血清學(xué)指標(biāo)與內(nèi)鏡技術(shù)篩查早期胃癌的進(jìn)展

費(fèi)麗紅 韓豐 馬德發(fā) 萬(wàn)里 章艷紅 冀子中

作者單位：233000 蚌埠醫(yī)學(xué)院（費(fèi)麗紅 冀子中）

314000 浙江省嘉興市第一醫(yī)院（費(fèi)麗紅 韓豐 馬德發(fā) 萬(wàn)里 章艷紅 冀子中）

胃癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤。胃鏡檢查是檢出胃癌的主要手段，尤其是窄帶成像放大內(nèi)鏡對(duì)判斷胃黏膜病變的準(zhǔn)確性具有顯著優(yōu)勢(shì)。而胃蛋白酶和胃泌素-17作為臨床上篩查早期胃癌無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)單、易普及的血清學(xué)標(biāo)志物，廣泛應(yīng)用于臨床。本文綜述胃蛋白酶原、胃泌素-17、窄帶成像技術(shù)及放大內(nèi)鏡在早期胃癌篩查中的臨床應(yīng)用。

1 胃蛋白酶原與早期胃癌

胃蛋白酶原（PG）是胃粘膜分泌的具有特異功能性酶-天冬氨酸蛋白酶的前體，在酸性條件下易被激活，主要由2個(gè)亞型組成，即胃蛋白酶原-I（PG-I）和胃蛋白酶原-II（PG-II）。PG-I主要由胃底腺體的胃主細(xì)胞和頸粘液細(xì)胞分泌。PG-II由胃底腺、胃竇幽門(mén)腺和近端十二指腸Brunner腺等粘膜腺體分泌。PG大部分存在于胃腔內(nèi)，約1%可透過(guò)胃黏膜毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán)，因此當(dāng)胃粘膜發(fā)生萎縮和（或）胃腺體減少時(shí)，血清PG-I與PG-I/PG-II比值（PGR）通常會(huì)發(fā)生變化［1-4］。慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生和胃癌患者的血清PG-I和PGR水平均低于正常人［5-6］。葛勤利等［7］對(duì)300例經(jīng)胃鏡和病理確診為胃潰瘍、萎縮性胃炎、胃癌、十二指腸球部潰瘍的患者檢測(cè)血清PG和G-17水平，研究結(jié)果顯示胃癌組和萎縮性胃炎組的血清PG-I和PGR水平明顯降低。曹勤等［8］將458例胃十二指腸疾病患者納入研究，發(fā)現(xiàn)在慢性胃炎向胃癌前病變和胃癌發(fā)展的過(guò)程中，血清PG-I和PGR水平呈逐漸下降趨勢(shì)；PG-I診斷萎縮性胃炎的臨界值為82.30 μg/L，敏感性為85.9%，特異性為75.1%；PGR診斷萎縮性胃炎的臨界值為6.05，敏感性為78.3%，特異性為71.6%；血清PG-I和PGR水平與胃粘膜萎縮程度的變化呈正相關(guān)；胃體萎縮時(shí)的PG-I和PGR水平顯著低于胃竇萎縮，與張玲霞等［9］的研究結(jié)果相似。郭秀麗等［10］回顧性研究檢測(cè)非萎縮性胃炎、萎縮性胃炎和胃癌患者的血清PG-I和PGR水平，結(jié)果顯示血清PG-I和PGR診斷胃癌的最佳臨界值、敏感性和特異性分別為74.8 μg/L、90%、75%和4.46、75%、82%。綜前，血清PG水平對(duì)判斷胃粘膜是否發(fā)生萎縮以及萎縮的部位、程度均有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。MCNICHOLL等［11］卻提出血清PG水平對(duì)篩查胃粘膜病變沒(méi)有特殊意義，推測(cè)可能與人群、地域差異有關(guān)。目前，國(guó)外學(xué)者將PG-I≤70 μg/L且PGR≤3.0作為胃癌篩查標(biāo)準(zhǔn)［12］，我國(guó)對(duì)高發(fā)區(qū)胃癌篩查通常采用PG-I≤70 μg/L且PGR≤7.0的標(biāo)準(zhǔn)［13］。

2 胃泌素17與早期胃癌

胃泌素-17（G-17）主要由胃竇和十二指腸G細(xì)胞分泌，是反映胃竇黏膜狀況的一種重要胃腸激素［14］。早在20世紀(jì)90年代初，G-17已作為反映胃粘膜形態(tài)和功能的血清學(xué)標(biāo)志物［15］。G-17濃度取決于胃內(nèi)PH和胃竇G細(xì)胞的數(shù)量，當(dāng)發(fā)生以胃體細(xì)胞為主的胃黏膜萎縮時(shí)，胃內(nèi)壁細(xì)胞數(shù)目減少會(huì)引起胃酸分泌減少，胃竇G細(xì)胞抑制作用減弱，G-17水平升高；反之，當(dāng)發(fā)生以胃竇細(xì)胞為主的胃黏膜萎縮時(shí)，胃竇G細(xì)胞數(shù)目較少，分泌功能降低，G-17水平降低。因此，G-17水平也可作為胃黏膜病變的血清學(xué)標(biāo)志物。

張玲霞等［9］研究218例不同萎縮部位萎縮性胃炎患者的血清學(xué)變化發(fā)現(xiàn)，胃竇萎縮和全胃萎縮患者的G-17水平明顯低于胃體萎縮的患者，G-17診斷萎縮性胃炎的臨界值為7.35 pg/mL，其敏感度和特異度分別為51.2%、73.1%，與鄔建民等［16］的研究結(jié)果一致。王冬梅等［17］通過(guò)體外培養(yǎng)研究胃癌患者NM的形成與胃泌素時(shí)發(fā)現(xiàn)，胃癌患者SGC-7901和AGS表達(dá)CCK-BR，胃泌素通過(guò)與CCK-BR結(jié)合激活細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)等多種信號(hào)通路，增強(qiáng)了胃癌細(xì)胞體外增殖能力。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已進(jìn)一步證實(shí)，血清胃泌素水平在慢性胃炎向胃癌發(fā)展過(guò)程中呈升高趨勢(shì)，可作為篩查胃癌的重要指標(biāo)［18］。G-17有類(lèi)似血清PG的作用，可用于判斷胃粘膜是否發(fā)生萎縮及其萎縮部位，G-17水平升高對(duì)判斷或促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖和血管形成有重要依據(jù)。2015年“中國(guó)早期胃癌篩查方案”國(guó)際研討會(huì)提出，G-17≤1 pmol/L或G-17≥15 pmol/L可作為胃癌篩查的另一指標(biāo)［19］。

3 胃蛋白酶原聯(lián)合胃泌素17與早期胃癌

胃黏膜發(fā)生萎縮時(shí)，胃蛋白酶原和胃泌素-17通常會(huì)發(fā)生變化，多數(shù)研究表明血清學(xué)指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)有助于提高胃癌篩查的精準(zhǔn)性。國(guó)外一項(xiàng)前瞻性、多中心研究［20］將胃蛋白酶原和胃泌素17（新ABC法）聯(lián)合應(yīng)用，評(píng)估胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，篩查高危人群，研究發(fā)現(xiàn)血清G-17和PG水平在胃黏膜發(fā)生萎縮時(shí)呈下降趨勢(shì)，而且PG和G-17分別隨胃竇或胃體的萎縮程度加重而降低，幽門(mén)螺旋桿菌陽(yáng)性患者更為明顯，其聯(lián)合診斷胃癌前病變的敏感度和特異度均較高。李夢(mèng)穎等［21］研究血清胃蛋白酶聯(lián)合胃泌素在胃癌及癌前病變中的診斷價(jià)值，將“PGⅠ≤70 μg/L且PGR≤7.0”界定為PG陽(yáng)性，“G-17≤1 pmol/L或G-17≥15 pmol/L”界定為G-17陽(yáng)性；A 組，G-17（-）、 PG（-），B 組，G-17（+）、PG（-）或 G-17（-）、PG（+），C 組，G-17（+）、PG（+），A 組代表血清學(xué)陰性，B組和C組代表血清學(xué)陽(yáng)性；血清學(xué)篩查結(jié)果與病理結(jié)果相比較，PG聯(lián)合G-17在靈敏度、特異度和診斷符合率等方面均有明顯優(yōu)勢(shì)。陳卿奇等［22］亦研究證實(shí)，PG和G-17聯(lián)合檢測(cè)的曲線下面積優(yōu)于單項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)，敏感度為83.7%，特異度為76.8%。目前，我國(guó)學(xué)者根據(jù)國(guó)情制定了一套基于PG、G-17、年齡、性別、HP抗體共五個(gè)變量的新型胃癌篩查評(píng)分系統(tǒng)［23］，這五個(gè)變量也被認(rèn)為是與胃癌最為相關(guān)的因素，通過(guò)分值高低將篩查人群分為高、中、低危三型，17～23分為高危，12～16分為中危，0～11分為低危，此種量化標(biāo)準(zhǔn)將有助于更快、更方便提高胃癌檢出率，但仍需時(shí)間驗(yàn)證。

4 窄帶成像聯(lián)合放大內(nèi)鏡與早期胃癌

內(nèi)鏡活組織檢查已廣泛應(yīng)用于消化道疾病的篩查診斷，以白光內(nèi)鏡為主，然而白光內(nèi)鏡在胃黏膜病變有其局限性，窄帶成像技術(shù)（NBI）進(jìn)一步提高了診斷胃黏膜病變的準(zhǔn)確率。NBI利用血紅蛋白對(duì)不同光線的吸收峰值，通過(guò)胃黏膜上微血管中的血紅蛋白對(duì)窄波光的強(qiáng)吸收作用和黏膜表面所形成的強(qiáng)反射形成鮮明對(duì)比，將淺表粘膜的結(jié)構(gòu)和血管結(jié)構(gòu)清楚地顯示出來(lái)［24］。放大內(nèi)鏡（ME）是一種將胃黏膜表面小凹結(jié)構(gòu)和黏膜微血管網(wǎng)形態(tài)放大幾十甚至上百倍的顯微內(nèi)鏡技術(shù)［25］。當(dāng)胃黏膜病變時(shí)，它的微細(xì)結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生變化，如胃黏膜微細(xì)血管會(huì)變模糊、紊亂而失去其正常形態(tài)，胃黏膜腺體擴(kuò)張或異性增生，與周?chē)M織形成分界線。YAO等［24］研究指出，窄帶成像聯(lián)合放大內(nèi)鏡（NBI-ME）技術(shù)非常有益于早期胃癌的診斷，NBI-ME下不規(guī)則的微血管模式和（或）不規(guī)則的微表面模式，及清晰的分界線是早期胃癌的特征，并經(jīng)證實(shí)可信。八尾學(xué)者［26］建立的VS分類(lèi)系統(tǒng)亦是基于此種模式鑒別早期胃癌，若放大內(nèi)窺鏡檢查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)病變與周?chē)衬ぶg的分界線，排除癌的陰性預(yù)測(cè)值可達(dá)100%，故NBIME被稱(chēng)為胃癌診斷的“光學(xué)活檢”。EZOE等［27］探討傳統(tǒng)的白光內(nèi)鏡與窄帶成像放大技術(shù)在胃癌診斷中的準(zhǔn)確性，采用八尾學(xué)者的VS的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，將白光內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)的病灶以1∶1比例再隨機(jī)分配使用白光內(nèi)鏡或NBI-ME檢查，使用秒表記錄開(kāi)始觀察至內(nèi)窺鏡診斷的時(shí)間間隔，以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)；研究證實(shí)NBI-ME下診斷胃癌的準(zhǔn)確性（90.4%）和特異性（94.3%）遠(yuǎn)高于白光內(nèi)鏡，且NBI-ME聯(lián)合白光內(nèi)鏡的準(zhǔn)確性（96.6%）和特異性（96.8%）優(yōu)于單獨(dú)使用NBIME，時(shí)間差異在可允許范圍內(nèi)。滕臘梅等［28］就NBI-ME模式下對(duì)比白光內(nèi)鏡鑒別早期胃癌進(jìn)行對(duì)比研究，將白光內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)異常病灶并予活檢的患者擇期NBI-ME檢查，以病理為金標(biāo)準(zhǔn)，兩者診斷結(jié)果比較，NBI-ME鑒別早期胃癌在特異性（90.6%）、敏感性（89.2%）、準(zhǔn)確性（90%）等方面均優(yōu)于白光內(nèi)鏡。KIYOTOKI等［29］分別采用NBI-ME技術(shù)和靛胭脂染色技術(shù)判斷行ESD治療的早期胃癌患者腫瘤邊界，發(fā)現(xiàn)NBI-ME對(duì)判斷腫瘤邊界的準(zhǔn)確率遠(yuǎn)高于靛胭脂染色（97.4%vs 77.8%）。綜前，NBI-ME可以更直觀地觀察胃黏膜變化，在診斷胃粘膜病變及病變定位等方面均優(yōu)于傳統(tǒng)內(nèi)鏡技術(shù)。

5 小結(jié)與展望

2014 年《中國(guó)早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識(shí)意見(jiàn)》［24］提出，雖然我國(guó)胃癌的發(fā)病率逐漸下降，但因人口基數(shù)大，而且胃癌發(fā)病率有明顯的地域、年齡、性別差異，西北地區(qū)和東南沿海是胃癌的高發(fā)區(qū)，男性發(fā)病率為女性的2倍，農(nóng)村高于城市，死亡率也隨著年齡的增加而增長(zhǎng)。近年來(lái)，血清學(xué)標(biāo)志物和窄帶成像放大技術(shù)逐漸成熟，提高了早期胃癌的篩查覆蓋率，對(duì)降低胃癌發(fā)病率和死亡率具有重要意義。我國(guó)學(xué)者提出的聯(lián)合血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)進(jìn)行胃癌篩查，適應(yīng)中國(guó)國(guó)情。目前，新型內(nèi)鏡檢查費(fèi)用較高，技術(shù)水平要求也高，因此基層醫(yī)院普及率較低，故若需要對(duì)血清學(xué)指標(biāo)異常患者進(jìn)一步篩查，新型內(nèi)鏡的成本是將來(lái)考慮重點(diǎn)。