短波藍(lán)光對眼部損傷的研究進(jìn)展

王曉慧，李志堅

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，哈爾濱 150001)

隨著發(fā)光二極管(light-emitting diode，LED)和電子產(chǎn)品的大量普及和推廣，人們在日常生活中接觸到短波藍(lán)光的機(jī)會越來越大。短波藍(lán)光是波長400～460 nm、相對能量較高、波長較短的可見光線，是紫色光、靛藍(lán)色光和高能短波藍(lán)光的統(tǒng)稱。計算機(jī)、電視、手機(jī)等眾多電子設(shè)備的屏幕以及LED照明均是藍(lán)光，波長為400～460 nm的短波藍(lán)光可使晶狀體上皮細(xì)胞產(chǎn)生氧化損傷，激活色氨酸、核黃素等典型光敏物質(zhì)導(dǎo)致DNA損傷，引起細(xì)胞凋亡。目前，已有研究表明，短波藍(lán)光對角膜和晶狀體上皮細(xì)胞、視網(wǎng)膜的視桿細(xì)胞、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(retinal pigment epithelium，RPE)均有損傷[1]。但波長為460～500 nm的藍(lán)光還具有調(diào)整生物節(jié)律、睡眠、情緒、記憶力等作用，可在一定程度上促進(jìn)人類眼睛屈光發(fā)育和調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，對人體有益；另外，短波藍(lán)光對人眼的損害與照射強(qiáng)度和照射的持續(xù)時間有關(guān)，短波藍(lán)光對視網(wǎng)膜的損傷隨著短波波長的增加而增加[2]。因此，針對藍(lán)光對人眼造成的危害，必須采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施，尤其是夜間?，F(xiàn)就短波藍(lán)光對眼部損傷的研究進(jìn)展予以綜述。

1 短波藍(lán)光對角膜的影響

從解剖關(guān)系可以清晰地知道，相較于眼底的組織，眼表組織直接暴露在短波藍(lán)光的照射下。自然界中的短波藍(lán)光主要被角膜吸收，所以角膜對短波藍(lán)光輻射造成的損傷很敏感。短時間的短波藍(lán)光照射，可能會在一定程度上對眼表造成損傷，但這種損傷是可逆性的，例如，短波藍(lán)光照射造成的淚膜穩(wěn)定性降低，在一定條件下可以恢復(fù)；角膜上皮細(xì)胞經(jīng)過一定時間的短波藍(lán)光照射后，會導(dǎo)致存活率降低，同時角膜中的活性氧類(reactive oxygen species，ROS)含量、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β的分泌也會增加，進(jìn)一步介導(dǎo)細(xì)胞的氧化損傷和細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致眼表炎癥和干眼癥等眼表疾病[3-4]。

短波藍(lán)光對角膜上皮細(xì)胞有光毒性，抑制角膜基質(zhì)細(xì)胞的生長，影響眼表功能。Niwano等[5]通過實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，短波藍(lán)光可能以劑量和時間依賴的方式影響有絲分裂期的角膜上皮細(xì)胞，導(dǎo)致角膜上皮層的微絨毛失去支撐、破壞淚膜的穩(wěn)定性，最終導(dǎo)致干眼。短波藍(lán)光照射還可以引起眼表的慢性炎癥，Lee等[4]通過光照實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，與其他光線相比，短波藍(lán)光更易造成角膜的氧化損傷和細(xì)胞凋亡，進(jìn)而引起眼表的炎癥反應(yīng)和干眼。同時，Kaido等[6]還發(fā)現(xiàn)，短波藍(lán)光可影響干眼患者的視功能，通過限制藍(lán)光照射避免不穩(wěn)定淚膜偶然產(chǎn)生的散射，從而改善光學(xué)質(zhì)量和視覺功能。另外，藍(lán)光照射也可用于治療細(xì)菌性角膜炎。核黃素與波長440 nm藍(lán)光聯(lián)合的角膜交聯(lián)可以治療細(xì)菌感染性角膜炎，能夠有效控制由金黃色葡萄球菌引起的角膜潰瘍[7-8]。

2 短波藍(lán)光對晶狀體的損傷

人的晶狀體上皮細(xì)胞是健康晶狀體內(nèi)代謝最活躍的細(xì)胞，它維持著晶狀體正常的生長發(fā)育和生理改變。少量的自由基和抗氧化物質(zhì)存在于晶狀體和房水中，在正常情況下兩者處于動態(tài)平衡，可避免晶狀體發(fā)生氧化損傷；而各種原因?qū)е碌淖杂苫鶖?shù)量的增加和自由基清除能力的降低會造成晶狀體上皮細(xì)胞發(fā)生氧化損傷、細(xì)胞凋亡，這有可能是白內(nèi)障發(fā)生的基礎(chǔ)[9]。魏樹瑾[9]研究表明，晶狀體上皮細(xì)胞在短波藍(lán)光照射下產(chǎn)生了大量ROS，并通過轉(zhuǎn)化生長因子-β/Smad3信號通路，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，促使白內(nèi)障的發(fā)生。

高能量、長時間的短波藍(lán)光照射可穿過角膜進(jìn)入晶狀體[2]，晶狀體中的某些結(jié)構(gòu)蛋白、酶和蛋白質(zhì)代謝物能夠吸收短波藍(lán)光，所以短波藍(lán)光的照射會導(dǎo)致晶狀體上皮細(xì)胞產(chǎn)生大量的代謝產(chǎn)物及衍生物積聚，激活色氨酸、核黃素等物質(zhì)，誘導(dǎo)晶狀體上皮細(xì)胞線粒體產(chǎn)生ROS[10-11]，這可能是導(dǎo)致白內(nèi)障發(fā)展的原因。

白內(nèi)障的發(fā)病機(jī)制可能與晶狀體上皮細(xì)胞的氧化損傷密切相關(guān)。Xie等[10]的研究表明，LED廣泛應(yīng)用帶來的高能短波藍(lán)光的持續(xù)暴露，可導(dǎo)致晶狀體上皮細(xì)胞產(chǎn)生大量的ROS，進(jìn)而導(dǎo)致DNA損傷；進(jìn)一步分析不同光照強(qiáng)度、色溫和時間對晶狀體上皮細(xì)胞損傷的影響，發(fā)現(xiàn)短波藍(lán)光通過過度產(chǎn)生ROS，阻礙了細(xì)胞分裂期由G2期向M期的轉(zhuǎn)化，嚴(yán)重干擾了細(xì)胞分裂進(jìn)程，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

近年來，由胱天蛋白酶(caspase)-1誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡成為研究細(xì)胞氧化損傷導(dǎo)致的炎癥性、程序性細(xì)胞死亡的主要方向。細(xì)胞焦亡是一種裂解性和高度炎癥類型的程序性細(xì)胞死亡形式，由微生物感染或其他危險因素引起的炎癥體形成而引發(fā)[12]。細(xì)胞焦亡具有細(xì)胞腫脹、裂解和胞質(zhì)內(nèi)容物釋放的特征[13-14]。根據(jù)激活通路的不同，可將細(xì)胞焦亡分為經(jīng)典焦亡通路和非經(jīng)典焦亡通路，在這兩條通路中，消皮素的主要作用是誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的發(fā)生，相當(dāng)于一種執(zhí)行蛋白，消皮素可以被有活性的caspase-1切割為兩個片段，即N端片段和C端片段，活化的N端結(jié)構(gòu)域可促進(jìn)細(xì)胞膜形成親水性孔道，導(dǎo)致細(xì)胞膨脹裂解，通過釋放IL-1β和IL-18引發(fā)一系列級聯(lián)反應(yīng)，驅(qū)動細(xì)胞焦亡[15-17]。caspase-1誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛關(guān)注，可能在白內(nèi)障的形成機(jī)制中扮演重要角色。

當(dāng)晶狀體上皮細(xì)胞暴露于內(nèi)源性和外源性的氧化應(yīng)激(包括生長因子和炎癥因子)時，可產(chǎn)生大量ROS，誘導(dǎo)晶狀體上皮細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞焦亡。Jin等[18]研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗組發(fā)生氧化應(yīng)激的晶狀體細(xì)胞中caspase-1的表達(dá)顯著增加，同時細(xì)胞IL-1β信使RNA水平也顯著增加；將過氧化氫處理過的晶狀體上皮細(xì)胞分為兩組，其中一組加入caspase-1抑制劑，另一組不加caspase-1抑制劑，結(jié)果加入caspase-1抑制劑組的caspase-1水平和IL-1β信使RNA水平均顯著降低。因此，長期的短波藍(lán)光暴露可導(dǎo)致晶狀體上皮細(xì)胞產(chǎn)生過量的ROS和羥自由基，破壞機(jī)體抗自由基系統(tǒng)的平衡，從而誘導(dǎo)晶狀體上皮細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞焦亡，誘發(fā)白內(nèi)障。晶狀體吸收的短波藍(lán)光，阻擋了短波藍(lán)光對視網(wǎng)膜的潛在損傷[2]。然而，當(dāng)晶狀體對視網(wǎng)膜發(fā)揮這種保護(hù)作用時，必須經(jīng)歷透明度降低或顏色變化，導(dǎo)致白內(nèi)障形成。

3 短波藍(lán)光對視網(wǎng)膜的損傷

3.1短波藍(lán)光對RPE的損傷 短波藍(lán)光刺激產(chǎn)生的氧自由基主要作用于細(xì)胞的線粒體。在有氧條件下，短波藍(lán)光刺激視網(wǎng)膜線粒體產(chǎn)生大量的自由基，破壞細(xì)胞的信使RNA和蛋白質(zhì)，導(dǎo)致RPE和感光細(xì)胞的功能損傷甚至死亡[2]。短波藍(lán)光可使眼內(nèi)黃斑區(qū)毒素量增高，有潛在的視網(wǎng)膜毒性[19]，進(jìn)而引起視力損傷，且這些損傷是不可逆的，嚴(yán)重威脅眼底健康。年齡相關(guān)性黃斑變性的發(fā)病機(jī)制與光的氧化損傷后核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor pyrin protein 3，NLRP3)炎癥小體的激活密切相關(guān)。例如，Tseng等[20]的研究表明，在短波藍(lán)光刺激下，地圖樣萎縮性年齡相關(guān)性黃斑變性患者和新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性患者RPE的NLRP3水平均上調(diào)，使局部發(fā)生氧化應(yīng)激；另外，視網(wǎng)膜中存在與年齡相關(guān)的RPE細(xì)胞損失，且RPE細(xì)胞中黑色素的密度隨著年齡的增長而降低(黑色素在清除自由基的過程中發(fā)揮作用，主要負(fù)責(zé)吸收光，從而最大限度地減少散光)。隨著短波藍(lán)光的照射，感光細(xì)胞的外節(jié)段被不飽和脂質(zhì)過氧化，尖端被RPE吞噬，在溶酶體中被消化，殘留的物體最終形成脂褐質(zhì)，脂褐質(zhì)使視網(wǎng)膜對短波藍(lán)光造成的損傷更加敏感[21]。脂褐質(zhì)的核心熒光基團(tuán)即N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺，可使RPE在經(jīng)過短波藍(lán)光照射后吸收大量的短波藍(lán)光，產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[22-23]。脂褐質(zhì)在短波藍(lán)光照射時產(chǎn)生大量的ROS，并對RPE細(xì)胞產(chǎn)生光毒性[24]。在動物實(shí)驗中，老年大鼠較年輕對照組大鼠的易感性增加，更易產(chǎn)生光損傷[25]，表明老年人視網(wǎng)膜的防御機(jī)制不足以預(yù)防細(xì)胞的輕度損傷，老化的人類視網(wǎng)膜(尤其是中心凹)對光損傷更加敏感[26]，其中脂褐質(zhì)的最大分布與視桿細(xì)胞的最大分布一致[27]，而中心凹區(qū)域的脂褐質(zhì)較外周視網(wǎng)膜更多[28]。Bruch膜中的玻璃疣可通過阻礙液體轉(zhuǎn)運(yùn)和誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)損害RPE細(xì)胞的功能[29]。

3.2藍(lán)光對感光細(xì)胞的損傷 眼睛之所以能看到光，是因為視網(wǎng)膜吸收了可見光中的能量，光能量會對視網(wǎng)膜造成光傷害，其中視網(wǎng)膜的感光細(xì)胞對藍(lán)光極為敏感。視網(wǎng)膜在可見光譜的藍(lán)色區(qū)域吸收的能量有光毒性。N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺是吸收藍(lán)光的視網(wǎng)膜發(fā)色團(tuán)，衍生自維生素A-醛和乙醇胺，該化合物能夠作用于細(xì)胞色素氧化酶，這種作用可逐年累積，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。盡管N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺本身具有低光毒性，但在可見光下形成的N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺的氧化產(chǎn)物也可導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮的光損傷；在大鼠眼中，短波藍(lán)光照射可促進(jìn)N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺和異N-亞視黃基-N-視黃基乙醇胺氧化，產(chǎn)生對視網(wǎng)膜有毒的物質(zhì)[24]。當(dāng)視網(wǎng)膜的光感受器和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激時，細(xì)胞中會產(chǎn)生大量的線粒體，光感受器內(nèi)層的類胡蘿卜素會大量吸收波長為400～480 nm的短波藍(lán)光，因此短波藍(lán)光照射對神經(jīng)節(jié)細(xì)胞線粒體的損傷很大[30-31]。大量受體相互作用蛋白(receptor-interacting protein，RIP)1/RIP3的活化，可以誘導(dǎo)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡，失去正常的功能，因此推測RIP激酶抑制劑可用作神經(jīng)保護(hù)劑以減輕短波藍(lán)光誘導(dǎo)的細(xì)胞壞死[28-29]。

3.3短波藍(lán)光對血-視網(wǎng)膜屏障的損傷 短波藍(lán)光的照射使細(xì)胞內(nèi)的促炎因子釋放，這些促炎因子使視網(wǎng)膜血管的通透性增加，導(dǎo)致血液中的有害成分(如免疫復(fù)合物和淋巴毒素)釋放到細(xì)胞外[32-33]，進(jìn)一步損傷視網(wǎng)膜，導(dǎo)致視網(wǎng)膜水腫。Zhao等[34]推測，部分細(xì)胞死亡可能不是短波藍(lán)光暴露的直接結(jié)果，而是間接由滲出性、毒性血液成分引起的，其中，嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)和光感受器細(xì)胞變性表明短波藍(lán)光可以間接導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和視網(wǎng)膜血屏障破壞后的感光細(xì)胞損傷。

4 短波藍(lán)光對屈光狀態(tài)的影響

由于藍(lán)光波長較短，焦點(diǎn)不在視網(wǎng)膜中央，而是在視網(wǎng)膜前部，因此長時間的短波藍(lán)光照射會導(dǎo)致視覺疲勞、近視進(jìn)展及復(fù)視等癥狀。流行病學(xué)研究顯示，適當(dāng)?shù)膽敉饣顒涌梢杂行ьA(yù)防青少年近視的發(fā)生和發(fā)展[33]。另外，屏幕閱讀會導(dǎo)致學(xué)齡兒童視力的不良發(fā)展，且發(fā)病率較高，近視的發(fā)生、發(fā)展與屏幕閱讀時間的增加有關(guān)[35]。對視力的影響會導(dǎo)致人們注意力不集中，從而影響學(xué)習(xí)和工作效率[36]。動物實(shí)驗表明，短波藍(lán)光會抑制豚鼠的眼軸增長和玻璃腔的生長，從而形成相對遠(yuǎn)視[37]。短波藍(lán)光照射后近視可迅速逆轉(zhuǎn)為遠(yuǎn)視，說明短波藍(lán)光可影響屈光發(fā)展和逆轉(zhuǎn)近視[38]。

5 其 他

哺乳動物與光相關(guān)的晝夜節(jié)律和神經(jīng)行為效應(yīng)主要由視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和光感受器介導(dǎo)。研究表明，藍(lán)光可以調(diào)節(jié)身體時鐘并提升警覺性、記憶力和認(rèn)知能力，主要機(jī)制是藍(lán)光可刺激松果體中褪黑素的分泌，影響皮質(zhì)類固醇的表達(dá)[39]。有研究表明，白內(nèi)障手術(shù)后老年人的睡眠質(zhì)量有所改善，其原因是透明的人工晶體允許更多藍(lán)光進(jìn)入眼睛[40]，由此證實(shí)藍(lán)光可以調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律。尤其是夜間褪黑素產(chǎn)生的高峰期，藍(lán)光過多不僅可以破壞視網(wǎng)膜，還會刺激大腦，抑制褪黑素的分泌，增加皮質(zhì)類固醇的產(chǎn)生，從而破壞荷爾蒙分泌并直接影響睡眠質(zhì)量[39]。一些學(xué)者曾提出，睡眠障礙與視力障礙密切相關(guān)，提示睡眠質(zhì)量與眼部疾病有關(guān)[41]。睡眠障礙可引起皮質(zhì)類固醇增加，降低副交感神經(jīng)的興奮性，減少淚液分泌，從而導(dǎo)致眼睛干澀；同時睡眠障礙還可導(dǎo)致閉眼時間減少，長此以往導(dǎo)致干眼癥[39]。

6 預(yù) 防

隨著社會的發(fā)展和人們生活方式的改變，越來越多地接觸到短波藍(lán)光?？茖W(xué)研究表明，正常電子顯示器對眼的損傷較小，而且大多數(shù)顯示器的規(guī)格在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，但只是在短期暴露下得出的結(jié)論，有必要進(jìn)行長期暴露相關(guān)的一系列抗藍(lán)光測量，同時應(yīng)盡量減少夜間使用電子設(shè)備，避免短波藍(lán)光在夜間對褪黑素分泌的影響，以確保良好的睡眠質(zhì)量[42]。另外，夜間使用可能暴露于大量短波藍(lán)光的產(chǎn)品時，經(jīng)批準(zhǔn)的、檢驗合格的防藍(lán)光眼鏡或屏幕罩是避免遭受短波藍(lán)光傷害的最佳選擇。針對短波藍(lán)光對眼睛組織的損傷機(jī)制，可以使用抗氧化劑、自由基清除劑、酶活性保護(hù)劑和視神經(jīng)保護(hù)劑[7-8]，但具體的藥物及其效果還需要進(jìn)一步研究。

總之，藍(lán)光在一定程度上可以促進(jìn)人類眼屈光發(fā)育和調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，但有害的藍(lán)光對眼睛的影響也不容忽視。藍(lán)光會使角膜、晶體和視網(wǎng)膜產(chǎn)生不同程度的損傷，因此，在使用相關(guān)電子產(chǎn)品時必須采取適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)措施，特別是夜間。

7 小 結(jié)

短波藍(lán)光可導(dǎo)致白內(nèi)障、年齡相關(guān)性黃斑變性以及角結(jié)膜組織損傷等眼科疾病的發(fā)生。光感受器、RPE細(xì)胞、眼表結(jié)構(gòu)均可能被光損壞，但損傷的類型受若干因素的影響(如光照強(qiáng)度、持續(xù)時間、暴露于光的間歇性和光譜分布)。短波藍(lán)光對眼底的影響目前仍處于研究階段，尤其缺乏關(guān)于短波藍(lán)光導(dǎo)致白內(nèi)障的形成機(jī)制的研究。細(xì)胞焦亡參與了很多疾病的病理生理過程，進(jìn)一步研究短波藍(lán)光如何通過細(xì)胞焦亡導(dǎo)致白內(nèi)障的發(fā)生，可以為白內(nèi)障的治療和預(yù)防提供新的思路。