肝硬化并門靜脈血栓診療進(jìn)展

韓朝,吳清明

(武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院消化內(nèi)科,武漢430000)

門靜脈血栓(portal vein thrombosis,PVT)是指門靜脈主干和(或)其分支形成的血栓,可分為急性門靜脈血栓(acute portal vein thrombosis,aPVT)和慢性門靜脈血栓(chronic portal vein thrombosis,cPVT)[1-2]。aPVT形成使血管完全閉塞可導(dǎo)致內(nèi)臟充血和局部缺血，患者通常表現(xiàn)為腹痛、惡心、嘔吐、胃腸道出血、發(fā)熱、敗血癥以及乳酸性酸中毒，如果血流最終不能恢復(fù)，可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡[3]。而在cPVT患者中，只要側(cè)支循環(huán)充分建立或門靜脈海綿狀變性(門靜脈海綿狀血管瘤)形成，患者通常無癥狀或表現(xiàn)出與門靜脈高壓相關(guān)的癥狀，包括食管胃底靜脈曲張、胃腸出血、門靜脈高壓性胃病、腹水、脾腫大并全血細(xì)胞減少等[4]。PVT作為肝硬化的嚴(yán)重并發(fā)癥在臨床上越來越常見。一項(xiàng)薈萃分析表明，與其他病因相比，非酒精性脂肪性肝炎引起的肝硬化形成PVT的風(fēng)險(xiǎn)可能更高[5]，而如果這一發(fā)現(xiàn)得到證實(shí)，PVT的發(fā)生率將會更高。由于肝硬化存在嚴(yán)重的凝血功能障礙及并發(fā)癥，PVT的治療一直困擾著人們。近年來隨著研究的不斷深入，抗凝治療逐漸被提出，且效果良好、不會增加出血風(fēng)險(xiǎn)，可用于PVT的治療；此外，介入治療、溶栓、手術(shù)肝移植也可作為治療的選擇?，F(xiàn)就近年來關(guān)于PVT治療方面的研究進(jìn)展予以綜述，以期為PVT的治療提供選擇。

1 肝硬化并PVT的診斷

影像學(xué)檢查對PVT的診斷至關(guān)重要，適當(dāng)?shù)挠跋駲z查方法取決于多種因素，包括患者病情嚴(yán)重程度、病史及臨床可疑。大部分肝硬化并PVT在常規(guī)超聲檢查、CT或磁共振檢查中偶然發(fā)現(xiàn)；也有部分在肝失代償期或患者發(fā)生腹痛后確診[4]。PVT檢查首選超聲，具有快速、經(jīng)濟(jì)且無輻射的特點(diǎn)，對于完全性PVT，靈敏度約為90%；對于部分性PVT，靈敏度約為50%[6]。超聲在評估血栓進(jìn)入腸系膜循環(huán)程度方面受限，且對操作員的依賴性很高，圖像質(zhì)量還取決于患者體位及腸內(nèi)氣體量[7]。對比增強(qiáng)超聲診斷PVT的靈敏度也較高，不僅可以明確PVT的范圍，而且可以評估潛在的惡性腫瘤及其他后遺癥[1,8]。當(dāng)肝細(xì)胞癌侵犯PVT時(shí)，門靜脈增大>23 mm，超聲增強(qiáng)可作為惡性PVT的可靠診斷標(biāo)準(zhǔn)，而對于不確定的病灶仍需要進(jìn)行組織學(xué)確認(rèn)[9]。CT和磁共振成像也可提供有關(guān)血栓范圍的信息以及血栓入侵鄰近組織或器官的相關(guān)線索，在肝硬化并PVT診斷中也具有一定的價(jià)值。對于存在PVT形成危險(xiǎn)因素如門靜脈流速降低、肝功能惡化、脾切除術(shù)、肝移植、凝血因子Ⅴ突變、凝血酶原G20210A突變、門靜脈側(cè)支血管流量增加以及使用非選擇性β受體阻滯劑[10]的肝硬化患者，應(yīng)定期行影像學(xué)檢查，盡早診斷并及時(shí)治療。確診PVT后，必須行上消化道內(nèi)鏡檢查以評估食管靜脈曲張是否存在及其程度[11]。

2 肝硬化并PVT的治療

目前關(guān)于肝硬化并PVT的治療國內(nèi)外尚未形成統(tǒng)一的指南和共識。肝硬化并PVT治療的主要目的是再通阻塞的門靜脈及預(yù)防新生血栓形成，避免慢性血栓及血栓蔓延出現(xiàn)，預(yù)防并發(fā)癥，延長患者生存期。近年來肝硬化并PVT的治療方式有抗凝治療、溶栓治療、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)及手術(shù)治療。

2.1抗凝治療 抗凝藥物是一種價(jià)格低廉，廣泛應(yīng)用于治療或預(yù)防各種血栓栓塞性疾病的藥物。2017年第七屆國際肝病凝血研究會議提出，對于某些代償性肝硬化內(nèi)臟靜脈血栓形成者，抗凝可能是一種安全有效的治療策略[12]。2019年我國最新肝硬化診治指南[2]也提出，aPVT的主要治療措施為藥物抗凝。目前臨床上使用的抗凝藥物主要有低分子肝素、維生素K拮抗劑、新型的口服抗凝藥物。近年來研究顯示，抗凝藥物治療肝硬化并PVT安全有效。Rodriguez-Castro等[13]的研究顯示，依諾肝素抗凝治療肝硬化并PVT的總體緩解率為66%。另一項(xiàng)研究使用低分子肝素治療肝硬化并PVT 6個(gè)月后，總體再通率為61.5%，表明抗凝治療有效，但晚期肝硬化及抗凝不及時(shí)會降低低分子肝素的作用[14]。有學(xué)者使用達(dá)肝素鈉(2 500 U/d)抗凝治療肝硬化并PVT 2周并使用華法林維持治療，結(jié)果顯示，49%的患者完全緩解，33%的患者部分緩解，未發(fā)生不良事件[15]。因此，抗凝治療有效，而華法林可改善預(yù)后。一項(xiàng)關(guān)于利伐沙班與華法林抗凝治療肝硬化并PVT的隨機(jī)對照研究顯示，利伐沙班治療組85%的患者達(dá)到了完全緩解，未出現(xiàn)大出血、肝功能異常、死亡或復(fù)發(fā)等情況，而華法林治療組45%的患者達(dá)到完全緩解，但出現(xiàn)了并發(fā)癥。由此可見，利伐沙班治療的安全性及有效性較高[16]。以上研究顯示，肝硬化并PVT抗凝治療有效,大部分患者的門靜脈達(dá)到再通。

各種藥物都有優(yōu)勢和局限性。低分子肝素作用持續(xù)時(shí)間較短，并可以輕松且準(zhǔn)確地調(diào)整劑量，但其藥動(dòng)學(xué)受腎小球?yàn)V過率的影響較大，且需要每日皮下注射，患者耐受性較差，尤其是在肝硬化患者中，由于抗凝血酶Ⅲ含量低，可能發(fā)生肝素耐藥性[6]。使用維生素K拮抗劑幾天后機(jī)體才能自發(fā)恢復(fù)正常的凝血功能，其日劑量是根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)化比率值調(diào)整，但肝硬化患者中維生素K拮抗劑的抗凝作用可能有所改變，進(jìn)一步增加肝硬化出血風(fēng)險(xiǎn)，并且維生素K拮抗劑可導(dǎo)致國際標(biāo)準(zhǔn)化比值延長并干擾終末期肝病模型評分，因此長期用于肝硬化抗凝治療困難較大[17]?？诜鼓幬镌谠S多臨床環(huán)境中是替代維生素K拮抗劑優(yōu)先考慮的藥物，但其在肝硬化患者中的作用機(jī)制仍不清楚，因?yàn)榇蟛糠值碾S機(jī)臨床試驗(yàn)表明直接口服抗凝藥物對治療患有嚴(yán)重肝病的患者療效較差[18]。Loffredo等[19]的一項(xiàng)薈萃分析表明，與未接受抗凝組相比，接受抗凝組(低分子肝素或華法林治療)肝硬化并PVT血栓再通增加，患者血栓進(jìn)展減少，無過多的主要和輕微出血，靜脈曲張出血的發(fā)生率低，抗凝劑治療肝硬化并PVT安全有效。Senzolo等[20]的前瞻性隊(duì)列研究顯示，抗凝治療能降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，不會增加出血風(fēng)險(xiǎn)，并與失代償患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較低有關(guān)。另一項(xiàng)研究比較了使用與不使用維生素K拮抗劑抗凝治療發(fā)現(xiàn)，維生素K拮抗劑可增加輕微出血的風(fēng)險(xiǎn)[21]。盡管目前有證據(jù)表明抗凝治療安全有效，但出血仍是必須考慮的并發(fā)癥，應(yīng)用時(shí)要仔細(xì)權(quán)衡治療的風(fēng)險(xiǎn)與收益[22]。在肝硬化并PVT患者抗凝治療前，應(yīng)努力確定并消除可改變的出血危險(xiǎn)因素，如食管或胃底靜脈曲張。因此在抗凝治療前應(yīng)準(zhǔn)確把握每種抗凝藥物的適應(yīng)證、禁忌證及不良反應(yīng)，根據(jù)患者情況合理化用藥。

目前關(guān)于肝硬化并PVT抗凝治療開始的時(shí)間及療程等問題仍有待研究。2019年最新肝硬化診治指南提出，應(yīng)在aPVT發(fā)生時(shí)開始抗凝治療，抗凝療程多為3～6個(gè)月，治療過程中應(yīng)定期評估出血和血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)[2]。cPVT需開展個(gè)體化治療。研究顯示，發(fā)病首周即開始進(jìn)行全身抗凝治療的再通率為70%，第2周為25%，超過6個(gè)月為0，由此可見aPVT患者抗凝治療越早越好[23]。Delgado等[24]的研究表明，抗凝治療開始時(shí)間越早，阻塞血管再通率越高，對于抗凝治療6個(gè)月血管仍未再通者，可適當(dāng)延長抗凝治療時(shí)間，有時(shí)栓塞血管也可能再通。歐洲肝病研究協(xié)會[1]建議至少進(jìn)行6個(gè)月抗凝，抗凝治療前需充分預(yù)防胃腸道出血，對有腸系膜上靜脈血栓，既往腸缺血或肝移植的患者，建議終生抗凝治療。部分無癥狀PVT患者可自發(fā)消退，對于這部分患者不需要抗凝血治療。有研究報(bào)道，自發(fā)性再通后復(fù)發(fā)性PVT的發(fā)生率為21.3%～45%，因此需對PVT再發(fā)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究[25-26]。

對于肝硬化并PVT需早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，抗凝治療越及時(shí)，效果可能越好，但目前對于抗凝治療的時(shí)間窗、劑量、藥物選擇以及抗凝治療適應(yīng)證等仍需大量研究來明確。

2.2溶栓治療 目前溶栓多用于腦梗死、心肌梗死、肺栓塞等疾病的治療，很少用于PVT，且全身溶栓可導(dǎo)致纖維蛋白溶解，極易誘發(fā)出血等致命性并發(fā)癥，必須謹(jǐn)慎使用。溶栓治療主要包括局部溶栓(經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈間接溶栓、經(jīng)皮肝活頸靜脈直接溶栓)和全身溶栓。溶栓藥物有尿激酶、鏈激酶以及重組組織性纖溶酶原激活物。許潔娜等[27]采用纖溶酶全身溶栓治療13例肝功能A級或B級的肝硬化并PVT患者，治療1周后有11例患者血栓徹底溶解，2例在治療2周后血栓完全溶解，隨訪未見血栓復(fù)發(fā)、消化道出血及腹水等。以上研究顯示溶栓治療有效且并發(fā)癥少。另一項(xiàng)研究顯示，肝硬化aPVT經(jīng)導(dǎo)管腸系膜上動(dòng)脈尿激酶輸注或TIPS治療均安全有效[28]。經(jīng)頸靜脈局部溶栓治療非肝硬化PVT亦安全有效，且并發(fā)癥少[29]。因肝硬化患者存在嚴(yán)重的凝血功能障礙，因此全身溶栓不適用于失代償期PVT患者，且極少建議行全身溶栓治療；而對于局部溶栓，可針對性地對栓塞的血管進(jìn)行溶栓，對患者的影響較小，目前部分研究建議用于肝硬化PVT患者。

目前國內(nèi)外關(guān)于肝硬化并PVT溶栓治療的研究少且樣本量也少，致研究結(jié)果很局限，因而并不能表明溶栓適用于大部分人群，因此未來需要進(jìn)行大樣本的臨床研究以證明其安全性和有效性。

2.3介入治療 理論上講,介入治療較其他方式治療更具有優(yōu)勢，其可直接對病變部位進(jìn)行處理，目前應(yīng)用最多的是TIPS。使用血管內(nèi)技術(shù)能有效再通血栓，同時(shí)解決癥狀性門靜脈高壓癥并預(yù)防血栓形成[30]。2017年第七屆國際肝病凝血研究會議[16]提出，對于肝硬化并aPVT或cPVT且存在門靜脈高壓的患者，TIPS是一種有效的治療方案，近期有部分研究表明其可應(yīng)用于肝硬化并PVT的治療。Wang等[31]的研究顯示，TIPS治療的成功率為90.7%(89/98)，無任何手術(shù)相關(guān)死亡或嚴(yán)重并發(fā)癥。Thornburg等[32]的研究顯示，再通率達(dá)到98%(60/61)。一項(xiàng)Meta分析評估了13項(xiàng)研究共399例患者使用TIPS治療的療效，結(jié)果顯示TIPS治療效果良好，主要并發(fā)癥發(fā)生率為10%[33]。另有研究給予未進(jìn)行肝移植cPVT患者TIPS治療，結(jié)果顯示，TIPS是一種安全有效且持久的治療選擇[34]。綜上，對于某些失代償性肝硬化患者來說，TIPS是一種有效的cPVT抗凝治療的替代治療，主要適用于：①癥狀性門靜脈高壓癥(靜脈曲張出血或大量腹水，不需要事先使用抗凝劑)；②擴(kuò)展至閉塞性血栓且對常規(guī)抗凝藥物無反應(yīng)；③對 β受體阻滯劑或結(jié)扎無反應(yīng)的靜脈曲張，而抗凝治療會增加出血風(fēng)險(xiǎn)。TIPS的技術(shù)難度限制了其廣泛應(yīng)用，若技術(shù)不成熟，可造成血管壁損傷，術(shù)后發(fā)生再栓塞的可能性較大,因此應(yīng)用前應(yīng)準(zhǔn)確評估TIPS的風(fēng)險(xiǎn)和收益。

2.4手術(shù)治療 手術(shù)多用于治療各種無法實(shí)現(xiàn)門靜脈再通的難治性PVT且明確存在腸梗阻、腸缺血或穿孔、急性腹膜炎、腸出血等的患者，但手術(shù)所形成的創(chuàng)傷較大，且發(fā)生此種情況的患者肝功能極差，易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。既往由于難以在門靜脈吻合后建立足夠門靜脈血流至移植肝，因此肝移植被認(rèn)為是PVT的絕對禁忌證。近年來PVT不再是肝移植的絕對禁忌證，并有少量研究報(bào)道了PVT行肝移植治療[35]。但必須基于PVT的范圍制訂精確的技術(shù)路線和手術(shù)策略，以使肝移植后門靜脈獲得足夠的血流，為避免PVT患者肝移植后門靜脈并發(fā)癥引起肝移植失敗，必須進(jìn)行密切隨訪并及時(shí)治療，尤其是對于血栓形成[36]。但目前對于PVT患者肝移植后的結(jié)局尚不清楚，有研究表明，合并PVT肝硬化患者顯著增加了肝移植后3個(gè)月、1年、3年及5年的肝移植失敗風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[37-38]。目前肝硬化并PVT患者行肝移植仍存在爭議，且治療效果也不明確，因此在大部分情況下不考慮此治療。

3 小 結(jié)

目前對于肝硬化并PVT主張抗凝治療，結(jié)合我國最新的治療指南，抗凝治療可能是首選治療方式，效果好且安全性較高，但在進(jìn)行抗凝治療前，應(yīng)評估患者胃食管靜脈曲張或全身性出血風(fēng)險(xiǎn)，仔細(xì)權(quán)衡利弊，應(yīng)在急性期即開展治療，治療時(shí)間足夠，并定期行影像學(xué)檢查。而對于部分合并門靜脈高壓或完全閉塞型PVT患者，TIPS治療效果可能更好，其亦可作為抗凝治療無效的備選手段。關(guān)于溶栓及手術(shù)治療目前研究開展較少，且樣本量較少。期望今后開展更多研究解決肝硬化并PVT治療的難題。