設(shè)計與制造醫(yī)療器械的過程。林云志等[20]采用3D技術(shù)打印金屬人工椎體治療1例L4椎體GCT患者，術(shù)前打印椎體及血管模型，術(shù)中打印金屬人工椎體，療效顯著。3D打印技術(shù)可根據(jù)術(shù)前影像資料打印與切除椎體高度契合的人工椎體，經(jīng)術(shù)中調(diào)試更易放置，縮短了手術(shù)時間，提高了手術(shù)成功率，3D打印技術(shù)的應(yīng)用大大降低了復(fù)雜手術(shù)的風(fēng)險[21]。3D打印技術(shù)在術(shù)前及術(shù)中的大量應(yīng)用為GCT患者提供了更安全高效的治療方式。

2 藥物治療的選擇

2.1Denosumab 組蛋白H3.3的突變可能是GCT的驅(qū)動突變[22]。GCT的惡性基質(zhì)細胞分泌核因子κB受體活化因子配體，從而影響成骨細胞與破骨細胞間的相互作用，這也是Denosumab治療的理論基礎(chǔ)，即合成核因子κB受體活化因子配體的單克隆抗體[22]。目前Denosumab的推薦用量為每月120 mg，但具體劑量和負荷劑量尚未標(biāo)準(zhǔn)化，治療時間為4～55個月，具體時間取決于腫瘤的大小和位置[23-24]。應(yīng)用Denosumab最常見的并發(fā)癥有疲勞，肌肉、關(guān)節(jié)、肢體疼痛，頭痛，低磷血癥，高鈣血癥，頜骨骨壞死等，因此應(yīng)根據(jù)患者實際病情使用，并在使用前需告知患者藥物的療效及不良反應(yīng)等[25]。另有研究發(fā)現(xiàn)，Denosumab治療后骨巨細胞大量消亡，同時可誘導(dǎo)高度增殖的腫瘤基質(zhì)細胞向非增殖的骨樣骨基質(zhì)、編織骨和成熟骨分化[26]。

Denosumab治療對手術(shù)治療GCT患者復(fù)發(fā)率的影響存在爭議，Jamshidi等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，Denosumab可通過抑制破骨細胞形成而有效減小腫瘤體積，但對減少腫瘤復(fù)發(fā)無任何作用；對于無法完整切除并可能存在殘留的腫瘤，Denosumab具有獨特療效。Errani等[28]的研究認為無法客觀評價Denosumab治療與GCT低復(fù)發(fā)率的關(guān)系。Cerrato等[29]的研究得出，病灶刮除術(shù)治療GCT的加權(quán)復(fù)發(fā)率為9%，這與之前報道的采用擴大腔內(nèi)刮除術(shù)的復(fù)發(fā)率相當(dāng)[30]，并認為復(fù)發(fā)率取決于治療過程中腫瘤的生物學(xué)性質(zhì)和手術(shù)技術(shù)，且尚未證實Denosumab對局部復(fù)發(fā)的影響[29]。局部復(fù)發(fā)并不是Denosumab唯一的潛在并發(fā)癥。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，Denosumab治療后，GCT原發(fā)部位出現(xiàn)了更高級別的肉瘤，目前潛在的惡變原因尚不清楚[31-33]，但提示需謹慎應(yīng)用Denosumab治療GCT。

對于不能通過手術(shù)治療或術(shù)后可能發(fā)生更嚴重并發(fā)癥的GCT患者，終生使用Denosumab控制腫瘤是一個很好的選擇，但目前尚無長期服用Denosumab的研究證據(jù)。此外，孕婦也不宜服用Denosumab。作為治療GCT的新興藥物，Denosumab的療效及用法還需不斷探究。

2.2雙膦酸鹽類 雙膦酸鹽多年來一直用于GCT的治療，其對破骨細胞的破骨及骨吸收有很強的抑制作用，可在多個環(huán)節(jié)抑制破骨細胞的活動，同時促使破骨細胞死亡。GCT富含大量的巨細胞，會不斷溶解骨，雙膦酸鹽通過積聚于腫瘤細胞中，誘導(dǎo)GCT多核巨細胞和基質(zhì)細胞凋亡，從而達到治療目的。Kundu等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前接受唑來膦酸治療GCT患者的復(fù)發(fā)率較低，同時手術(shù)切除效果更好。Gouin等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，廣泛刮除術(shù)后唑來膦酸治療GCT患者的局部復(fù)發(fā)率較低。以上研究表明，術(shù)前、術(shù)后唑來膦酸治療對GCT均有效。Shibuya等[36]發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸和降糖單抗兩種藥物均抑制了GCT破骨細胞的分化，但只有唑來膦酸抑制了腫瘤細胞的存活。Balke等[37]分析了25例侵襲性原發(fā)性、復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性GCT患者的臨床和放射學(xué)結(jié)果以及唑來膦酸對破骨細胞的體外抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)常規(guī)治療的難治病例病情穩(wěn)定，大部分不能手術(shù)切除的骶骨或盆腔病變大小無增加；體外研究發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸對破骨細胞骨間隙吸收有明顯的抑制作用。由此可見，雙膦酸鹽在控制GCT進展方面有重要作用，可直接抑制GCT破骨細胞的吸收，是GCT輔助治療的主要方法。

3 其他治療方法

3.1放療 放療曾因局部控制率較低、副作用多、易誘發(fā)惡性轉(zhuǎn)化而受到質(zhì)疑。但對于無法手術(shù)切除病灶或復(fù)發(fā)患者，劑量足夠的放療可產(chǎn)生積極的治療效果。常規(guī)的放療輻射劑量為45 Gy，過高則會嚴重損傷神經(jīng)系統(tǒng)[38]。Caudell等[39]對來自M.D.Andreson癌癥中心的25例患者(14例接受過放療，11例接受術(shù)前放療，輻射劑量為25～65 Gy)的研究顯示，納入患者的5年總體生存率、無瘤生存率、局部控制率、無遠處轉(zhuǎn)移生存率分別為91%、58%、62%和81%；該研究認為，對于不能手術(shù)切除或切除將導(dǎo)致功能缺陷的GCT患者，放療應(yīng)被視為手術(shù)的輔助治療或替代治療，當(dāng)放療作為主要治療手段時，局部控制率相對較好。Ruka等[40]的研究顯示，無法進行手術(shù)且連續(xù)接受放療GCT患者(n=77)的局部控制率為84%，5年和10年的局部無進展生存率分別為83%和73%，輻射劑量為26～89 Gy，可見對于不宜手術(shù)或復(fù)雜GCT患者可以選擇放療。Kriz等[41]對來自6家德國機構(gòu)的35例接受放療(輻射劑量為35～60 Gy)的GCT患者進行研究發(fā)現(xiàn)，其5年總生存率、無病生存率、5年局部控制、無遠處轉(zhuǎn)移生存率分別為90%、59%、60%、89%，證實了放療在非手術(shù)治療中的重要價值。對于脊柱、顱骨或骨盆病變的GCT患者，難以行根治性手術(shù)，可行放療，且治療效果相對較好。綜上所述，放療是一種簡單、安全、有效的治療，可作為復(fù)發(fā)及無法手術(shù)切除GCT患者的唯一治療方式，可見GCT并非對放療不敏感。

3.2動脈栓塞 動脈栓塞最初用于不能手術(shù)治療的原發(fā)性或繼發(fā)性骨腫瘤。位于骨盆、骶骨部位的GCT，往往早期無明顯臨床癥狀，只有腫瘤體積達到一定程度時，患者才會出現(xiàn)癥狀。此類GCT患者的治療難度較大，存在腫瘤體積巨大、術(shù)后局部再次復(fù)發(fā)率較高、病變部位血管神經(jīng)豐富術(shù)后功能難以保留、脊柱或盆腔結(jié)構(gòu)需要術(shù)后重建等問題，故可行動脈栓塞治療。栓塞可使腫瘤去血管化，導(dǎo)致腫瘤體積縮小、鈣化，并減輕疼痛。大部分骶骨GCT患者術(shù)前行動脈栓塞治療的效果良好[42]。Lin等[43]對18例GCT患者行選擇性動脈內(nèi)栓塞治療，結(jié)果顯示14例腫瘤得到控制，癥狀得到改善，CT和磁共振成像顯示腫瘤體積未增大，且局部出現(xiàn)鈣化，動脈造影示血管減少。栓塞治療可單獨用于手術(shù)治療困難的患者，也可與其他治療方法聯(lián)合使用，但存在晚期復(fù)發(fā)或肉瘤變的可能，故應(yīng)注意長期隨訪。Hosalkar等[44]采用連續(xù)性動脈栓塞治療9例骶骨GCT患者并隨訪8～9年發(fā)現(xiàn)，7例疾病無進展，故認為連續(xù)動脈栓塞是GCT的有效治療方式之一。柳萌等[45]對1例巨大骶骨GCT患者行兩次動脈栓塞治療后，經(jīng)前后聯(lián)合入路順利切除了瘤體，術(shù)中發(fā)現(xiàn)瘤體變小且出血較少，完成了難治GCT病例的手術(shù)化?？梢?，動脈栓塞治療累及骨盆及骶骨的GCT具有損傷小、失血量少、并發(fā)癥少的優(yōu)點，是姑息治療與輔助手術(shù)治療的有效手段。

4 結(jié) 語

GCT作為一種常見的骨腫瘤，臨床表現(xiàn)、影像檢查、病理三者結(jié)合是其主要的診斷依據(jù)，手術(shù)治療仍是其首選治療方案。Campanacci分期是影響復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素，Campanacci分期越高、軟骨下骨平均面積越小，手術(shù)方式越趨向于廣泛切除及假體重建，反之則盡量選擇病灶刮除術(shù)。隨著非手術(shù)治療方式(藥物、放療、3D打印技術(shù)等)的不斷發(fā)展，GCT的治療方法得到豐富。雖然某些技術(shù)還不成熟，但隨著研究的不斷深入，技術(shù)會更加成熟和完善。未來隨著多學(xué)科多專業(yè)的聯(lián)合探索，GCT治療方法逐漸增多，患者的預(yù)后也將得到極大改善。