多重病因下細(xì)菌和病毒雙重感染性肺炎病毒相關(guān)病原學(xué)診斷的研究進(jìn)展

馬慧,陳復(fù)輝

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科三科，哈爾濱 150001)

社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)和醫(yī)院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)是導(dǎo)致兒童及成人死亡率、住院率和再入院率升高的主要原因。既往研究認(rèn)為，肺炎的主要病因為細(xì)菌感染，而肺炎鏈球菌是CAP最常見的病原體[1]。但近年來的研究顯示，約40%的肺炎由病毒感染引起[2-4]。目前，原發(fā)性病毒感染以及病毒和細(xì)菌合并感染已逐漸成為社區(qū)和醫(yī)院獲得性感染的主要病因[5-6]，在合并感染的細(xì)菌病原體中，肺炎鏈球菌仍是 CAP患者最常見的病原體。隨著對合并感染認(rèn)識的深入，人們逐漸改變了對下呼吸道感染(lower respiratory tract infection，LTRI)的認(rèn)識。盡管存在不確定性，但合并感染已被描述為重癥監(jiān)護病房(intensive care unit，ICU)入院、疾病嚴(yán)重程度和死亡率的獨立危險因素[7-8]。臨床醫(yī)師必須意識到這些合并感染，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓芾砗皖A(yù)測，預(yù)防病毒性疾病的院內(nèi)傳播。雖然目前對細(xì)菌合并病毒感染的認(rèn)識尚不完全清楚，但報道的病毒、細(xì)菌合并感染率為10%～68%[6,9-12]?，F(xiàn)就主要導(dǎo)致雙重感染的病毒如流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)和巨細(xì)胞病毒(cytomegalo virus，CMV)等進(jìn)行綜述，以期為感染性肺炎的治療提供參考。

1 特定病毒相關(guān)病原體的診斷

1.1流感病毒 細(xì)菌合并流感病毒感染可追溯到1918年的流感大流行[13-15]，2009 H1N1流感經(jīng)常被描述為呼吸道病毒和細(xì)菌合并感染的典型[4-5,7,16]。流感病毒可與金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌以及化膿性鏈球菌合并感染。Nguyen等[4]的研究納入ICU中的972例甲型流感患者,其中196例為合并感染。合并感染與肺部解剖結(jié)構(gòu)變化有關(guān),肺部解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生改變后導(dǎo)致細(xì)菌入侵,然后與宿主免疫系統(tǒng)直接相互作用，在增強細(xì)菌毒性的同時，也產(chǎn)生促進(jìn)細(xì)菌感染的毒性因子[14-15]。認(rèn)識這種復(fù)雜的相互作用對于管理流行性感冒中的急性呼吸衰竭非常重要。Pettigrew等[16]在一項前瞻性觀察性多中心研究中評估了重癥流感患者的合并感染情況,發(fā)現(xiàn)16.6%(482/2 901)的患者合并肺炎鏈球菌感染,而銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌也是常見的細(xì)菌病原體，而合并感染是死亡率的獨立危險因素。

1.2鼻病毒 鼻病毒在分類上屬小RNA病毒，是人類病毒中血清型最多的病毒，是病毒性上呼吸道感染最常見的原因,是阻塞性肺疾病和肺炎惡化的原因，特別是免疫功能低下患者[4]。Loubet等[17]的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn),在174例HAP患者中,80例微生物學(xué)檢測結(jié)果陽性病例中有41例檢測出病毒(鼻病毒、流感病毒及副流感病毒)感染。Karhu等[18]針對49例機械通氣患者進(jìn)行的小規(guī)模前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，5例為病毒感染,19例為細(xì)菌病毒合并感染,其余為細(xì)菌感染。其中,鼻病毒和腺病毒感染最為常見。在部分CAP患者中,鼻病毒是最為常見的病毒病原體[6]。Self等[19]對1 024例接受住院治療的CAP患者和759例無癥狀CAP患者進(jìn)行的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，與無癥狀CAP患者相比,鼻病毒在成人CAP中較常見，而腺病毒在兒童CAP中更為常見，其他較為常見的病毒包括流感病毒、RSV等。ICU中，約10%的呼吸衰竭患者鼻病毒陽性[4]。關(guān)于合并感染,鼻病毒與肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌以及卡特莫拉氏菌存在關(guān)聯(lián)[15,20-21]。To等[21]的研究評估了重癥成人中鼻病毒的感染情況發(fā)現(xiàn)，在294例成年人中,22例顯示鼻病毒陽性，13例患有并發(fā)性肺炎,其中肺炎鏈球菌是最常見的共同病原體。盡管檢測結(jié)果因病毒和年齡而異,但鼻病毒在CAP中較高的感染率提示其在CAP發(fā)病中的作用，且在合并和未合并感染的患者中均發(fā)現(xiàn)了非肺部并發(fā)癥,包括加重了潛在的慢性疾病和癲癇發(fā)作。

1.3RSV RSV主要引起兒童感染,也是老年人或免疫功能低下成年人的肺炎病原體[4]。與流感一樣,RSV會導(dǎo)致季節(jié)性暴發(fā),可在7%住院或因呼吸衰竭而入住ICU的成年患者中檢出[4,22]。RSV與肺炎鏈球菌、卡塔氏支原體和流感嗜血桿菌有關(guān)，且在兒童中,RSV與肺炎鏈球菌的關(guān)聯(lián)性與流感病毒一樣強[15,20]。

1.4CMV CMV是一種常見的病毒,具有潛伏期，并有后期反應(yīng)加劇的風(fēng)險。CMV易感染免疫功能低下的人群,也會對ICU中免疫功能低下的患者產(chǎn)生重大影響[21,23-24]。既往觀點認(rèn)為,定植病毒脫落可導(dǎo)致CMV氣道檢測陽性,提示疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志并不總是病理改變[23-24]。CMV會使宿主表現(xiàn)出免疫抑制狀態(tài),并帶有明顯的免疫系統(tǒng)麻痹,包括對關(guān)鍵細(xì)胞(如自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞)的異常調(diào)節(jié),這可能導(dǎo)致患者對繼發(fā)細(xì)菌和(或)病毒感染敏感性的增加[2,23]。CMV可引起多種臨床表現(xiàn),CMV肺炎在免疫功能低下患者中更為常見，在免疫功能強的患者中可能是呼吸機相關(guān)性肺炎的病因[23-24]。CMV感染可能是ICU患者發(fā)病和死亡的獨立危險因素[21,24-25]。Cowley等[26]將124例接受機械通氣治療的CMV血清反應(yīng)陽性的患者隨機分為接受伐昔洛韋或更昔洛韋的治療組與不接受伐昔洛韋或更昔洛韋的對照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn),抗病毒藥物抑制了CMV的反應(yīng),但研究因治療組患者較高的死亡率而過早結(jié)束,導(dǎo)致對其他臨床結(jié)局的進(jìn)一步評估有限。未來還需要進(jìn)一步研究以確定抗CMV治療的措施是否適用于重癥患者。

2 細(xì)菌和(或)病毒感染性肺炎的診斷方法

感染性肺炎的檢測方法和采樣技術(shù)可能會因疾病嚴(yán)重程度的不同而不同。痰培養(yǎng)和鼻咽測試取決于患者的配合度以及插管時排痰與獲取下呼吸道樣本的能力。在成人中,由于鼻咽拭子與支氣管肺泡灌洗樣品之間的不一致性(支氣管肺泡灌洗樣品診斷陽性率更高)[3,5]，鼻咽抽吸物可能較鼻咽拭子性能更好,盡管這些也與檢測技術(shù)和特定病毒種類有關(guān)[4]。據(jù)報道，兒童上呼吸道和下呼吸道的樣本更為一致[11]。從診斷學(xué)角度看,基于分子的病原體檢測方法可以檢測出多種病毒和難以培養(yǎng)的細(xì)菌病原體[3-4,11]。基于核酸擴增測試和聚合酶鏈反應(yīng)測試可用性的不斷提高,其中一些已被組合到多重測試平臺中,為肺炎病原體的檢測提供方便[3-5,11]。上述測試方法較傳統(tǒng)檢測方法提高了檢測產(chǎn)量,簡化了微生物工作流程,提供了快速的檢測結(jié)果，但其檢測結(jié)果可能并不表明活動性復(fù)制或感染[11]。并非所有可能的病原體均可以顯示在此類面板上,如CMV,因此仍可能需要進(jìn)行替代或更傳統(tǒng)的測試。盡管改進(jìn)了檢測方法,但仍難以確定定植、脫落以及感染之間的差異,這引發(fā)了有關(guān)病毒脫落是疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志物還是病毒存在對宿主產(chǎn)生免疫影響的疑問?？紤]到細(xì)菌感染可促進(jìn)病毒脫落,而病毒感染易誘發(fā)繼發(fā)性細(xì)菌感染,導(dǎo)致情況更加復(fù)雜。

生物標(biāo)志物是診斷肺炎的有效方法之一。C反應(yīng)蛋白和降鈣素原已被用于鑒定細(xì)菌感染，可能也包括病毒感染和LRTI。降鈣素原在原發(fā)性肺炎患者中具有鑒定細(xì)菌共感染的潛力[6，18,20,22,27]。有文獻(xiàn)報道，合并感染升高了C反應(yīng)蛋白和降鈣素原水平[13]。細(xì)菌與病毒相互作用的機制很多，包括病毒通過引起氣道損傷促進(jìn)細(xì)菌黏附，降低黏膜纖毛清除率，損害免疫系統(tǒng)[2,5,11,13,20]。由于部分病毒會破壞氣道上皮層，因此會增加呼吸道黏附細(xì)菌移位的可能性，這是導(dǎo)致感染的第一步[15,20]。病毒可引起免疫系統(tǒng)失調(diào)，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)菌生長[15,20]。與細(xì)菌感染相比,如果僅存在病毒感染,甚至無癥狀攜帶病毒,仍可能對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響[15,19]。相反,即使改變了病毒在呼吸系統(tǒng)內(nèi)傳播和感染的難易程度,原發(fā)性細(xì)菌感染仍可能會誘發(fā)病毒感染,進(jìn)一步強調(diào)了肺微生物群系的潛在影響。Rodríguez等[27]的研究納入ICU中972例確診為甲型流感的患者,其中196例存在合并感染；對于排除共感染的降鈣素原,降鈣素原檢測陽性的單一病原體感染患者顯著多于合并感染患者,靈敏度為84%,特異度為43%,陰性預(yù)測值為94%。降鈣素原可能有助于確定原發(fā)性病毒性疾病中共感染的存在,但不能確定原發(fā)性細(xì)菌感染中的病毒共感染。

3 合并感染的預(yù)防及治療預(yù)后

在ICU患者中,CAP死亡率高達(dá)40%[1]。在合并感染中,隨著疾病嚴(yán)重程度的增加，存活率會進(jìn)一步降低,但各文獻(xiàn)[7,9,11,20]觀點不一致。此外，影響死亡率的因素還包括護理水平、住院時間、急性呼吸窘迫綜合征以及抗菌治療的并發(fā)癥等[9,22,28]。目前肺炎的治療大多依賴于抗菌藥物，即使在增加耐藥性的情況下也要及時采取輔助措施延緩病情進(jìn)展[5,20]。而病毒病原體的治療在很大程度上受易變異的流感病毒、RSV、CMV治療的限制，對于其他病毒類型，臨床措施通常也僅限于支持性護理[4-5,20]。目前多采用皮質(zhì)類固醇、大環(huán)內(nèi)酯類藥物以及免疫球蛋白等治療，但尚無證據(jù)證實以上藥物對病毒感染有直接作用。Voiriot等[29]通過分析醫(yī)院死亡患者或機械通氣超過7 d的復(fù)雜病程患者以評估合并感染對重度CAP患者預(yù)后的影響，結(jié)果顯示174例患者中有45例存在合并感染，并與臨床轉(zhuǎn)歸終點獨立相關(guān)；亞組分析(包括基于細(xì)菌的匹配)表明,合并感染的患者具有更高的死亡率。Loubet等[17]的研究也證明了合并HAP感染ICU患者有住院時間延長和死亡率增加的趨勢。此外，肺炎與急性心臟事件相關(guān)[1,8]，合并感染與慢性病加重相關(guān)[2,11,13,22,30]，也與最初加重后再次入院的風(fēng)險相關(guān)[30]。隨著人口老齡化引起肺炎發(fā)病率的上升,預(yù)防對于降低發(fā)病率和死亡率至關(guān)重要[1,2]。預(yù)防的主要方式是適當(dāng)?shù)慕臃N疫苗,尤其是針對流感、流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌[1,2,20-21]的疫苗。從公共衛(wèi)生的角度來看,病毒檢測可以改善感染,減少醫(yī)院內(nèi)傳播[11]。

4 小 結(jié)

病毒與細(xì)菌的相互作用提出了關(guān)于肺微生物組含義的疑問。隨著對合并感染研究的深入,對微生物組的構(gòu)成結(jié)構(gòu)的理解至關(guān)重要。目前還需要進(jìn)一步研究病毒與細(xì)菌合并感染的流行病學(xué)(肺和肺外表現(xiàn)及并發(fā)癥)情況,包括季節(jié)性和不同人群(免疫力正常和免疫功能低下，社區(qū)獲得性與醫(yī)院獲得性感染)；適當(dāng)?shù)脑\斷手段,包括新興的診斷方法和生物標(biāo)志物的利用，改進(jìn)的分子檢測可增加檢測范圍,從而對合并感染相關(guān)病原體的認(rèn)識有很大程度的提高。在診斷上,除了分子檢測外,利用生物標(biāo)志物也有助于診斷合并感染。精確的治療手段包括病原體定向治療以及作為輔助治療及其免疫調(diào)節(jié)對病毒共感染的作用,從而改善臨床治療效果。細(xì)菌和病毒共感染可能是CAP和HAP的根本原因，在某些情況下,治療可能會受到限制,但認(rèn)知度預(yù)示了對預(yù)后的更多理解,對感染的預(yù)防和控制有重要意義,且對公共衛(wèi)生措施(如促進(jìn)疫苗接種)也有重要影響。