糖尿病與非視網(wǎng)膜眼部并發(fā)癥相關(guān)性的研究進(jìn)展

何蓓蕾，何 媛

0引言

糖尿病(diabetic retinopathy，DM)是一種因胰島素分泌不足或胰島素抵抗而引起的以高血糖為特征的慢性代謝性疾病，它是世界上最普遍的全身性疾病之一，發(fā)病率不斷上升。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)報(bào)道，全球糖尿病患病人數(shù)已從2000年的1.51億上升到2019年的4.63億，預(yù)計(jì)2045年達(dá)7億，占世界總?cè)丝诘?0.9%，其中大部分來(lái)自于亞洲地區(qū)[1]。中國(guó)是糖尿病大國(guó)，2019年中國(guó)的DM患者已達(dá)1.164億，居世界第一，且其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，若不加以控制，預(yù)測(cè)到2045年將達(dá)到1.4億[2]。DM患者由于高血糖狀態(tài)增加了全身大血管、微血管和神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥，正是這些并發(fā)癥導(dǎo)致了各種與DM相關(guān)疾病，如糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病、糖尿病心血管疾病等的發(fā)病率和死亡率增加[3]。眼是受該病影響的主要器官之一，糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是最常見眼部并發(fā)癥[3-5]，也是導(dǎo)致DM患者嚴(yán)重視力喪失的主要原因，在臨床上具有重要意義，一直也是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。但近年來(lái)隨著對(duì)DM認(rèn)識(shí)的深入及人們對(duì)健康要求的提高，與DM相關(guān)的其他重要眼部疾病也逐漸引起了廣大眼科醫(yī)師及DM患者的重視。本文綜述了除DR外的其他眼部疾病,如角膜疾病、干眼、青光眼、屈光不正、白內(nèi)障、視神經(jīng)病變、虹膜睫狀體炎、星狀玻璃體變性等與DM的相關(guān)性。

1眼表疾病

1.1角膜病變糖尿病性角膜病變(diabetic keratopathy，DK)是Schultz等[6]在1981年首次提出的，它對(duì)視力具有潛在的威脅作用，其主要臨床特征包括角膜知覺閾值明顯升高，敏感性降低，且降低程度與DM的病程顯著相關(guān)[7-8]。DK可分為原發(fā)性DK和繼發(fā)性DK。原發(fā)性是指DM本身引起的角膜病變，占DM患者的70%以上[9-10]，繼發(fā)性是指DM患者行眼部手術(shù)后引起的角膜病變，占手術(shù)人數(shù)的80%以上[11]，兩者在DM患者中發(fā)生率均較高，且在1型(胰島素依耐型)及2型(非胰島素依耐型)DM均可發(fā)生。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)DR的DM患者的DK發(fā)病率是無(wú)DR患者的2倍[12]。然而對(duì)于DK的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能與高血糖狀態(tài)下細(xì)胞代謝異常、基因表達(dá)異常、生長(zhǎng)因子反應(yīng)異常、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子異常、上皮基底膜成分改變、糖基化產(chǎn)物沉積、角膜神經(jīng)末梢損害、干細(xì)胞功能障礙、氧化應(yīng)激及過(guò)度的炎癥反應(yīng)等過(guò)程相關(guān)。

1.2干眼干眼(dry eye，DE)是一種由多因素導(dǎo)致的眼表疾病。干眼的發(fā)病因素很多，全身疾病如自身免疫病、DM及雌激素水平低下等均可引起干眼，但DM已被確定為干眼的系統(tǒng)性危險(xiǎn)因素。有研究表明，一半以上的DM患者都會(huì)出現(xiàn)干眼[13]，且DM干眼的發(fā)病率與血糖水平和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平相關(guān)，血糖及HbA1c水平越高，干眼的發(fā)病率越高，降低血糖及HbA1c水平可改善干眼癥狀[14]。同時(shí)，DM的病程與干眼也具有明顯相關(guān)性[15]。Grus等[16]通過(guò)分析不同DM病程患者及非DM患者淚液蛋白量，證明了這一結(jié)論。此外，干眼嚴(yán)重程度與DR的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)[17-18]，尤其是增殖期DR[19]。DM患者發(fā)生干眼最可能的機(jī)制是高血糖引起角膜神經(jīng)病變，使得角膜敏感度降低，杯狀細(xì)胞分泌的淚液黏蛋白減少，淚膜穩(wěn)定性下降；其他可能機(jī)制也包括糖基化終產(chǎn)物(AGE)累積和角膜層內(nèi)的多元醇途徑激活終產(chǎn)物累積破壞角膜完整性；DM通過(guò)損害淚腺功能的完整性來(lái)影響淚腺的產(chǎn)生和質(zhì)量，這些機(jī)制提示，DM既影響淚液的產(chǎn)生，又影響角膜的完整性，破壞其中一個(gè)或兩個(gè)可能引起或?qū)е赂裳鄣膼夯?/p>

2青光眼

2.1原發(fā)性開角型青光眼原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma，POAG)是原發(fā)性青光眼中較為常見的一種類型。除眼壓升高外，DM已被確定是POAG發(fā)病的危險(xiǎn)因素[20-21]。研究發(fā)現(xiàn)DM患者的高眼壓(IOP)和青光眼的發(fā)生率比非DM患者更高。隨后Amstrong和Becker通過(guò)流行病學(xué)的研究也證明了DM患者IOP和POAG發(fā)病率是非DM患者的2～3倍[22-25]。Zhou等[26]通過(guò)Meta分析也發(fā)現(xiàn)DM患者患POAG的概率增加,且DM和POAG之間關(guān)聯(lián)(OR=1.35)。另外，Zhao等[27]對(duì)47項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，除DM外，空腹血糖水平與IOP升高水平和POAG患病風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)，且DM持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)發(fā)生POAG的風(fēng)險(xiǎn)越大。目前對(duì)于DM引起IOP及POAG患病風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制尚不清楚，有以下可能：(1)DM患者的高血糖可能導(dǎo)致滲透梯度，從而將過(guò)多的房水引入前房，導(dǎo)致自主神經(jīng)功能障礙，升高眼壓，并且高血糖可能增加小梁網(wǎng)中纖連蛋白的合成和積累，加速小梁網(wǎng)細(xì)胞的耗竭，阻礙小梁網(wǎng)功能引起IOP或者POAG的發(fā)生[28]；(2)DM還可以促使結(jié)締組織重塑，使得小梁網(wǎng)和篩板組織順應(yīng)性下降，導(dǎo)致眼壓升高和視神經(jīng)機(jī)械性損傷[29]；(3)血管機(jī)制也已被認(rèn)為是DM患者青光眼風(fēng)險(xiǎn)增加的原因。DM可以引起微血管損傷，可能影響視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的血管自動(dòng)調(diào)節(jié)[30]。血管損傷或血液灌注不足就會(huì)減少血液流動(dòng)，影響氧的擴(kuò)散。而內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙可降低血管在眼壓和血壓波動(dòng)時(shí)自身調(diào)節(jié)功能，將導(dǎo)致相對(duì)缺氧，損傷視神經(jīng)頭和視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層。此外，DM的血管變化可能增加視網(wǎng)膜對(duì)于因POAG或IOP而升高的壓力的敏感性[31]；(4)除了血管改變外，長(zhǎng)期的DM還會(huì)損害視網(wǎng)膜的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能和神經(jīng)元功能，增加視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞對(duì)青光眼損傷的敏感性[32]。

2.2原發(fā)性閉角型青光眼原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma，PACG)是中國(guó)人中最常見的青光眼類型。目前DM和PACG之間的關(guān)系不是很清楚。但多項(xiàng)研究也表明DM與PACG之間存在一定的相關(guān)性。Khandekar等[33]研究顯示DM患者發(fā)生PACG的概率是非DM患者的25倍。此外，PACG患者的DM/糖耐量受損的患病率明顯高于POAG患者[34]。對(duì)其DM引起PACG的機(jī)制除因血管因素及眼壓增高導(dǎo)致視神經(jīng)損傷的機(jī)制外，還有以下可能：高血糖可以使晶狀體由于滲透壓梯度的增加而發(fā)生腫脹，導(dǎo)致前房變淺，且全身性自主神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致瞳孔擴(kuò)張，亦可導(dǎo)致前房變淺；高血糖還可能通過(guò)氧化應(yīng)激和血-視網(wǎng)膜屏障受損介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化及降低谷氨酸攝取進(jìn)而引起谷氨酸興奮性損傷等機(jī)制參與青光眼視神經(jīng)損傷[29]，從而導(dǎo)致PACG的發(fā)生。

2.3新生血管性青光眼新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是難治性青光眼類型。其DM和高血壓控制不良被認(rèn)為是NVG最常見的危險(xiǎn)因素。雖然NVG可能發(fā)生在沒有視網(wǎng)膜或視盤新生血管的病例中，但更可能發(fā)生在增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)中[35]。在PDR中，約有22%患者發(fā)生雙眼的NVG，且白內(nèi)障手術(shù)及玻璃體切除術(shù)等眼內(nèi)手術(shù)可促進(jìn)DR患者進(jìn)展為NVG[36]。其發(fā)病機(jī)制可能是DM引起全身微血管無(wú)灌注或灌注減少，使得血流量減少導(dǎo)致組織缺血缺氧(其中以視網(wǎng)膜缺血缺氧最為重要)，從而激活缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1a)來(lái)上調(diào)VEGF-mRNA的表達(dá)，最終促進(jìn)新生血管的形成[29]，病變進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致小梁網(wǎng)和周邊的虹膜組織互相黏連，阻塞房水的流出通道，導(dǎo)致眼壓的升高。

3晶狀體異常

3.1屈光改變1873年Horner首次報(bào)道了DM患者可以出現(xiàn)暫時(shí)性的屈光改變[37]。此后，短暫性屈光改變成為了DM患者公認(rèn)的特征，且在高血糖或控制血糖下降過(guò)程中是最常見的。一般認(rèn)為在高血糖狀態(tài)下會(huì)出現(xiàn)近視，降血糖治療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)短暫的遠(yuǎn)視[38]，并且這種變化可能是急性(短期或短暫)或者是慢性(長(zhǎng)期或持續(xù))的。Jacobsen等[39]的研究發(fā)現(xiàn)DM患者比非DM患者更容易患近視。同時(shí)，Okamato等[40]也發(fā)現(xiàn)，暫時(shí)性遠(yuǎn)視的大小取決于第1wk內(nèi)血糖下降的速度。這些發(fā)現(xiàn)都證明了這一結(jié)論。但對(duì)于血糖濃度與DM患者屈光改變之間關(guān)系的機(jī)制仍有待確定。目前認(rèn)為可能的機(jī)制為：在高血糖狀態(tài)下，葡萄糖可能在晶狀體內(nèi)積聚，導(dǎo)致晶狀體厚度和曲率增加，引起近視，而在血糖濃度下降時(shí)可能導(dǎo)致晶狀體折射率下降，從而導(dǎo)致遠(yuǎn)視[41]。由于屈光不正可能受血糖波動(dòng)的影響，因此，對(duì)于一些存在屈光不正的DM患者，尤其是血糖控制不理想的患者，必須在血糖控制平穩(wěn)后再配眼鏡，且準(zhǔn)分子激光和激光消融手術(shù)不認(rèn)為是DM患者屈光手術(shù)的理想選擇。

3.2白內(nèi)障糖尿病性白內(nèi)障(diabetes cataract,DC)是DM并發(fā)癥中僅次于DR的第二大眼病。DC的發(fā)生發(fā)展是多因素的，可能與HbA1c增加、年齡增加、血糖濃度和病程長(zhǎng)短等有關(guān)[42]。研究表明，DM患者患白內(nèi)障的風(fēng)險(xiǎn)是非DM患者的2～5倍,而且DM患者白內(nèi)障出現(xiàn)的時(shí)間較早[43-44]。此外，妊娠期糖尿病患者白內(nèi)障的發(fā)生率是無(wú)妊娠期糖尿病患者的1.15倍(95%CI1.04～1.28)[45]。Raman等[46]研究表明，DM與所有類型的白內(nèi)障的發(fā)病率增加有關(guān)，但混合型白內(nèi)障比單純型白內(nèi)障更常見。在混合類型中最常見的是皮質(zhì)性、核型性和后囊下聯(lián)合的白內(nèi)障。在單純型白內(nèi)障中，皮質(zhì)性白內(nèi)障發(fā)生率最高。經(jīng)長(zhǎng)期的實(shí)驗(yàn)研究及臨床觀察，目前認(rèn)為DC發(fā)病機(jī)制可能有：高血糖狀態(tài)下晶狀體中葡萄糖水平升高，導(dǎo)致多元醇通路中的醛糖還原酶(AR)激活，葡萄糖在其作用下生成山梨醇，細(xì)胞內(nèi)山梨醇積累的增加導(dǎo)致高滲透壓效應(yīng)，引起晶狀體水相纖維退化形成白內(nèi)障[43,47-49]；除此之外，由于山梨醇的電極性作用能使其在細(xì)胞內(nèi)大量積聚，而不能被細(xì)胞去除，這種聚集會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生高滲效果，通過(guò)代償部分滲透梯度，最終引起晶狀體混濁，形成白內(nèi)障[48,50-51]。高血糖水平也會(huì)導(dǎo)致氧自由基和活性氧產(chǎn)生增加，使晶狀體抗氧化防御系統(tǒng)紊亂從而誘發(fā)晶狀體氧化應(yīng)激損傷形成白內(nèi)障。同時(shí)，也有研究顯示AGE的大量產(chǎn)生與DC的發(fā)生密切相關(guān)[52-53]。這幾種機(jī)制相互關(guān)聯(lián)參與DC的發(fā)生。目前，DC的主要治療方法仍然是手術(shù)，但控制好血糖是預(yù)防DC的主要目標(biāo)，并且是減少白內(nèi)障術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥的關(guān)鍵。

4視神經(jīng)異常

糖尿病性神經(jīng)病變?yōu)镈M的三大慢性病變之一，可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)和自主神經(jīng)等[54]。在眼部DM可累及視神經(jīng)，引起糖尿病視神經(jīng)病變(diabetes optic neuropathy，DON)，而在眼部視神經(jīng)病變對(duì)視功能的影響最為嚴(yán)重。對(duì)于DM患者視神經(jīng)病變的發(fā)病率報(bào)道差別很大。Kawano等[55-56]統(tǒng)計(jì)為0.4%,Ignat等[57]統(tǒng)計(jì)為1.58%,而國(guó)內(nèi)有學(xué)者報(bào)道DM患者合并DON的發(fā)病率高達(dá)48.3%[58]。目前有研究提示DON在DR各期及無(wú)視網(wǎng)膜病變的DM患者均可發(fā)生，且DON的發(fā)生率隨著DR嚴(yán)重程度的加重而增加，并且PDR患者中DON的發(fā)生率明顯高于NPDR患者[59]。也有研究顯示，DM病程長(zhǎng)短及HbA1c水平是DON發(fā)生的危險(xiǎn)因素，隨著HbA1c水平的增加DON發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，而隨著DM持續(xù)時(shí)間的增加，DON的嚴(yán)重程度也增加[60]。目前對(duì)DON的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能由于高血糖引起視乳頭前部的小血管灌注不足或血液供應(yīng)受損，導(dǎo)致視盤水腫、缺血性視乳頭病變或視神經(jīng)炎，當(dāng)水腫消退后最終導(dǎo)致視神經(jīng)萎縮；也可能因?yàn)橐暽窠?jīng)在篩板后為有髓神經(jīng)纖維，對(duì)缺血缺氧極為敏感，高血糖引起視神經(jīng)低血流灌注致視神經(jīng)缺血缺氧，導(dǎo)致神經(jīng)纖維軸漿流運(yùn)輸中斷，使神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子不能到達(dá)神經(jīng)元胞體，造成視神經(jīng)原發(fā)性損傷，并且視神經(jīng)低血流灌注產(chǎn)生較多的興奮性毒素，刺激視神經(jīng)產(chǎn)生大量自由基誘導(dǎo)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)生凋亡，進(jìn)一步引起視神經(jīng)繼發(fā)性損害。

5虹膜睫狀體炎

虹膜睫狀體炎又稱前葡萄膜炎(anterior uveitis,AU)。150多年前Noyes[61]在病例報(bào)道中提出DM和AU之間存在相關(guān)性。在20a后，Leber[62]也發(fā)表了在36例DM患者中9例虹膜睫狀體炎患者的研究，驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)。也有研究者在有嚴(yán)重自主神經(jīng)病變的胰島素依賴DM患者中發(fā)現(xiàn)了AU，同時(shí)在無(wú)自主神經(jīng)病變的胰島素依賴DM患者中也發(fā)現(xiàn)了AU[63]。Rothova等[64]也提出，與健康人群相比，AU患者中DM的患病率更高。此外，與具有特定病因的AU患者相比，特發(fā)性AU患者的這一趨勢(shì)更高。Sabat等[65]研究還發(fā)現(xiàn)，與血糖控制良好的DM患者相比，血糖控制不理想的DM患者葡萄膜炎總是提前發(fā)生，表現(xiàn)出更明顯的靜態(tài)前房反應(yīng)，且炎癥程度更嚴(yán)重。然而，AU與DM相關(guān)性的原因仍然不清楚。Rothova等[64]發(fā)現(xiàn)一半以上患有葡萄膜炎的DM患者沒有視網(wǎng)膜病變，但對(duì)局部類固醇反應(yīng)良好，考慮可能與炎癥相關(guān)。Castagna等[66]發(fā)現(xiàn)，在所有AU和1型DM患者中，CD8+亞群顯著升高，CD4+T細(xì)胞均在正常范圍內(nèi)，CD4+/CD8+比值降低，這可能是淋巴細(xì)胞平衡不穩(wěn)定的一種表達(dá)，也是炎癥的表現(xiàn)。也有學(xué)者研究認(rèn)為，可能與缺血、血-眼屏障破壞及免疫功能障礙有關(guān)[67]。我們需要意識(shí)到，首次出現(xiàn)葡萄膜炎的DM患者可能會(huì)出現(xiàn)視力下降和嚴(yán)重的前房炎癥，且出現(xiàn)系統(tǒng)性并發(fā)癥的頻率很高，這可能需要仔細(xì)監(jiān)測(cè)和更積極的治療。

6星狀玻璃體變性

星狀玻璃體變性(asteroid hyalosis,AH)其發(fā)病因素除了年齡、高血壓、高膽固醇血癥或血脂升高、血清鈣水平升高外。近年來(lái)也發(fā)現(xiàn)DM可能與AH發(fā)病有一定的相關(guān)性[68-69]。但目前DM與AH的相關(guān)性具有爭(zhēng)議。Kim等[70]通過(guò)Logistic回歸分析研究發(fā)現(xiàn)兩者發(fā)生并無(wú)明顯的相關(guān)性。同時(shí)，在加州大學(xué)洛杉磯分校的尸檢研究中，在調(diào)整年齡和性別的數(shù)據(jù)之前，觀察了糖尿病和雙側(cè)AH之間的統(tǒng)計(jì)相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)在780例糖尿病患者中只有20例出現(xiàn)了AH[71]。但是,在用半乳糖喂食的獵犬制造的類似DM動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中,喂食30%半乳糖的36～48mo期間，視網(wǎng)膜血管血流灌注開始出現(xiàn)較大的變化,呈現(xiàn)出血及無(wú)灌注區(qū),在42mo時(shí)出現(xiàn)AH[69,72]。這說(shuō)明糖尿病患者中AH的發(fā)病機(jī)制與視網(wǎng)膜血管的改變相關(guān)。除此之外，DM患者視網(wǎng)膜血管高的滲透性也會(huì)加速AH的進(jìn)展[69]。AH雖然作為一種良性疾病,但卻是一種復(fù)雜病變。雖然目前還沒有預(yù)防措施，但在半乳糖喂養(yǎng)的犬模型中研究AH的發(fā)展可以為DM患者中AH的發(fā)病機(jī)制、未來(lái)的管理和治療提供一個(gè)思路，對(duì)我們視覺質(zhì)量影響意義深遠(yuǎn)。

7小結(jié)

我國(guó)DM患者基數(shù)較大，有DM并發(fā)癥的患者數(shù)量也在逐年增多。DM是一個(gè)多系統(tǒng)的疾病，它可以導(dǎo)致眼睛的多部位受損。除了DR外，與DM相關(guān)的其它眼部并發(fā)癥仍然是潛在的視力損害和視力喪失的原因。隨著對(duì)DM認(rèn)識(shí)的加深與重視，與DM相關(guān)的眼部并發(fā)癥也引起了臨床醫(yī)師的關(guān)注，當(dāng)DM患者抱怨視覺障礙時(shí)，我們應(yīng)該考慮這些因素。因?yàn)樵贒M的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，負(fù)責(zé)維持良好視力的眼部結(jié)構(gòu)(淚膜、角膜、晶狀體、玻璃體和視網(wǎng)膜)發(fā)生了許多形態(tài)、結(jié)構(gòu)和生理上的變化，這些變化可能會(huì)改變?nèi)说囊曈X質(zhì)量，我們臨床醫(yī)師可以通過(guò)監(jiān)測(cè)DM患者的這些眼部結(jié)構(gòu)變化作為眼部并發(fā)癥的篩查，隨后根據(jù)眼部并發(fā)癥部位，早期做出診斷及治療，以減少DM相關(guān)的視力損失。