化療惡心嘔吐治療的研究進(jìn)展

葛婷，周建偉，劉志勇，潘龍賜

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院中醫(yī)科，上海 201700)

2019年中國(guó)癌癥中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，目前我國(guó)居民死亡的首要原因是癌癥，且癌癥的病死率呈現(xiàn)逐年上升態(tài)勢(shì)，預(yù)計(jì)到2030年我國(guó)因癌癥死亡的人數(shù)將達(dá)到1 200萬(wàn)以上[1]?？v觀國(guó)內(nèi)外癌癥的治療手段，主要包括手術(shù)治療、放化療、靶向療法和免疫治療等。雖然科學(xué)技術(shù)已取得了很大進(jìn)步，但化療仍是癌癥治療的主要手段，且術(shù)后化療在臨床中也占有重要地位，其目的是徹底治療、避免復(fù)發(fā)，提高患者的治愈率和生存率。同時(shí)，化療的治療周期長(zhǎng)，導(dǎo)致的不良反應(yīng)也不容忽視，不良反應(yīng)可導(dǎo)致癌癥患者焦慮、抑郁等情緒，影響患者的生活及康復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，患者的焦慮、抑郁等情緒會(huì)對(duì)患者機(jī)體的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫功能產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，降低機(jī)體的免疫能力，促使細(xì)胞惡變或激活不活躍的癌細(xì)胞，嚴(yán)重影響療效，此外，化療實(shí)施的中斷也會(huì)影響療效[2]。處于化療期的肺癌患者，不僅要經(jīng)歷對(duì)癌癥的恐懼，還會(huì)因胃腸道反應(yīng)(惡心嘔吐)而產(chǎn)生負(fù)面情緒?；熛嚓P(guān)惡心嘔吐等不良反應(yīng)往往導(dǎo)致患者對(duì)化療的依從性降低，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約20%的患者會(huì)因此而拒絕進(jìn)一步化療[3]。因此，在癌癥的化療過(guò)程中，減輕惡心嘔吐的程度十分必要?，F(xiàn)就化療惡心嘔吐治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 惡心嘔吐機(jī)制

1.1化療藥物 當(dāng)化療藥物在患者腸腔集聚時(shí)，藥物可刺激腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等神經(jīng)遞質(zhì)，與腹腔迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)末梢上的5-HT3受體結(jié)合，進(jìn)而產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)，迷走神經(jīng)將神經(jīng)遞質(zhì)傳遞至延髓孤束核，進(jìn)一步投射到腦干延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)背外側(cè)的嘔吐中樞，引起嘔吐[4-6]。

1.2精神層面 精神緊張所致的條件反射直接刺激大腦皮質(zhì)及邊緣區(qū)導(dǎo)致嘔吐。位于第四腦室底尾緣后孔區(qū)的化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)(chemoreceptor trigger zone，CTZ)缺乏血腦屏障，因此，類似于左旋多巴、強(qiáng)心苷等化學(xué)藥物及內(nèi)生代謝產(chǎn)物均可通過(guò)血液或腦脊液直接刺激CTZ誘發(fā)嘔吐[4-6]。此外，由于CTZ含有多種相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)受體，因此腸道分泌的多肽類神經(jīng)遞質(zhì)(主要包括5-HT3、血管緊張素、多巴胺、胃泌素)也可以通過(guò)刺激CTZ導(dǎo)致嘔吐[7]。

2 惡心嘔吐的治療方法

隨著癌癥治療的發(fā)展，惡心嘔吐的治療方法也在發(fā)展，目前臨床上仍以藥物治療為主。惡心嘔吐的治療藥物種類繁多，包括皮質(zhì)激素類、苯甲酰胺類、抗膽堿類、丁酰苯類以及5-HT3受體拮抗劑等，不同惡心嘔吐治療藥物的止吐機(jī)制也不同，最常見(jiàn)的是通過(guò)抑制腦內(nèi)的化學(xué)感受區(qū)防止或緩解惡心嘔吐[4-8]。

2.1藥物治療 目前對(duì)于化療后急性嘔吐的患者主要應(yīng)用選擇性5-HT3受體拮抗劑和神經(jīng)激肽1受體拮抗劑治療[8]。國(guó)外用藥指南推薦，對(duì)于化療可能導(dǎo)致的中等程度的嘔吐，使用5-HT3受體拮抗劑+皮質(zhì)類固醇類藥物止吐；對(duì)于化療導(dǎo)致的高等程度的嘔吐，可予5-HT3受體拮抗劑+神經(jīng)激肽1受體拮抗劑+皮質(zhì)類固醇類藥物治療，因此5-HT3受體拮抗劑和神經(jīng)激肽1受體拮抗劑是預(yù)防化療相關(guān)惡心嘔吐的用藥標(biāo)準(zhǔn)[9]。西藥在治療化療相關(guān)惡心嘔吐方面具有顯著療效，特別是急性嘔吐，但由于西藥大多價(jià)格昂貴且不良反應(yīng)較多，往往患者難以接受[10]。另有研究表明，葡萄汁、芳香療法、音樂(lè)療法以及肌肉放松療法均可減輕化療患者惡心嘔吐的程度[11-13]。通過(guò)對(duì)托烷司瓊臨床藥效學(xué)、不良反應(yīng)等藥理學(xué)臨床應(yīng)用價(jià)值的研究，發(fā)現(xiàn)托烷司瓊在抑制腫瘤化療引起的惡心嘔吐中效果顯著[14-15]。

2.1.1托烷司瓊治療惡心嘔吐的作用機(jī)制 近年來(lái)，臨床上針對(duì)惡性腫瘤化療產(chǎn)生的惡心嘔吐等不良反應(yīng)將5-HT3受體拮抗劑作為主要用藥，而托烷司瓊是常用的5-HT3受體拮抗劑之一[16]。5-HT3受體拮抗劑可通過(guò)雙重阻斷作用高效預(yù)防癌癥化療所致的惡心嘔吐，同時(shí)也可抑制放療所致的惡心嘔吐[17-18]。這是因?yàn)?-HT3受體拮抗劑對(duì)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)高選擇性的拮抗作用，阻斷了嘔吐反射中化學(xué)物質(zhì)的傳遞，而且還能直接阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)傳導(dǎo)作用，進(jìn)而達(dá)到治療惡心嘔吐的目的[19-21]。托烷司瓊止吐的原理是選擇性地阻斷外周神經(jīng)元的突觸前受體，阻斷5-HT3受體，抑制了嘔吐反射，阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT3受體，抑制了迷走神經(jīng)，因此托烷司瓊主要是通過(guò)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)5-HT3受體的抑制作用阻斷嘔吐感應(yīng)過(guò)程中化學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，達(dá)到抑制化療和放療所致惡心嘔吐的目的[22-24]。另外，不同劑量的托烷司瓊對(duì)惡心嘔吐的療效也有很大差異。有研究表明，5 mg和10 mg的托烷司瓊抑制術(shù)后惡心嘔吐的效果均較好，且兩者間無(wú)顯著差異[25]。還有學(xué)者比較了托烷司瓊和昂丹司瓊、甲氧氯普胺等治療惡心嘔吐的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，托烷司瓊的效果最為顯著[26-27]。

2.1.2托烷司瓊治療惡心嘔吐的臨床應(yīng)用 選擇具有較好療效的止吐藥物是目前癌癥化療治療中的重點(diǎn)之一。對(duì)托烷司瓊的臨床藥效學(xué)、不良反應(yīng)等藥理學(xué)臨床應(yīng)用價(jià)值的研究顯示，其抑制腫瘤化療引起的惡心嘔吐的效果顯著[14-15]。彭章龍等[28]研究表明，托烷司瓊術(shù)前給藥能較好地預(yù)防患者的術(shù)后惡心嘔吐；劉垠岐[29]研究發(fā)現(xiàn)，托烷司瓊可防治乳腺癌化療后的惡心嘔吐，同時(shí)，選擇合適的劑量也至關(guān)重要。托烷司瓊在臨床上對(duì)多種病癥產(chǎn)生的惡心嘔吐具有治療作用，且效果顯著，但同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)對(duì)機(jī)體健康產(chǎn)生巨大的威脅，而且價(jià)格昂貴，會(huì)給患者造成一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，新藥物的研發(fā)仍十分必要。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，尋找新型止吐藥物是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的主要方向之一，希望能夠最大限度地減少藥物的使用，并獲得良好的療效，保證臨床用藥的合理性和經(jīng)濟(jì)性的統(tǒng)一。

2.2中醫(yī)治療 臨床研究表明，中醫(yī)外治法可有效降低化療相關(guān)惡心嘔吐的發(fā)生率，改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間[30]。以中醫(yī)經(jīng)絡(luò)理論為指導(dǎo)，通過(guò)刺激穴位達(dá)到刺激經(jīng)絡(luò)的目的，以調(diào)整陰陽(yáng)，益氣養(yǎng)血，調(diào)理臟腑，改善人體功能狀態(tài)。中醫(yī)治療方法主要包括針灸法、穴位敷貼及按摩、穴位注射、耳穴法等[12-15]。目前，中藥穴位敷貼治療惡心嘔吐備受關(guān)注，對(duì)化療產(chǎn)生的惡心嘔吐具有一定的療效。

2.2.1中藥穴位敷貼治療惡心嘔吐的臨床應(yīng)用 穴位敷貼療法體現(xiàn)了中醫(yī)內(nèi)病外治的思想，以經(jīng)絡(luò)和穴位為載體及通道，使藥物直接作用于相關(guān)臟器，由于經(jīng)絡(luò)和穴位對(duì)藥物的外敏性和放大效應(yīng)，中藥和經(jīng)絡(luò)相結(jié)合后，使中藥滲透至經(jīng)絡(luò)和穴位，達(dá)到疊加放大的效果[8,10]。

中藥敷貼治病的起源很早，原始社會(huì)人們便用樹(shù)葉、草莖等涂敷外傷。穴位敷貼療法是一種中醫(yī)外治法，清代吳師機(jī)在《理墻駢文》中談到“切于皮膚，徹于肉里……并隨其用藥，能怯邪、拔毒氣以外出，抑邪氣以內(nèi)清”[3]。徐靈胎的《醫(yī)學(xué)源流論》中也有“湯藥不足盡病，用膏帖之，閉塞其氣，使藥性從毛孔而入腠理，通經(jīng)貫絡(luò)”[3,6]。這些均表明了穴位敷貼的效果顯著、應(yīng)用廣泛。

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，穴位敷貼因其獨(dú)特的療法和良好的療效備受關(guān)注。例如，吳加花等[31]研究發(fā)現(xiàn)，穴位敷貼法在防治乳腺癌化療所致惡心嘔吐等不良反應(yīng)中具有較好的臨床療效。不僅在治療惡心嘔吐方面，穴位敷貼在其他方面(如哮喘、腦卒中)也有很好的臨床應(yīng)用。馬姿[32]研究表明，穴位敷貼療法緩解膽結(jié)石患者術(shù)后惡心嘔吐的效果良好；汪仕千[33]研究發(fā)現(xiàn)，中藥穴位敷貼對(duì)外科全身麻醉術(shù)后惡心嘔吐的療效顯著。

中藥穴位敷貼治療惡心嘔吐作用廣泛、安全有效，且價(jià)格低廉，且不良反應(yīng)小。但中藥穴位敷貼也有一定的局限性，如見(jiàn)效慢、治療周期長(zhǎng)、需要患者長(zhǎng)期配合，因此對(duì)于一些急、重患者并不適用。

2.2.2中藥穴位敷貼治療惡心嘔吐的作用機(jī)制 現(xiàn)代研究表明，穴位敷貼藥物的吸收不需要經(jīng)過(guò)肝臟代謝，因此不會(huì)引發(fā)肝臟和消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)，且該療法不僅能夠保證藥物的吸收率，而且藥效維持時(shí)間長(zhǎng)[9,11]。中藥穴位敷貼的作用機(jī)制包括：①穴位的刺激與調(diào)節(jié)作用；②藥物吸收后的藥效作用，藥物從基質(zhì)中釋放，穿透角質(zhì)層屏障，通過(guò)表皮和真皮被血管吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)，產(chǎn)生全身作用；③兩者的綜合疊加作用[31,33]。根據(jù)穴位敷貼的作用機(jī)制選取的神穴、天樞穴(雙側(cè))、中脘和關(guān)元穴均是中醫(yī)治療消化系統(tǒng)疾病的常用穴位，能改善患者惡心嘔吐癥狀。對(duì)穴位敷貼藥物的吸收途徑主要有3種：①透皮吸收系統(tǒng)；②水合作用；③神經(jīng)傳導(dǎo)。透皮吸收系統(tǒng)使藥物透過(guò)主要屏障皮膚，通過(guò)擴(kuò)散作用透過(guò)角質(zhì)層，滲透至真皮層，再通過(guò)循環(huán)作用到達(dá)相應(yīng)器官起作用[10,12-13]。水合作用首先需要形成一種密閉的狀態(tài)，使角質(zhì)層含水量增加，膨脹成多孔狀態(tài)，致毛孔開(kāi)放，使藥物擴(kuò)散滲透進(jìn)入機(jī)體[11,14]。與周圍組織相比，經(jīng)絡(luò)穴位神經(jīng)傳導(dǎo)的電阻低、電容大，且含有豐富的神經(jīng)束、神經(jīng)叢和神經(jīng)末梢等，受到刺激可以傳至相應(yīng)感受器，從而調(diào)節(jié)各組織器官的功能，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體的抗病和修復(fù)能力[12,15-16]。

2.3中藥穴位敷貼聯(lián)合托烷司瓊治療化療惡心嘔吐 由于導(dǎo)致嘔吐的原因不同，故嘔吐程度也存在很大差別，而不同程度嘔吐對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的影響也有很大差異。輕微嘔吐對(duì)機(jī)體一般不會(huì)產(chǎn)生危害，嚴(yán)重嘔吐對(duì)機(jī)體的影響可能較為嚴(yán)重。例如，嘔吐可引起機(jī)體內(nèi)的電解質(zhì)失衡，導(dǎo)致心律失常、窒息等，嚴(yán)重者還會(huì)威脅到生命安全，而且長(zhǎng)期嘔吐對(duì)身體健康極為不利，可能導(dǎo)致貧血、生長(zhǎng)發(fā)育停滯等[4,28]。由此可見(jiàn)，嚴(yán)重或長(zhǎng)期的惡心嘔吐不僅會(huì)使患者的心理防線崩潰，也會(huì)損害患者的身體健康。研究發(fā)現(xiàn)，使用單一藥物止吐的效果不甚滿意，因此聯(lián)合應(yīng)用止吐藥物已成為臨床治療的焦點(diǎn)[28]。

3 中藥穴位敷貼聯(lián)合托烷司瓊的優(yōu)勢(shì)及前景

3.1中藥穴位敷貼聯(lián)合托烷司瓊的理論基礎(chǔ) 中藥穴位敷貼聯(lián)合托烷司瓊治療化療惡心嘔吐具有較高的應(yīng)用價(jià)值。穴位敷貼是中醫(yī)中藥中的治療方法之一，而中醫(yī)中藥價(jià)格低廉、不良反應(yīng)小、相對(duì)安全，應(yīng)用較為廣泛。目前，針對(duì)化療引起的惡心嘔吐臨床上最常見(jiàn)的是5-HT3受體拮抗劑和地塞米松的聯(lián)合應(yīng)用[16,29]。研究表明，地塞米松能夠減少術(shù)后惡心嘔吐的癥狀，聯(lián)合使用其他止吐藥效果更佳[22,29-30]。但地塞米松的使用對(duì)患者的機(jī)體有一定的刺激作用，長(zhǎng)時(shí)間使用有一定的危害。此外，托烷司瓊與其他藥物(如帕洛諾司瓊、阿瑞匹坦)的聯(lián)合較單一用藥的效果顯著，但不良反應(yīng)也較多[25]。因此，尋找一種效果好、不良反應(yīng)小的聯(lián)合用藥方法迫在眉睫。綜合比較多種聯(lián)合用藥的效果，穴位敷貼在臨床上具有不可取代的優(yōu)勢(shì)。例如，化療后穴位敷貼可以減輕消化道反應(yīng)；在過(guò)敏性哮喘治療中穴位敷貼也有良好的治療效果；在腦卒中的偏癱治療中，穴位敷貼聯(lián)合電針的治療效果較為理想等[27-28]。此外，穴位敷貼療法聯(lián)合托烷司瓊抗嘔吐的治療效果更為顯著。沈梅和郁峰[34]研究表明，采用穴位敷貼聯(lián)合托烷司瓊能有效改善結(jié)直腸癌化療所致的惡心嘔吐，改善患者的食欲，提高生活質(zhì)量。還有研究表明，在乳腺癌化療后惡心嘔吐的抑制用藥中，穴位敷貼聯(lián)合托烷司瓊較單一穴位敷貼或托烷司瓊的療效更顯著，可明顯改善患者的生活質(zhì)量[30]。已有研究表明，在惡性腫瘤的治療中，穴位敷貼聯(lián)合托烷司瓊抑制化療惡心嘔吐的效果顯著[31]。

3.2中藥穴位敷貼聯(lián)合托烷司瓊的應(yīng)用前景 與中藥穴位敷貼、托烷司瓊以及其他聯(lián)合用藥療法相比，采用中藥穴位敷貼聯(lián)合托烷司瓊治療化療后惡心嘔吐的效果最為可靠。中藥穴位敷貼聯(lián)合托烷司瓊法利用中醫(yī)內(nèi)病外治的思想，以經(jīng)絡(luò)和穴位為載體及通道，達(dá)到治療的目的，而托烷司瓊(一種受體拮抗劑類藥物)，因其高效的神經(jīng)選擇抑制作用在臨床上可很好地治療化療所致惡心嘔吐等不良反應(yīng)。中藥穴位敷貼和托烷司瓊治療惡心嘔吐的機(jī)制不同，兩者相輔相成，最終達(dá)到治療目的，較單一治療能夠更全面、快速地達(dá)到治療效果。

4 小 結(jié)

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展以及化療藥物的更新，化療已成為有效且普遍的腫瘤治療方式。但化療的不良反應(yīng)較大，特別是惡心嘔吐癥狀更為顯著，在增加患者痛苦的同時(shí)，還影響患者情緒，進(jìn)而影響化療效果。因此，尋求一種改善或降低嘔吐癥狀的治療方式成為關(guān)注的焦點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)以辨證論治、整體調(diào)節(jié)、三因治宜為特色，以可靠的長(zhǎng)遠(yuǎn)療效、價(jià)格為優(yōu)勢(shì)，在防治化療期間的不良反應(yīng)方面效果顯著。中藥穴位敷貼聯(lián)合托烷司瓊治療化療惡心嘔吐有良好的臨床應(yīng)用前景。