維生素D缺乏與心房顫動(dòng)關(guān)系的研究進(jìn)展

陳利君 許軼洲

作者單位：310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院（陳利君）

310000 浙江大學(xué)附屬杭州市第一人民醫(yī)院（許軼洲）

心房顫動(dòng)（AF）簡(jiǎn)稱房顫。目前全球的房顫患者至少有3350萬(wàn)，并以每年新增病例500萬(wàn)的速度增加，發(fā)病率高達(dá)2.5%～3.2%［1］，且隨著年齡增長(zhǎng)，發(fā)病率也隨之增加，＞80歲的人群房顫患病率已高達(dá)8.8%［2］。維生素D是一種微量營(yíng)養(yǎng)素，在人體中主要以25羥維生素D（25（OH）D）的形式存在，廣泛分布于血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及心肌等細(xì)胞的特異性受體（VDR），具有維持礦物質(zhì)平衡、調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)胰島素和腎素生成等作用［3］。有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與心房顫動(dòng)、高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管疾病相關(guān)［4］。本文主要闡述維生素D缺乏與房顫發(fā)生和可能機(jī)制的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展。

1 維生素D缺乏增加房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

1，25 二羥維生素D（1，25（OH）2D）是維生素D的活性形式。HANAFY等［5］觀察1，25（OH）2D對(duì)離體兔左心房和左冠狀動(dòng)脈結(jié)扎后心力衰竭家兔的機(jī)電效應(yīng)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充1，25（OH）2D后離體左心耳快速心房起搏（RAP）和5 mm乙酰膽堿誘發(fā)的房顫發(fā)生率低（64.3% vs 100%，P＜0.05）。在心衰家兔活體研究中，1，25（OH）2D不僅可以降低房顫的誘發(fā)率還能顯著縮短房顫的持續(xù)時(shí)間和延長(zhǎng)單相動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間。上述結(jié)果表明，1，25（OH）2D對(duì)左心房有直接的機(jī)電效應(yīng)，可以預(yù)防或終止房顫。CHEN等［6］則發(fā)現(xiàn)持續(xù)性非瓣膜性房顫患者的25（OH）D水平明顯低于正常人群（18.5±10.3 vs 21.4±10.7 ng/ml，P＜0.05），維生素D缺乏患者房顫發(fā)生率為維生素D充足的同年齡段個(gè)體的2倍。TREVISAN等［7］進(jìn)行大規(guī)模人群研究，分析血清25（OH）D、甲狀旁腺素與房顫的關(guān)系，結(jié)果表明高甲狀旁腺素合并維生素D缺乏人群的AF風(fēng)險(xiǎn)是正常值人群的2倍。

心房顫動(dòng)是心臟手術(shù)后常見(jiàn)的心律失常，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）作為冠心病的重要治療手段，約有15%～60%的患者行CABG后會(huì)發(fā)生術(shù)后房顫（POAF），其與年齡、肥胖、高血壓、既往房顫史、維生素D水平等密切相關(guān)［8］。CERIT等［8］對(duì)136例行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后發(fā)生POAF的患者進(jìn)行了回顧性分析，研究發(fā)現(xiàn)維生素D不足組（20～29 ng/ml，n=80）中，術(shù)前補(bǔ)充維生素D的患者與未補(bǔ)充維生素D的患者POAF發(fā)生率并沒(méi)有顯著差異（31% vs 33%，P=0.538），但維生素D缺乏組（＜20 ng/ml，n=56）POAF的發(fā)生率有顯著差異（18% vs 29%，P=0.02）。但該研究局限于樣本量過(guò)小，同時(shí)可能因?yàn)樾g(shù)前腎上腺素類藥物的使用、術(shù)中體外循環(huán)的缺乏亦會(huì)誘發(fā)術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生，可能會(huì)導(dǎo)致假陽(yáng)性率升高。?ZSIN等［9］針對(duì)CABG術(shù)后患者是否發(fā)生POAF進(jìn)行前瞻性研究，多變量分析發(fā)現(xiàn)25（OH）D水平（OR=0.855，95%CI：0.780～0.938，P=0.001）和年齡 ＞65 歲（OR=3.525，95%CI：1.310～9.483，P=0.013）被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后房顫的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，該研究同樣提示維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致POAF的發(fā)生率升高。

2 維生素D缺乏導(dǎo)致心房顫動(dòng)的可能機(jī)制

2.1 抑制氧化應(yīng)激 心律不齊的機(jī)制與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，心臟興奮-收縮偶聯(lián)中如L型鈣通道、肌漿網(wǎng)中的鈣釋放通道、肌漿網(wǎng)的Ca2+-ATP酶等關(guān)鍵成分對(duì)氧化應(yīng)激高度敏感［10］，快速性心律失常患者血清中的氧化應(yīng)激標(biāo)志物顯著增加，而其他抗氧化劑標(biāo)志物的表達(dá)下降［11］。MIHM等［12］首次證實(shí)房顫患者心房肌存在由過(guò)氧亞硝酸鹽介導(dǎo)的氧化損傷。房顫患者心房組織標(biāo)本基因譜顯示抗氧化基因表達(dá)下調(diào)，而活性氧（ROS）產(chǎn)生基因表達(dá)上調(diào)［13］。根據(jù)現(xiàn)有的研究表明心肌細(xì)胞上的維生素D受體具有抗氧化性能，能減少心房組織中的活性氧簇水平，減少炎性反應(yīng)，維生素D與該受體結(jié)合后能發(fā)揮較強(qiáng)的抗氧化作用［14］，故目前存在一種假說(shuō)，即維生素D水平可能會(huì)影響心房活性氧（ROS）的產(chǎn)生而間接具有抗房顫作用。

2.2 抗炎 炎癥是促使房顫基質(zhì)生成的重要潛在因素，與心房的電重構(gòu)與結(jié)構(gòu)重構(gòu)密切相關(guān)［15］。有試驗(yàn)［16］證實(shí)，維生素D能夠調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、上調(diào)抗炎細(xì)胞因子（如IL-10）的表達(dá)，它能阻斷B細(xì)胞分化，抑制B細(xì)胞增殖和免疫球蛋白的產(chǎn)生，同時(shí)可調(diào)節(jié)T細(xì)胞增殖，并抑制T細(xì)胞中白細(xì)胞介素-2mRNA和蛋白的表達(dá)。這些作用共同導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的生成下降。而吉順年等［17］研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者的IL-10水平降低，IL-10水平與房顫的發(fā)生及左心房?jī)?nèi)徑呈負(fù)相關(guān)。由此可見(jiàn)，抗炎細(xì)胞因子對(duì)心臟具有保護(hù)作用，當(dāng)人體缺乏維生素D時(shí)，抗炎細(xì)胞因子表達(dá)下降，炎性反應(yīng)增強(qiáng)，從而導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生［18］。此外，維生素D缺乏還引起C反應(yīng)蛋白的合成增加，高C反應(yīng)蛋白的炎癥狀態(tài)通過(guò)氧化應(yīng)激影響心房結(jié)構(gòu)和電生理重構(gòu)，促進(jìn)折返環(huán)形成導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展［19］。

2.3 抑制RAAS系統(tǒng)激活 房顫常發(fā)生心房纖維化、心房肌群減少和心房擴(kuò)張，RAAS系統(tǒng)過(guò)度激活被認(rèn)為是這些生理病理變化的主要原因。維生素D可能對(duì)RAAS系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)性抑制作用，PATEL等［20］認(rèn)為維生素D與RAAS系統(tǒng)的活化呈負(fù)相關(guān)。FORMAN等［21］同樣認(rèn)為維生素D缺乏可激活RAAS系統(tǒng)，與25（OH）D水平充足的個(gè)體相比，維生素D不足和維生素D缺乏的個(gè)體有較高的循環(huán)血管緊張素Ⅱ水平（P=0.03）。也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［22］證實(shí)，維生素D受體基因敲除的大鼠血清血管緊張素Ⅱ和腎素活性明顯升高，25（OH）D合成缺陷大鼠RAAS系統(tǒng)活性升高。血管緊張素II可通過(guò)刺激局部炎癥、改變動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間和心外膜脂肪堆積誘發(fā)房顫［23］，而血管緊張素拮抗劑則可改善房顫患者心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)［24］。此外，維生素D還可通過(guò)抑制腎素活性來(lái)進(jìn)行血壓調(diào)節(jié)和防止心肌肥大［25］，改善心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。

3 維生素D缺乏與心房顫動(dòng)發(fā)生的爭(zhēng)議

雖然目前多數(shù)研究表明維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致房顫的發(fā)生，但維生素D缺乏與房顫之間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，也有研究認(rèn)為，維生素D水平與房顫的發(fā)生并無(wú)任何聯(lián)系。THIELE等［26］調(diào)查發(fā)現(xiàn)，維生素D替代治療對(duì)于房顫未顯示出明顯的量效關(guān)系。MATHEW等［27］進(jìn)行隊(duì)列研究，結(jié)果顯示血清25（OH）D水平與房顫的發(fā)作無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)針對(duì)25（OH）D水平與房顫的大規(guī)模、長(zhǎng)達(dá)12年的隨訪研究［28］，通過(guò)調(diào)整社會(huì)人口因素和生活方式等干擾因素，發(fā)現(xiàn)維生素D狀態(tài)與房顫無(wú)關(guān)。在POAF方面，SHADVAR等［29］通過(guò)記錄50例CABG術(shù)后患者的血清25（OH）D水平，觀測(cè)其與患者術(shù)后48 h內(nèi)發(fā)生POAF的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)術(shù)后病例組與對(duì)照組血清 25（OH）D 水平分別為（27.4±2.22）ng/ml、（28.2±1.18）ng/ml，結(jié)果表明CABG術(shù)后房顫組與非房顫組之間的血清25（OH）D水平并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

4 小結(jié)

由于當(dāng)前多數(shù)研究存在樣本量小、單中心、非隨機(jī)對(duì)照研究等缺陷，故研究結(jié)果并不足以令人信服。除此之外，房顫具有一定的季節(jié)性，冬季發(fā)病率高，夏季則降低［30］；維生素D也具有季節(jié)性，QAYYUM等［31］觀察到25（OH）D有顯著的季節(jié)變化，夏季的平均水平是冬季的兩倍（66 nmol/L vs 33.5 nmol/L，P=0.0001）。而目前的研究大多沒(méi)有考慮到維生素D的季節(jié)性改變，那么這兩者之間是否存在平行關(guān)系，亟需更大規(guī)模、多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)維生素D缺乏與房顫發(fā)病的關(guān)系，以及補(bǔ)充維生素D是否能使患者獲益。由于維生素D缺乏的可糾正性，相關(guān)的病理生理及藥理學(xué)研究可能成為AF治療的新方向。