OCTA在濕性年齡相關(guān)性黃斑變性診療中的研究進展

周慧慧，吳苗琴

0引言

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration, ARMD)是一種發(fā)病年齡多為50歲以上且視力呈進行性損傷最終可引起不可逆性盲的眼底病變。臨床上將ARMD分為干性ARMD和濕性ARMD(neovascular age-related macular degeneration,nARMD)。干性ARMD的特征主要是脈絡(luò)膜下玻璃膜疣沉積和色素改變。nARMD則是以脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)的生成為主要特點。CNV是指通常發(fā)生在脈絡(luò)膜毛細血管層的異常血管，常侵犯視網(wǎng)膜下間隙，它的內(nèi)皮細胞功能不全，導(dǎo)致漿液性或出血性液體滲漏，使視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層或視網(wǎng)膜色素上皮層脫離Bruch膜。只有大約10% ARMD患者有新生血管，但它導(dǎo)致了90%的與ARMD相關(guān)的失明[1-2]。因此，CNV的變化在nARMD治療及隨訪中十分重要。熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography, FFA)是顯示眼底血管灌注、通透性和增殖異常的最佳成像方式，是最初診斷和治療nARMD的金標(biāo)準(zhǔn)，而吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)能更好地顯示脈絡(luò)膜血管內(nèi)脈管系統(tǒng)[3-4]。光學(xué)相干斷層掃描成像(optical coherence tomography,OCT)可以協(xié)助臨床醫(yī)生通過視網(wǎng)膜腔內(nèi)囊腫、視網(wǎng)膜的增厚及視網(wǎng)膜下積液評估CNV的滲出液[5]。FFA結(jié)合ICGA及OCT的多模式成像完善了nARMD的診斷和隨訪[6]。隨著醫(yī)療要求的提高和科技的發(fā)展，出現(xiàn)了一種無創(chuàng)的新興技術(shù)——光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography,OCTA)。除了其不需要注射造影劑，OCTA有幾個引人注目的特點，使其成為一種有前景的臨床使用方式：OCTA圖像可以在幾秒鐘內(nèi)獲得，而FFA檢查需要幾十分鐘；OCTA的三維成像允許橫截面上分析病變所處位置和單個血管層的分離評估[5]；OCTA利用去相干信號，對比移動的血細胞和靜止的周圍組織的差異，顯示視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜不同層面的血流形態(tài)和分布情況，并且可以對不同層面的血流灌注進行定性及定量分析[7-9]。本文對OCTA在nARMD診療中的研究進展做一綜述。

1 OCTA在nARMD診斷中的應(yīng)用

目前的nARMD的臨床診療指南指出FFA和ICGA是診斷的必要手段[10]，但是它們只能提供二維血管圖像，無法了解病變的斷層結(jié)構(gòu)。OCT的出現(xiàn)補充了眼底血管造影的不足，但是OCT的局限性在于無法提示血管的滲漏。OCTA依靠對運動對比度的檢測來產(chǎn)生解碼信號，這使得生理性和病理性視網(wǎng)膜血流的三維評估成為可能[5]。同時，F(xiàn)FA和ICGA都是需要靜脈注射造影劑的有創(chuàng)檢查，惡心、嘔吐及瘙癢是較常出現(xiàn)的不良反應(yīng)，甚至還有部分人會出現(xiàn)過敏甚至致死的嚴重后果[11-12]，OCTA作為一項無創(chuàng)檢查，避免了患者的不良反應(yīng)，同時又能提供三維層面的圖像，在診斷ARMD上有它的優(yōu)勢，未來有望取代FFA成為新的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

目前有大量研究對OCTA檢測CNV的敏感性和特異性進行分析。Carnevali等[13]發(fā)現(xiàn)OCTA檢測治療初期靜息性CNV的敏感性和特異性分別為81.8%和100%。Ahmed等[14]發(fā)現(xiàn)OCTA捕捉CNV的靈敏度為75.7%。孫曉麗[8]發(fā)現(xiàn)OCTA對CNV診斷的敏感性為93.6%，特異性為95.2%，對活動性CNV診斷的敏感性為82.2%，特異性為100.0%。上述研究說明OCTA在診斷CNV方面與多模式診斷的手段具有較高的一致性。但是利用OCTA檢測CNV仍存在局限性。運動偽影、投射偽影、遮蔽偽影、沖刷偽影及噪音等偽影會影響OCTA成像[9，15]，同時較多研究認為視網(wǎng)膜下積液的存在對CNV檢出率的影響較大，而接受過玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)治療是造成OCTA診斷CNV假陽性的一大原因[14-18]。此外，OCTA在診斷nARMD上的標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一也會影響判讀的結(jié)果。

2 OCTA在nARMD隨診中的應(yīng)用

在nARMD中，VEGF能促進血管內(nèi)皮細胞的體外生長，這對新生血管的形成至關(guān)重要，同時它在體內(nèi)誘導(dǎo)血管通透性增加，導(dǎo)致血漿蛋白滲出，為新生血管生成提供微環(huán)境[19]。而抗VEGF治療通過阻斷VEGF的表達，有效地抑制血管生成反應(yīng)，使新生血管退化，促進視網(wǎng)膜內(nèi)液吸收和黃斑水腫消退，被認為是目前最有效地治療nARMD的手段[20-22]。由于治療反應(yīng)因人而異，并且需要長期的接受治療以維持治療效果[23-25]，因此nARMD患者需要以月為單位長期隨診確定之后的治療方案，而在隨診中對CNV活動性的判斷十分重要。于是有利用OCTA圖像特征諸如CNV的形態(tài)、面積大小以及血流灌注等來對nARMD進行隨訪研究，觀察CNV的活動性及預(yù)測CNV的發(fā)展。

2.1 CNV的形態(tài)在FFA和ICGA中，熒光滲漏往往提示著CNV的活動性。但染料的致敏性及檢查時長(20～30min)限制了它們的重復(fù)檢查和在隨診中的應(yīng)用。于是以往將OCT作為隨診的監(jiān)測手段，并把視網(wǎng)膜積液做為CNV活動性的特征，認為只要視網(wǎng)膜存在積液就應(yīng)當(dāng)再次行抗VEGF治療[26]。在OCT時代，根據(jù)CNV病變的結(jié)構(gòu)和解剖位置分為：(1)Ⅰ型CNV：發(fā)生于RPE下的新生血管，其中有一亞型被歸類為息肉狀脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)；(2)Ⅱ型CNV：發(fā)生于視網(wǎng)膜下間隙中、RPE上，但是起源于RPE下的新生血管；(3)Ⅲ型CNV：視網(wǎng)膜內(nèi)新生血管，也稱為視網(wǎng)膜血管瘤增生(retinal angiomatous proliferation，RAP)[27]。

當(dāng)OCTA時代來臨時，有研究通過OCTA圖像得出：Ⅰ型CNV形態(tài)分為由一支中心血管向四周都發(fā)散分支的水母頭樣(占55%)和分支向一側(cè)發(fā)散的扇貝樣(占21%)及不典型形態(tài)[28]；Ⅱ型CNV形態(tài)分為緊湊的新生血管區(qū)域內(nèi)有低信號的水母頭樣(占7l%)及腎小球樣-低信號區(qū)域分散存在的球狀血管團(占29%)[29]；Ⅲ型CNV表現(xiàn)為起源于外層視網(wǎng)膜，垂直生長并連接脈絡(luò)膜毛細血管叢[9，30]。閔曉雪等[31]觀察了nARMD 患者兩種不同類型的CNV發(fā)現(xiàn)Ⅰ型CNV病灶中以粗大血管為主，而Ⅱ型CNV病灶則相反，它的毛細血管網(wǎng)十分豐富。許多研究發(fā)現(xiàn)新發(fā)的不成熟病灶、密集的分支血管網(wǎng)對抗VEGF治療的應(yīng)答反應(yīng)較好，而粗大的血管對抗VEGF無反應(yīng)[31-33]。而Coscas等[34]認為根據(jù)OCTA圖像可以通過以下的標(biāo)準(zhǔn)來分類CNV：(1)具有清晰的完整的病灶輪廓；(2)以新生毛細血管為主；(3)血管吻合成環(huán)；(4)血管末梢拱形連接；(5)周圍存在低信號區(qū)，符合以上至少3點為活動性CNV，3點以下的為靜止型CNV。

2.2 CNV的面積既往通過OCT，nARMD患者經(jīng)過抗VEGF治療后通常需要1wk或者更長時間才能看到積液的吸收或黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度的降低，而OCTA可以通過觀察CNV形態(tài)和面積變化，更早評估抗VEGF治療的療效。目前利用OCTA進行CNV面積的測量是選擇顯示CNV復(fù)合體最大范圍的圖像進行定量分析[35]。Huang等[36]觀察1例nARMD患者時發(fā)現(xiàn)在抗VEGF治療后1～2d就能觀察到CNV面積的明顯減小，并在1、2wk時繼續(xù)減小，他們認為可能是因為較小的血管吻合口血流減小或暫時關(guān)閉有關(guān)，而該患者在第一次抗VEGF治療后第4wk和第二次抗VEGF治療后第6wk CNV面積再次擴大，再次擴大的CNV的血管形態(tài)與基線期的CNV非常相似，表明CNV面積的擴大可能是閉合血管的重新開放，而不是新血管的生長。Lumbroso等[37]研究7例初發(fā)nARMD的患者時發(fā)現(xiàn)治療后24h就可觀察到血管數(shù)量減少，CNV面積減??；注射后12～18d的血管數(shù)量減少到最少；注射后28～35d觀察到血管再增殖，血管外觀與治療前大致相同，但血管口徑較前增大；在5～10個治療周期后：血管數(shù)量減少，增粗，變直，血流量增加，觀察到明顯的動脈化。于是他們認為終末血管的關(guān)閉似乎會導(dǎo)致CNV活化后主干內(nèi)血流增加，促進粗大的血管生長，于是猜測更頻繁的注射或持續(xù)的抗VEGF治療是否可能使CNV更早的出現(xiàn)。

但是利用OCTA觀察CNV的面積來評估療效仍存在局限性。Told等[35]發(fā)現(xiàn)OCTA顯示的CNV面積明顯小于ICGA顯示的，這需要更高分辨率的儀器來降低流速限制對OCTA捕捉血管的影響，提高OCTA測量CNV面積的能力。Miere等[38]研究發(fā)現(xiàn)初治nARMD患者接受抗VEGF治療后CNV面積明顯減小，表明病變大小可以被視為評估初治nARMD患者抗VEGF療效的標(biāo)志，但以往經(jīng)治患者再次接受抗VEGF治療后卻觀察到CNV面積略有增加(沒有統(tǒng)計學(xué)意義)，表明對于nARMD的經(jīng)治患者，病變大小可能是評估療效的可疑標(biāo)志。于是他們根據(jù)疾病的持續(xù)時間(以及CNV的成熟度)假設(shè)，抗VEGF治療可能有兩種不同的反應(yīng)：治療初期，不成熟的CNV產(chǎn)生的反應(yīng)是病變區(qū)域的收縮，晚期的反應(yīng)是成熟的CNV滲出消失，但是病變面積仍將繼續(xù)擴大。而治療初期與晚期的界限如何劃分及在長期的治療中CNV面積能否評估治療晚期的療效仍需要大型長期的研究來補充。

2.3血流灌注OCTA可以定量分析視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜的血流形態(tài)和分布情況[7]，因此很多學(xué)者利用OCTA圖像上的血流灌注改變展開研究。Arrigo等[39]通過對比nARMD患者的CNV患眼及對側(cè)眼和健康人的眼睛發(fā)現(xiàn)CNV患眼和對側(cè)眼的深層毛細血管叢和徑向視盤旁毛細血管叢有顯著的改變，特別是血管密度和彎曲度降低，彌散度和稀疏度增加，這說明了單側(cè)新發(fā)CNV患者的對側(cè)眼已經(jīng)存在視網(wǎng)膜血管改變，他們認為這可能代表了ARMD發(fā)生和發(fā)展的早期視網(wǎng)膜灌注改變，從而導(dǎo)致慢性細胞應(yīng)激和炎癥的發(fā)展。而Treister等[40]利用OCTA研究單側(cè)nARMD患者對側(cè)眼(患有干性ARMD)中的亞臨床CNV時發(fā)現(xiàn)nARMD患眼及亞臨床CNV患眼的平均脈絡(luò)膜毛細血管非灌注面積百分比高于其他眼，且nARMD患眼比亞臨床CNV患眼有更高的趨勢，這與之前Biesemeier等[41]報道的組織學(xué)研究表明，脈絡(luò)膜毛細血管的丟失先于nARMD眼的CNV的發(fā)展一致。Zhao等[42]通過對比Ⅰ型和Ⅱ型CNV的OCTA圖像發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型CNV比Ⅰ型病程短、CNV最大血管內(nèi)徑小、CNV面積小，同時疾病持續(xù)時間僅與CNV的最大血管內(nèi)徑相關(guān)，因此他們認為CNV的最大血管內(nèi)徑可能是定量顯示CNV存在時間或疾病持續(xù)時間的生物標(biāo)志物。上述這些研究都表明了OCTA圖像在血流灌注改變的分析可以運用于nARMD的發(fā)生和疾病進展預(yù)測。Bhisitkul等[43]的研究發(fā)現(xiàn)nARMD患者的對側(cè)眼在病情發(fā)展時的及時發(fā)現(xiàn)并治療能提高預(yù)后視力。因此利用OCTA的預(yù)測能力提前干預(yù)nARMD的進展可能是未來診療的方向。

但是要在臨床上運用OCTA圖像的血流灌注改變預(yù)測nARMD的進展還有局限性。Marques等[44]通過觀察10只nARMD患眼治療前后的OCTA圖像時發(fā)現(xiàn)8只未接受過治療的患眼在治療后7d時有明顯外周毛細血管丟失和血管密度降低，但中心較大血管無明顯變化，而在治療后1mo時毛細血管密度和外周吻合口增加。另外還有既往接受過多次抗VEGF治療的2眼的血流灌注在隨訪期間無明顯變化，他們認為周期性的抗VEGF治療在對新生血管進行周期性的修剪時會刺激動脈的生成，使得抗VEGF水平下降時重新出現(xiàn)的被修剪過的分支血管擴大，而新生血管又從這些分支發(fā)出，造成一個惡性循環(huán)。但也有研究發(fā)現(xiàn)延長治療間隔(treat-and-extend，T&E)每4～6wk治療組的平均血管密度為38%，T&E每7～12wk治療組的平均血管密度為36%，略低于在過去12mo內(nèi)不需要注射組的42%，于是猜測多次注射會持續(xù)抑制眼內(nèi)VEGF水平而降低血管活性[45]。抗VEGF治療對血管活性會產(chǎn)生影響，改變了OCTA圖像上的血流灌注特征，而這是否會干擾OCTA預(yù)測nARMD的發(fā)生和疾病進展，我們還不得而知，這需要更多的研究來證實。

FFA和ICGA會出現(xiàn)染料的滲漏，這對給各種血流灌注的定量數(shù)據(jù)檢測帶來了困難。而OCTA盡管在定量數(shù)據(jù)的分析上占據(jù)優(yōu)勢，但OCTA圖像容易受到偽影的影響，例如運動和投影偽影，且RPE脫離經(jīng)常導(dǎo)致Bruch膜平面的分割錯誤和脈絡(luò)膜毛細血管水平的OCT信號丟失[45]，使得OCTA對于nARMD患眼的血流灌注分析更具挑戰(zhàn)性。

3小結(jié)

綜上所述，OCTA是一種無創(chuàng)快捷提供視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜三維血管形態(tài)顯示的新興成像技術(shù)，它可以通過分析形態(tài)、面積、血流灌注改變等將CNV可視化，有助于對nARMD進行診斷及隨訪。OCTA可以避免因造影劑滲漏引起的圖像干擾，有利于觀察CNV的形態(tài)，但也正因如此不能動態(tài)觀察血管血流，降低了對CNV的活動性的判斷，而各種偽影也會影響它的CNV檢出率。利用OCTA圖像觀察CNV面積及血流灌注改變可以對nARMD進行更早的干預(yù)治療，然而分辨率導(dǎo)致的對血流速度檢測的限制使得OCTA圖像的可信度下降，與此同時抗VEGF治療對血管活性的改變似乎會對OCTA預(yù)測CNV進展的能力產(chǎn)生影響。但是隨著更先進的算法和掃描儀的發(fā)展及相關(guān)研究的展開，我們一定能拓展OCTA的應(yīng)用，更好地指導(dǎo)nARMD的診療。