家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變的篩查與診斷

丁 潔，龔健楊

0引言

家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變(familial exudative vitreoretinopathy, FEVR)是一種以周邊視網(wǎng)膜血管先天性發(fā)育異常為特點的遺傳性疾病，于1969年首次由Criswick[1]在2個家系共6個病例中報道，Canny等[2]在1976年進一步描述和總結(jié)了FEVR的眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)表現(xiàn)和臨床特征。FEVR的臨床表型多樣，在同一家系中既有無明顯癥狀的患者，也有出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥而致盲的嚴重病例。既往研究多通過從確診為FEVR的先證者追溯到家系中其他成員的遺傳病研究路徑，認為FEVR是一種罕見的遺傳性疾病[3-5]，而隨著接觸式嬰幼兒廣角眼底照相技術(shù)和新生兒眼底篩查的普及，F(xiàn)EVR在嬰幼兒中的發(fā)病率可達0.63%～1.19%[6-8]，是一種并不罕見的遺傳性疾病，應(yīng)當?shù)玫街匾?。FEVR患者病變區(qū)域位于周邊視網(wǎng)膜，缺乏特征性，在未發(fā)生視網(wǎng)膜脫離、玻璃體積血等嚴重并發(fā)癥時無明顯的臨床癥狀，因此對FEVR的防治應(yīng)建立在社會人群篩查的基礎(chǔ)上。隨著廣角眼底照相技術(shù)的應(yīng)用，F(xiàn)EVR的快速篩檢和無創(chuàng)性診斷已成為可能。本文就FEVR的臨床特點和診斷方法及廣角眼底照相在FEVR篩查診斷中的應(yīng)用進行綜述如下。

1 FEVR的臨床特點

FEVR的發(fā)病機制主要為先天性視網(wǎng)膜血管發(fā)育障礙，約50%的患者有陽性的家族史[9]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)明確與FEVR相關(guān)的致病基因包括卷曲蛋白4(frizzled 4，F(xiàn)ZD4)、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5(low-density lipoprotein receptor-related protein，LRP5)、Norrie病基因(NDP)、四跨膜蛋白12(tetraspanin 12，TSPAN12)、鋅指蛋白408(zinc finger protein 408，ZNF408)、驅(qū)動蛋白11(kinesin family member 11，KIF11)六種[9-10]；JAG1、RCBTB1、CTNNB1等基因的突變也可能與FEVR有一定的相關(guān)性[11-13]。FZD4、LRP5、TSPAN12以及NDP基因突變主要通過影響Wnt/Norrin-β-catenin信號通路的正常激活導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管發(fā)育缺陷；而ZNF408、KIF11的作用機制尚不明確[14-15]。約38.7%～48.9%的FEVR患者可以檢測出以上6種基因的突變，其中以LRP5及FZD4較多見[9-10，16-17]。

FEVR的臨床表現(xiàn)多種多樣，雙眼表現(xiàn)可高度不對稱，典型特征為顳側(cè)周邊視網(wǎng)膜血管發(fā)育缺陷，可表現(xiàn)為無血管區(qū)、血管走行陡直、分支增多以及末梢異常吻合等[18]。在正常視網(wǎng)膜與無血管區(qū)的交界可發(fā)生新生血管，纖維血管膜增生、收縮牽拉進一步導(dǎo)致了視網(wǎng)膜脫離及皺褶等。FEVR是兒童期主要的致盲性眼病之一：Yokoyama等[19]回顧性研究發(fā)現(xiàn)49例兒童視網(wǎng)膜脫離患者中FEVR相關(guān)的占13%；而在Chen等[20]研究中，與FEVR相關(guān)的視網(wǎng)膜脫離占20%；此外，楊宇等[21]在對10～30歲視網(wǎng)膜脫離患者的研究分析中，發(fā)現(xiàn)FEVR相關(guān)的可達20.18%。Nishina等[22]研究也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EVR視網(wǎng)膜血管發(fā)育缺陷是導(dǎo)致先天性視網(wǎng)膜皺褶最主要的病因。而在FEVR患者家系的研究中，張琦等[23]發(fā)現(xiàn)FEVR患者中發(fā)生視網(wǎng)膜脫離比例達33.66%。大多數(shù)成人患者無明顯臨床癥狀，病情較為穩(wěn)定，但也可突然發(fā)生疾病的進展[24]，導(dǎo)致一定的視力損失，因此需要及時有效的干預(yù)和終身定期的隨訪。

在治療上，對于出現(xiàn)了視網(wǎng)膜新生血管的患者，尤其是年齡在3歲以下的嬰幼兒，應(yīng)盡早行視網(wǎng)膜激光光凝，但要避免在無血管區(qū)光凝，以防造成醫(yī)源性的視網(wǎng)膜裂孔[25]。而對于伴有視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜皺褶等的患者，應(yīng)根據(jù)FEVR分期和具體的眼底情況，采取鞏膜扣帶手術(shù)和(或)玻璃體切割手術(shù)進行干預(yù)。其他治療方法如抗血管內(nèi)皮細胞生長因子藥物的應(yīng)用，因其可能加重纖維血管膜的收縮導(dǎo)致更嚴重的視網(wǎng)膜脫離，仍需進一步的研究[26-27]。雖然病變較輕的患者最終可以恢復(fù)部分視力，但可能需要反復(fù)進行多次手術(shù)；病變嚴重的患者視力往往難以提升[28-30]。

2 FEVR的診斷

FEVR的臨床表現(xiàn)常無特征性，與先天性白內(nèi)障、永存原始玻璃體增生癥、孔源性視網(wǎng)膜脫離等其他眼科疾病難以鑒別，容易誤診和漏診[31]；在完全單眼發(fā)病、對側(cè)眼未見明顯視網(wǎng)膜異常以及早產(chǎn)兒、低出生體質(zhì)量兒病例中[23,32]，F(xiàn)EVR的診斷更加困難。目前FEVR的臨床診斷多根據(jù)其受累較輕的一側(cè)眼眼底表現(xiàn)、FFA、有無家族史以及早產(chǎn)史、吸氧史來確定，但家族史陰性不能完全排除FEVR[33]；FEVR的致病基因檢測由于陽性率不高，通常僅用于臨床診斷的補充以及產(chǎn)前診斷、遺傳咨詢中[34-35]。

傳統(tǒng)的眼底檢查如眼底彩色照相、前置鏡等，難以發(fā)現(xiàn)顳側(cè)周邊部視網(wǎng)膜的異常，對FEVR的診斷幫助不大；而雙目間接檢眼鏡、三面鏡等雖然可以觀察到周邊視網(wǎng)膜，但往往需要充分的散瞳，檢查時間較長。作為一種遺傳性視網(wǎng)膜血管疾病，F(xiàn)FA目前被認為是FEVR臨床診斷的金標準，其典型表現(xiàn)為視網(wǎng)膜周邊無灌注區(qū)及血管異常，包括視網(wǎng)膜周邊無灌注區(qū)，血管回折，分支增多，周邊血管在赤道部呈扇形突然終止，血管末梢擴張迂曲及異常吻合，血管末端可呈毛刷樣改變；伴有新生血管形成時，晚期可見明顯的熒光滲漏[36-38]。嚴重的病例可以表現(xiàn)為全視網(wǎng)膜脫離、牽連至晶狀體赤道部的視網(wǎng)膜皺褶以及黃斑異位等。目前FEVR的臨床分期標準多采用2014年Kashani等[39]提出了新的FEVR 5期分期法: 1期：視網(wǎng)膜周邊無血管區(qū)或視網(wǎng)膜內(nèi)異常新生血管形成(1A：不伴有視網(wǎng)膜滲出；1B：伴有視網(wǎng)膜滲出)；2期：視網(wǎng)膜周邊無血管區(qū)伴視網(wǎng)膜外新生血管形成(2A：不伴有視網(wǎng)膜滲出；2B：伴有視網(wǎng)膜滲出)；3期：未累及黃斑區(qū)的視網(wǎng)膜脫離(3A：不伴有視網(wǎng)膜滲出；3B：伴有視網(wǎng)膜滲出)；4期：累及黃斑區(qū)的視網(wǎng)膜脫離(4A：不伴有視網(wǎng)膜滲出；4B：伴有視網(wǎng)膜滲出)；5期：全視網(wǎng)膜脫離(5A：開放漏斗型；5B：閉合漏斗型)。1～2期的患者可終生無任何臨床癥狀，3～5期的患者由于發(fā)生了視網(wǎng)膜脫離等往往發(fā)展為致盲性的結(jié)局。

3 FEVR的篩查

FEVR作為一種終身性、可致盲的遺傳性眼病，早期發(fā)現(xiàn)、密切隨訪和及時干預(yù)是疾病防治的關(guān)鍵。傳統(tǒng)眼底檢查在FEVR中的診斷價值有限，且檢查效率不高；FFA作為FEVR診斷的金標準，是一種有創(chuàng)性的檢查，需要靜脈注射造影劑，檢查時間長，也不適合用于大范圍人群的篩查。廣角眼底成像系統(tǒng)作為一種新型的眼底檢查設(shè)備，可以迅速地一次性完成大范圍的眼底圖像采集，尤其是在觀察周邊視網(wǎng)膜上更具優(yōu)勢，并且兼具無創(chuàng)、經(jīng)濟等可作為篩查工具的優(yōu)點[40-42]。在使用廣角眼底照相對糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者進行篩查和診斷的研究中，微動脈瘤、視網(wǎng)膜出血及視網(wǎng)膜新生血管的檢出率均高于標準7視野眼底彩色照相[43-44]。在Manjunath等[45]1023例糖尿病患者的研究中，廣角眼底照相對增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變檢出率高于散瞳后的直接檢眼鏡眼底檢查，敏感度為73%、特異度為96%。廣角眼底照相可作為糖尿病視網(wǎng)膜病變篩查、診斷、評估的重要工具[46]。而Lyu等[5]研究報道，以FFA為診斷標準，單純使用廣角眼底照相診斷FEVR的敏感度為93.0%、特異度為97.5%，廣角眼底照相在FEVR患者中也具有很高的篩查和診斷價值。同樣，接觸式的嬰幼兒RetCamⅢ廣域眼底成像系統(tǒng)已經(jīng)在新生兒眼底篩查中進行了普及，是嬰幼兒FEVR患者的診斷和隨訪的重要手段。Tang等[8]在199851例新生兒應(yīng)用RetCamⅢ進行眼底篩查中，F(xiàn)EVR患兒占1.19%，僅次于視網(wǎng)膜出血；趙宏等[47]應(yīng)用RetCamⅢ在89例嬰幼兒中檢出FEVR患兒19例。廣角熒光素眼底血管造影在廣角眼底照相的基礎(chǔ)上結(jié)合FFA，更容易觀察到周邊視網(wǎng)膜血管異常，且操作簡便，成像迅速，有助于FEVR患者的診斷、評估及指導(dǎo)治療[48-50]。但由于廣角眼底照相與傳統(tǒng)眼底檢查在圖像的范圍、色彩等方面均存在一定差別，圖像的判讀和診斷要求有豐富閱片經(jīng)驗的眼底病醫(yī)生來進行，這也從一定程度上妨礙了其在人群篩查中的應(yīng)用和推廣。而隨著人工智能技術(shù)的興起，人工智能輔助診斷系統(tǒng)目前已經(jīng)在糖尿病視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性等視網(wǎng)膜疾病的篩查診斷中取得了良好的效果，靈敏度和特異度均較高[51-52]；并且在早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、青光眼、白內(nèi)障等其他眼科常見病中的應(yīng)用也正在逐步展開[53-55]。未來可通過收集大量FEVR患者的廣角眼底圖像，構(gòu)建起FEVR的人工智能輔助診斷篩查模型，從而建立一種快速有效、便捷經(jīng)濟的社會人群篩查方法。

4小結(jié)

FEVR作為一種可致盲的遺傳性眼病，早期診斷，早期治療，預(yù)防嚴重并發(fā)癥，是改善患者視力預(yù)后的關(guān)鍵所在。廣角眼底照相技術(shù)的廣泛應(yīng)用，無論是在FEVR的人群篩查還是在FEVR的臨床診斷中都有重要意義；并且在此基礎(chǔ)上對FEVR發(fā)病機制及致病基因的研究也能夠更加深入，未來有望出現(xiàn)更加精準有效的治療方法，降低FEVR的致盲率。