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    運(yùn)動(dòng)干預(yù)帕金森病的研究進(jìn)展

    2021-11-30 16:53:15張秀琳張臻年趙楊
    浙江臨床醫(yī)學(xué) 2021年4期
    關(guān)鍵詞:紋狀體帕金森病多巴胺

    張秀琳 張臻年 趙楊

    作者單位:210000 南京中醫(yī)藥大學(xué)(張秀琳)

    210000 南京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院(張臻年 趙楊)

    帕金森?。≒D)是一種進(jìn)行性中樞神經(jīng)退行性疾病,臨床見震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和體位不穩(wěn)等特征性運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì),我國65歲以上人群的PD患病率為1.7%,至2030年中國PD患者將占全球的50%[1]。PD不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,且與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍以上有關(guān)[2]。目前,PD的臨床治療仍不理想,藥物治療效果會(huì)隨著病情的發(fā)展而降低。已有研究證實(shí),運(yùn)動(dòng)與PD的發(fā)病率降低相關(guān)[3],運(yùn)動(dòng)療法或肢體訓(xùn)練可以延緩PD患者、動(dòng)物PD模型的癥狀發(fā)展。本文綜述運(yùn)動(dòng)對(duì)帕金森病的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀的作用機(jī)制及影響。

    1 運(yùn)動(dòng)干預(yù)帕金森病臨床癥狀的作用機(jī)制

    1.1 抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì) PD以多巴胺能神經(jīng)元丟失為主要病理特征,而多巴胺能神經(jīng)元的丟失導(dǎo)致紋狀體神經(jīng)元細(xì)胞外谷氨酸(Glu)濃度上升,突觸前末端Glu釋放增多,增加了對(duì)突觸后膜的興奮性毒性,由此出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙。PD治療主要目標(biāo)是通過增強(qiáng)多巴胺能神經(jīng)傳遞或減少谷氨酰胺能神經(jīng)傳遞而使間接途徑失活。CHEN等[4]建立PD大鼠模型,予4周跑步機(jī)訓(xùn)練干預(yù)。結(jié)果提示,運(yùn)動(dòng)干預(yù)可通過上調(diào)紋狀體mGluR3 mRNA表達(dá),激活mGluR2/3,抑制Glu釋放,從而緩解運(yùn)動(dòng)功能障礙。另一項(xiàng)PD大鼠模型研究也表明,跑步機(jī)訓(xùn)練對(duì)PD相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙的改善可能通過抑制紋狀體神經(jīng)元的自發(fā)放電活動(dòng),從而降低皮質(zhì)紋狀體Glu通路活性,抑制紋狀體神經(jīng)元興奮性[5]。

    1.2 抑制神經(jīng)炎癥及相關(guān)炎性反應(yīng) 神經(jīng)炎癥可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞激活、線粒體功能障礙、NF-κB、促炎細(xì)胞因子和活性氧產(chǎn)生[6]。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練則抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活,并通過改變多種代謝和轉(zhuǎn)錄過程來減輕炎癥[7]。HU等[8]報(bào)道運(yùn)動(dòng)干預(yù)可下調(diào)T細(xì)胞激活相關(guān)的基因表達(dá),逆轉(zhuǎn)與PD相關(guān)T細(xì)胞激活通路增加,以抑制炎癥反應(yīng),從而改善PD臨床癥狀,包括運(yùn)動(dòng)障礙及平衡失調(diào)。SZYMURA等[9]以健康老年人和PD患者為研究對(duì)象,結(jié)果表明中等強(qiáng)度的平衡鍛煉干預(yù)可抑制疾病發(fā)展或年齡增長(zhǎng)所導(dǎo)致的循環(huán)中促炎細(xì)胞因子水平增高。此外,定期運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)機(jī)制來減少炎癥反應(yīng),但并不能表明運(yùn)動(dòng)可以改善大腦功能。

    1.3 改善線粒體功能,抑制氧化應(yīng)激反應(yīng) 線粒體功能障礙及氧化應(yīng)激反應(yīng)與PD發(fā)生密切相關(guān)。線粒體功能障礙產(chǎn)生大量活性氧,并導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡[10]。運(yùn)動(dòng)可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),增加內(nèi)源性抗氧化保護(hù),減少活性氧生成[11]。DJ-1具有清除線粒體活性氧作用,使神經(jīng)元細(xì)胞免于氧化應(yīng)激反應(yīng),發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能,在動(dòng)物模型研究中運(yùn)動(dòng)可上調(diào)PD 相關(guān) DJ-1 表達(dá)[12]。

    1.4 增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 PD患者存在腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)水平下降的特征,而運(yùn)動(dòng)可以增加PD患者的血清BDNF水平[13]。BDNF參與大腦神經(jīng)細(xì)胞存活、突觸可塑性及維持神經(jīng)系統(tǒng)正常,故而可預(yù)防多巴胺能神經(jīng)元損傷,這或許是潛在的治療靶點(diǎn)。當(dāng)前研究表明,有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)退行性疾病有著不同方面的積極作用,其中定期的有氧訓(xùn)練可上調(diào)BDNF水平,增強(qiáng)神經(jīng)可塑性,促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能改善[14]。

    1.5 抑制細(xì)胞凋亡 凋亡是PD神經(jīng)元死亡的主要機(jī)制。LEE等[15]認(rèn)為跑步機(jī)訓(xùn)練通過抑制反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞激活的途徑,抑制小腦浦肯野細(xì)胞凋亡,增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)平衡和協(xié)調(diào),以改善PD大鼠的運(yùn)動(dòng)功能。JANG等[16]提出,跑步機(jī)訓(xùn)練抑制神經(jīng)毒素α-syn增加,調(diào)節(jié)自噬相關(guān)蛋白活性;同時(shí)上調(diào)抗凋亡蛋白BCL-2水平,抑制促凋亡蛋白caspase-3和BAX的激活,降低細(xì)胞凋亡,是對(duì)PD小鼠神經(jīng)保護(hù)的重要機(jī)制。

    1.6 促進(jìn)PD細(xì)胞移植后恢復(fù) PD運(yùn)動(dòng)功能障礙歸結(jié)于多巴胺能神經(jīng)元衰退,細(xì)胞移植是治療神經(jīng)退行性疾病的重要技術(shù),通過誘導(dǎo)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞再生等機(jī)制發(fā)揮作用。研究表明,運(yùn)動(dòng)可增加細(xì)胞移植后PD大鼠多巴胺能神經(jīng)元的存活數(shù)量,促進(jìn)神經(jīng)突從移植物向紋狀體背外側(cè)延伸[17]。

    1.7 減輕黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失 大量研究已經(jīng)證實(shí),藥物或手術(shù)等都可以緩解PD運(yùn)動(dòng)功能障礙,但并非所有方案都可提高紋狀體多巴胺濃度或促進(jìn)黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元再生[4]。目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提出,跑步機(jī)訓(xùn)練可同時(shí)改善PD運(yùn)動(dòng)障礙和保護(hù)神經(jīng)功能。一方面,運(yùn)動(dòng)主要促進(jìn)多巴胺生物合成酶-酪氨酸羥化酶增加,預(yù)防和減少黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失,減輕神經(jīng)毒素對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷[16,18]。另一方面,運(yùn)動(dòng)干預(yù)增強(qiáng)黑質(zhì)紋狀體線粒體有氧代謝功能及合成ATP,以滿足神經(jīng)元能量需求,抑制多巴胺神經(jīng)元凋亡[19]。

    2 運(yùn)動(dòng)干預(yù)帕金森病運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀

    2.1 改善運(yùn)動(dòng)遲緩 LAUZE等[20]回顧1981~2015年行運(yùn)動(dòng)干預(yù)PD患者的研究,指出運(yùn)動(dòng)對(duì)多種臨床癥狀存在不同程度的改善作用,尤其是改善四肢力量和速度。RIDGEL等[21]報(bào)道,高節(jié)奏的騎車能快速改善運(yùn)動(dòng)功能及靈活性,同時(shí)提升23%上肢運(yùn)動(dòng)速度,這種強(qiáng)化下肢運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)上下肢均有效的治療方案,對(duì)于肢體僵直及震顫而無法進(jìn)行上肢運(yùn)動(dòng)的PD患者是理想的選擇。運(yùn)動(dòng)遲緩是PD主要特征,而肌肉激活模式受損為運(yùn)動(dòng)遲緩提供了生理基礎(chǔ)[22]。KRUMPOLEC等[23]認(rèn)為定期運(yùn)動(dòng)干預(yù)通過長(zhǎng)期維持肌肉功能及代謝以改善早期及中期PD患者的運(yùn)動(dòng)遲緩、行走速度等。

    2.2 調(diào)節(jié)姿勢(shì)平衡,改善步態(tài)異常 跑步機(jī)和阻力鍛煉等強(qiáng)化下肢鍛煉對(duì)PD患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙有不同程度的改善,SHAH等[24]提出,高頻率下肢鍛煉對(duì)PD的療效可能與丘腦-皮質(zhì)連接性改善相關(guān)。而MIREK等[25]認(rèn)為上肢功能鍛煉對(duì)步態(tài)穩(wěn)定同樣重要,上肢與下肢的協(xié)調(diào)中斷都會(huì)影響平衡穩(wěn)定,通過鍛煉促進(jìn)PD患者腰椎、頸椎、肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)活動(dòng)度的恢復(fù),其次聯(lián)合步態(tài)與平衡鍛煉,可改善整體步態(tài)的穩(wěn)定性。MESSA等[26]發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化上肢鍛煉可顯著改善PD患者統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表(UPDRS)-Ⅲ和認(rèn)知量表,對(duì)姿態(tài)平衡與穩(wěn)定性同樣有效;影像學(xué)指出,運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)中樞整合前庭信號(hào)與其他感覺系統(tǒng)傳入信號(hào)的能力。GIARDINI等[27]認(rèn)為,由失衡所致的步態(tài)異常,短期的平衡訓(xùn)練足以改善輕至中度PD患者行走功能。ANDERSON等[28]通過鏡像訓(xùn)練、脊椎牽引、脊椎調(diào)整以及步態(tài)康復(fù)治療,在第5及第21個(gè)月的隨訪中,PD患者的癥狀明顯改善。但該研究?jī)H以個(gè)案作為報(bào)道。另外,平衡和肌肉強(qiáng)化鍛煉及跑步機(jī)方案,均可降低PD患者跌倒風(fēng)險(xiǎn),并且這種改善可維持1月以上。HSUEH等[29]發(fā)現(xiàn)短期運(yùn)動(dòng)對(duì)由6-OHDA誘導(dǎo)的抑郁行為、認(rèn)知障礙和步態(tài)損傷均有改善作用。

    2.3 改善本體感覺障礙 本體感覺障礙是PD的常見特征。PD患者的本體感覺障礙可能與皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)及運(yùn)動(dòng)前區(qū)的多巴胺能異常與基底核對(duì)感覺信息的整合異常有關(guān),導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)精確度、姿勢(shì)平穩(wěn)異常[30]。目前無論是藥物或者腦深部電刺激對(duì)本體感覺障礙的改善均有限,輔助軀體感覺為中心的行為鍛煉或許是個(gè)可實(shí)施的方案。ELANGOVAN等[31]認(rèn)為持續(xù)性精確的小幅度手腕彎曲或伸展運(yùn)動(dòng),適用于輕度至中度的PD本體感覺障礙,但作用僅限于鍛煉過的關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍內(nèi),在相同的關(guān)節(jié)自由度內(nèi),可轉(zhuǎn)移到未經(jīng)鍛煉的運(yùn)動(dòng)任務(wù)中。本體感覺包括位置覺和感知肢體是否運(yùn)動(dòng)。通過肢體鍛煉,將本體感覺信息傳入大腦運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò),促使肌肉收縮,完成四肢運(yùn)動(dòng)。持續(xù)的運(yùn)動(dòng)鍛煉使肢體產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)適應(yīng)。運(yùn)動(dòng)適應(yīng)包括運(yùn)動(dòng)、視覺和軀體感覺系統(tǒng)的同步和持久的變化[32]。臨床上將太極、瑜伽等軀體記憶的鍛煉作為輔助治療方案便是基于此原理。

    2.4 減輕認(rèn)知功能障礙 運(yùn)動(dòng)可改善UPDRS評(píng)分,延緩疾病進(jìn)展及運(yùn)動(dòng)功能衰退[33]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)P椭?,長(zhǎng)期中強(qiáng)度跑步機(jī)訓(xùn)練,不僅顯著緩解運(yùn)動(dòng)功能障礙,同時(shí)改善PD非運(yùn)動(dòng)癥狀,如認(rèn)知功能[12]。PD患者的臨床研究中,跑步機(jī)鍛煉同樣可以有效改善認(rèn)知功能[34]。觀察性研究中,運(yùn)動(dòng)可降低非PD老年患者的認(rèn)知能力下降的患病率[35],而且對(duì)于未達(dá)PD診斷標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)輕度PD癥狀的人群,同樣可以改善運(yùn)動(dòng)功能及降低認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)[36]。SILVA等[37]回顧10年間運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)PD病患者認(rèn)知功能影響的研究,指出運(yùn)動(dòng)干預(yù)顯著改善整體認(rèn)知功能、持續(xù)注意力。同時(shí),每周進(jìn)行3次,每次60分鐘,持續(xù)24周的跑步機(jī)鍛煉,更利于認(rèn)知功能的提升。

    3 小結(jié)

    綜上所述,臨床及藥物誘導(dǎo)的PD動(dòng)物模型研究均支持運(yùn)動(dòng)干預(yù)的有效性,包括病理生化、運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀。盡管運(yùn)動(dòng)干預(yù)作用有限,但鑒于當(dāng)前未出現(xiàn)療效顯著、作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的藥物來延緩甚至逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行性進(jìn)展,因此,無論是改善PD患者運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)功能,還是延緩病情進(jìn)展,藥物與運(yùn)動(dòng)的動(dòng)力學(xué)相結(jié)合無疑是增效的治療方案。目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)干預(yù)仍有許多問題值得探索,包括:(1)何時(shí)干預(yù):盡管有研究指出即使在PD晚期,運(yùn)動(dòng)干預(yù)仍然具有神經(jīng)保護(hù)作用,仍缺乏大樣本量研究;(2)運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間:患者依從性受疾病持續(xù)時(shí)間和疼痛影響,需要進(jìn)一步探索不同個(gè)體所需的最佳運(yùn)動(dòng)干預(yù)時(shí)間以及如何提高依從性;(3)性別差異:目前缺乏針對(duì)性別分類的運(yùn)動(dòng)鍛煉方案,而男性和女性存在生理上的差異。

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