運(yùn)動(dòng)干預(yù)帕金森病的研究進(jìn)展

張秀琳 張臻年 趙楊

作者單位：210000 南京中醫(yī)藥大學(xué)（張秀琳）

210000 南京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院（張臻年 趙楊）

帕金森?。≒D）是一種進(jìn)行性中樞神經(jīng)退行性疾病，臨床見震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和體位不穩(wěn)等特征性運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國65歲以上人群的PD患病率為1.7%，至2030年中國PD患者將占全球的50%［1］。PD不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，且與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍以上有關(guān)［2］。目前，PD的臨床治療仍不理想，藥物治療效果會(huì)隨著病情的發(fā)展而降低。已有研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)與PD的發(fā)病率降低相關(guān)［3］，運(yùn)動(dòng)療法或肢體訓(xùn)練可以延緩PD患者、動(dòng)物PD模型的癥狀發(fā)展。本文綜述運(yùn)動(dòng)對(duì)帕金森病的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀的作用機(jī)制及影響。

1 運(yùn)動(dòng)干預(yù)帕金森病臨床癥狀的作用機(jī)制

1.1 抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì) PD以多巴胺能神經(jīng)元丟失為主要病理特征，而多巴胺能神經(jīng)元的丟失導(dǎo)致紋狀體神經(jīng)元細(xì)胞外谷氨酸（Glu）濃度上升，突觸前末端Glu釋放增多，增加了對(duì)突觸后膜的興奮性毒性，由此出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙。PD治療主要目標(biāo)是通過增強(qiáng)多巴胺能神經(jīng)傳遞或減少谷氨酰胺能神經(jīng)傳遞而使間接途徑失活。CHEN等［4］建立PD大鼠模型，予4周跑步機(jī)訓(xùn)練干預(yù)。結(jié)果提示，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可通過上調(diào)紋狀體mGluR3 mRNA表達(dá)，激活mGluR2/3，抑制Glu釋放，從而緩解運(yùn)動(dòng)功能障礙。另一項(xiàng)PD大鼠模型研究也表明，跑步機(jī)訓(xùn)練對(duì)PD相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙的改善可能通過抑制紋狀體神經(jīng)元的自發(fā)放電活動(dòng)，從而降低皮質(zhì)紋狀體Glu通路活性，抑制紋狀體神經(jīng)元興奮性［5］。

1.2 抑制神經(jīng)炎癥及相關(guān)炎性反應(yīng) 神經(jīng)炎癥可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞激活、線粒體功能障礙、NF-κB、促炎細(xì)胞因子和活性氧產(chǎn)生［6］。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練則抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活，并通過改變多種代謝和轉(zhuǎn)錄過程來減輕炎癥［7］。HU等［8］報(bào)道運(yùn)動(dòng)干預(yù)可下調(diào)T細(xì)胞激活相關(guān)的基因表達(dá)，逆轉(zhuǎn)與PD相關(guān)T細(xì)胞激活通路增加，以抑制炎癥反應(yīng)，從而改善PD臨床癥狀，包括運(yùn)動(dòng)障礙及平衡失調(diào)。SZYMURA等［9］以健康老年人和PD患者為研究對(duì)象，結(jié)果表明中等強(qiáng)度的平衡鍛煉干預(yù)可抑制疾病發(fā)展或年齡增長(zhǎng)所導(dǎo)致的循環(huán)中促炎細(xì)胞因子水平增高。此外，定期運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)機(jī)制來減少炎癥反應(yīng)，但并不能表明運(yùn)動(dòng)可以改善大腦功能。

1.3 改善線粒體功能，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng) 線粒體功能障礙及氧化應(yīng)激反應(yīng)與PD發(fā)生密切相關(guān)。線粒體功能障礙產(chǎn)生大量活性氧，并導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡［10］。運(yùn)動(dòng)可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加內(nèi)源性抗氧化保護(hù)，減少活性氧生成［11］。DJ-1具有清除線粒體活性氧作用，使神經(jīng)元細(xì)胞免于氧化應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能，在動(dòng)物模型研究中運(yùn)動(dòng)可上調(diào)PD 相關(guān) DJ-1 表達(dá)［12］。

1.4 增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 PD患者存在腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）水平下降的特征，而運(yùn)動(dòng)可以增加PD患者的血清BDNF水平［13］。BDNF參與大腦神經(jīng)細(xì)胞存活、突觸可塑性及維持神經(jīng)系統(tǒng)正常，故而可預(yù)防多巴胺能神經(jīng)元損傷，這或許是潛在的治療靶點(diǎn)。當(dāng)前研究表明，有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)神經(jīng)退行性疾病有著不同方面的積極作用，其中定期的有氧訓(xùn)練可上調(diào)BDNF水平，增強(qiáng)神經(jīng)可塑性，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能改善［14］。

1.5 抑制細(xì)胞凋亡 凋亡是PD神經(jīng)元死亡的主要機(jī)制。LEE等［15］認(rèn)為跑步機(jī)訓(xùn)練通過抑制反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞激活的途徑，抑制小腦浦肯野細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)平衡和協(xié)調(diào)，以改善PD大鼠的運(yùn)動(dòng)功能。JANG等［16］提出，跑步機(jī)訓(xùn)練抑制神經(jīng)毒素α-syn增加，調(diào)節(jié)自噬相關(guān)蛋白活性；同時(shí)上調(diào)抗凋亡蛋白BCL-2水平，抑制促凋亡蛋白caspase-3和BAX的激活，降低細(xì)胞凋亡，是對(duì)PD小鼠神經(jīng)保護(hù)的重要機(jī)制。

1.6 促進(jìn)PD細(xì)胞移植后恢復(fù) PD運(yùn)動(dòng)功能障礙歸結(jié)于多巴胺能神經(jīng)元衰退，細(xì)胞移植是治療神經(jīng)退行性疾病的重要技術(shù)，通過誘導(dǎo)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞再生等機(jī)制發(fā)揮作用。研究表明，運(yùn)動(dòng)可增加細(xì)胞移植后PD大鼠多巴胺能神經(jīng)元的存活數(shù)量，促進(jìn)神經(jīng)突從移植物向紋狀體背外側(cè)延伸［17］。

1.7 減輕黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失 大量研究已經(jīng)證實(shí)，藥物或手術(shù)等都可以緩解PD運(yùn)動(dòng)功能障礙，但并非所有方案都可提高紋狀體多巴胺濃度或促進(jìn)黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元再生［4］。目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提出，跑步機(jī)訓(xùn)練可同時(shí)改善PD運(yùn)動(dòng)障礙和保護(hù)神經(jīng)功能。一方面，運(yùn)動(dòng)主要促進(jìn)多巴胺生物合成酶-酪氨酸羥化酶增加，預(yù)防和減少黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失，減輕神經(jīng)毒素對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷［16，18］。另一方面，運(yùn)動(dòng)干預(yù)增強(qiáng)黑質(zhì)紋狀體線粒體有氧代謝功能及合成ATP，以滿足神經(jīng)元能量需求，抑制多巴胺神經(jīng)元凋亡［19］。

2 運(yùn)動(dòng)干預(yù)帕金森病運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀

2.1 改善運(yùn)動(dòng)遲緩 LAUZE等［20］回顧1981～2015年行運(yùn)動(dòng)干預(yù)PD患者的研究，指出運(yùn)動(dòng)對(duì)多種臨床癥狀存在不同程度的改善作用，尤其是改善四肢力量和速度。RIDGEL等［21］報(bào)道，高節(jié)奏的騎車能快速改善運(yùn)動(dòng)功能及靈活性，同時(shí)提升23%上肢運(yùn)動(dòng)速度，這種強(qiáng)化下肢運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)上下肢均有效的治療方案，對(duì)于肢體僵直及震顫而無法進(jìn)行上肢運(yùn)動(dòng)的PD患者是理想的選擇。運(yùn)動(dòng)遲緩是PD主要特征，而肌肉激活模式受損為運(yùn)動(dòng)遲緩提供了生理基礎(chǔ)［22］。KRUMPOLEC等［23］認(rèn)為定期運(yùn)動(dòng)干預(yù)通過長(zhǎng)期維持肌肉功能及代謝以改善早期及中期PD患者的運(yùn)動(dòng)遲緩、行走速度等。

2.2 調(diào)節(jié)姿勢(shì)平衡，改善步態(tài)異常 跑步機(jī)和阻力鍛煉等強(qiáng)化下肢鍛煉對(duì)PD患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙有不同程度的改善，SHAH等［24］提出，高頻率下肢鍛煉對(duì)PD的療效可能與丘腦-皮質(zhì)連接性改善相關(guān)。而MIREK等［25］認(rèn)為上肢功能鍛煉對(duì)步態(tài)穩(wěn)定同樣重要，上肢與下肢的協(xié)調(diào)中斷都會(huì)影響平衡穩(wěn)定，通過鍛煉促進(jìn)PD患者腰椎、頸椎、肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)活動(dòng)度的恢復(fù)，其次聯(lián)合步態(tài)與平衡鍛煉，可改善整體步態(tài)的穩(wěn)定性。MESSA等［26］發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化上肢鍛煉可顯著改善PD患者統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表（UPDRS）-Ⅲ和認(rèn)知量表，對(duì)姿態(tài)平衡與穩(wěn)定性同樣有效；影像學(xué)指出，運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)中樞整合前庭信號(hào)與其他感覺系統(tǒng)傳入信號(hào)的能力。GIARDINI等［27］認(rèn)為，由失衡所致的步態(tài)異常，短期的平衡訓(xùn)練足以改善輕至中度PD患者行走功能。ANDERSON等［28］通過鏡像訓(xùn)練、脊椎牽引、脊椎調(diào)整以及步態(tài)康復(fù)治療，在第5及第21個(gè)月的隨訪中，PD患者的癥狀明顯改善。但該研究?jī)H以個(gè)案作為報(bào)道。另外，平衡和肌肉強(qiáng)化鍛煉及跑步機(jī)方案，均可降低PD患者跌倒風(fēng)險(xiǎn)，并且這種改善可維持1月以上。HSUEH等［29］發(fā)現(xiàn)短期運(yùn)動(dòng)對(duì)由6-OHDA誘導(dǎo)的抑郁行為、認(rèn)知障礙和步態(tài)損傷均有改善作用。

2.3 改善本體感覺障礙 本體感覺障礙是PD的常見特征。PD患者的本體感覺障礙可能與皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)及運(yùn)動(dòng)前區(qū)的多巴胺能異常與基底核對(duì)感覺信息的整合異常有關(guān)，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)精確度、姿勢(shì)平穩(wěn)異常［30］。目前無論是藥物或者腦深部電刺激對(duì)本體感覺障礙的改善均有限，輔助軀體感覺為中心的行為鍛煉或許是個(gè)可實(shí)施的方案。ELANGOVAN等［31］認(rèn)為持續(xù)性精確的小幅度手腕彎曲或伸展運(yùn)動(dòng)，適用于輕度至中度的PD本體感覺障礙，但作用僅限于鍛煉過的關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍內(nèi)，在相同的關(guān)節(jié)自由度內(nèi)，可轉(zhuǎn)移到未經(jīng)鍛煉的運(yùn)動(dòng)任務(wù)中。本體感覺包括位置覺和感知肢體是否運(yùn)動(dòng)。通過肢體鍛煉，將本體感覺信息傳入大腦運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)，促使肌肉收縮，完成四肢運(yùn)動(dòng)。持續(xù)的運(yùn)動(dòng)鍛煉使肢體產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)適應(yīng)。運(yùn)動(dòng)適應(yīng)包括運(yùn)動(dòng)、視覺和軀體感覺系統(tǒng)的同步和持久的變化［32］。臨床上將太極、瑜伽等軀體記憶的鍛煉作為輔助治療方案便是基于此原理。

2.4 減輕認(rèn)知功能障礙 運(yùn)動(dòng)可改善UPDRS評(píng)分，延緩疾病進(jìn)展及運(yùn)動(dòng)功能衰退［33］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，長(zhǎng)期中強(qiáng)度跑步機(jī)訓(xùn)練，不僅顯著緩解運(yùn)動(dòng)功能障礙，同時(shí)改善PD非運(yùn)動(dòng)癥狀，如認(rèn)知功能［12］。PD患者的臨床研究中，跑步機(jī)鍛煉同樣可以有效改善認(rèn)知功能［34］。觀察性研究中，運(yùn)動(dòng)可降低非PD老年患者的認(rèn)知能力下降的患病率［35］，而且對(duì)于未達(dá)PD診斷標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)輕度PD癥狀的人群，同樣可以改善運(yùn)動(dòng)功能及降低認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)［36］。SILVA等［37］回顧10年間運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)PD病患者認(rèn)知功能影響的研究，指出運(yùn)動(dòng)干預(yù)顯著改善整體認(rèn)知功能、持續(xù)注意力。同時(shí)，每周進(jìn)行3次，每次60分鐘，持續(xù)24周的跑步機(jī)鍛煉，更利于認(rèn)知功能的提升。

3 小結(jié)

綜上所述，臨床及藥物誘導(dǎo)的PD動(dòng)物模型研究均支持運(yùn)動(dòng)干預(yù)的有效性，包括病理生化、運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀。盡管運(yùn)動(dòng)干預(yù)作用有限，但鑒于當(dāng)前未出現(xiàn)療效顯著、作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的藥物來延緩甚至逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行性進(jìn)展，因此，無論是改善PD患者運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)功能，還是延緩病情進(jìn)展，藥物與運(yùn)動(dòng)的動(dòng)力學(xué)相結(jié)合無疑是增效的治療方案。目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)干預(yù)仍有許多問題值得探索，包括：（1）何時(shí)干預(yù)：盡管有研究指出即使在PD晚期，運(yùn)動(dòng)干預(yù)仍然具有神經(jīng)保護(hù)作用，仍缺乏大樣本量研究；（2）運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間：患者依從性受疾病持續(xù)時(shí)間和疼痛影響，需要進(jìn)一步探索不同個(gè)體所需的最佳運(yùn)動(dòng)干預(yù)時(shí)間以及如何提高依從性；（3）性別差異：目前缺乏針對(duì)性別分類的運(yùn)動(dòng)鍛煉方案，而男性和女性存在生理上的差異。