婦科腫瘤免疫治療的新靶點*

程紅燕，向陽

100730 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)院 婦產(chǎn)科

免疫治療已成為繼外科手術(shù)、放射治療、抗腫瘤化學(xué)藥物治療之后，惡性腫瘤治療的重要支柱[1]。經(jīng)典的程序性細胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4)是研究最成熟的免疫檢查點通路，作用于PD-1/PD-L1和CTLA-4的免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用極大地改變了黑色素瘤和非小細胞肺癌等實體腫瘤的治療方式，有顯著的療效和持久的治療反應(yīng)，目前有從二線轉(zhuǎn)成一線治療的趨勢[2-3]。已有大量研究報道了PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制劑在晚期婦科腫瘤中的應(yīng)用，但其臨床獲益率有限，由于免疫信號通路和免疫微環(huán)境的不斷變化和相互作用，使用單一的免疫靶向藥物不太可能獲得抗腫瘤作用[1]。因此，深入了解腫瘤免疫的通路，尋找新的免疫靶點在婦科腫瘤的免疫治療中至關(guān)重要。本文總結(jié)了以下婦科腫瘤免疫治療的新靶點。

1 共抑制分子

1.1 TIM-3

T細胞免疫球蛋白黏蛋白-3(T cell immunoglobulin-3,TIM-3)是一類I型跨膜蛋白，首次被發(fā)現(xiàn)表達于分泌干擾素-γ(interferon-gamma,IFN-γ)的細胞，包括CD4+的T輔助(Th1)細胞和CD8+的細胞毒性T(Tc1)細胞，還有Th17細胞，樹突狀細胞、單核細胞和調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)、NK細胞和腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocytes,TILs)[4-5]。TIM-3通過與其配體半乳糖凝集素-9和癌胚抗原相關(guān)細胞黏附分子-1(carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1,CEACAM-1)結(jié)合從而促進鈣離子內(nèi)流、細胞聚集和凋亡，進而抑制T細胞的激活和增殖[6]。CEACAM-1和TIM-3在T細胞上共表達，共同發(fā)揮免疫抑制作用[7]。

TIM-3的表達被認為是T細胞耗竭的標志之一[6]。在卵巢癌和宮頸癌的TILs中均可檢測到TIM-3的高表達。Yan等[8]的研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌和宮頸癌組織中TIM-3CD4T細胞的比例明顯高于患者外周血和非TILs組織中TIM-3CD4T細胞，且腫瘤來源的TIM-3CD4T細胞產(chǎn)生IFN-γ和白細胞介素-2(interleukin-2,IL-2)的能力受損，但和TIM-3-CD4T細胞相比表達更高水平的CD25、Foxp3、CTLA-4和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體(glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor,GITR)。同時晚期卵巢癌患者T細胞上TIM-3的表達顯著高于早期卵巢癌患者，且復(fù)發(fā)卵巢癌患者外周血中TIM-3CD4T細胞的水平也顯著高于初治卵巢癌患者，該研究認為卵巢癌組織中TIM-3的表達與預(yù)后不良相關(guān)[9-10]。此外抗TIM-3抗體和抗CD137抗體聯(lián)合治療可以抑制卵巢癌荷瘤小鼠的腫瘤生長，約60%的荷瘤小鼠能夠獲得長期生存[11]。另一項研究表明，在宮頸癌中，腫瘤轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中TIM-3的表達顯著高于正常淋巴結(jié)[12]。在子宮內(nèi)膜癌中的研究表明，腫瘤內(nèi)的NK細胞細胞表現(xiàn)出更多的共抑制分子，例如TIM-3和含免疫球蛋白及ITIM結(jié)構(gòu)域的T細胞免疫受體(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains,TIGIT)，并且這些分子的表達隨著疾病的嚴重程度而增加[13]。目前已有多項針對TIM-3抗體單獨或聯(lián)合PD-1抑制劑的I期臨床實驗正在進行(NCT03652077、NCT03099109、NCT02608268、NCT02817633等)。

1.2 TIGIT

TIGIT是2009年首次被鑒定為T細胞和NK細胞的免疫檢查點分子，可以在記憶T細胞、Treg細胞和自然殺傷T(natural killer T,NKT)細胞上檢測到[14]。TIGIT與免疫激活分子CD226(又稱DNAM-1分子)競爭同一組配體：CD155(脊髓灰質(zhì)炎病毒受體)和CD112(Nectin-2或脊髓灰質(zhì)炎病毒受體2)[15]。TIGIT與CD155的親和力高于CD112[16]。TIGIT與CD結(jié)合后參與抑制T細胞，使T細胞從分泌IL-2改為分泌IL-10，而TIGIT與CD112的相互作用較弱，在腫瘤免疫中的作用還不清楚[17]。

TIGIT的配體在多種婦科腫瘤組織中均被發(fā)現(xiàn)有表達。Oshima等[18]利用基因表達譜分析和免疫組化在卵巢癌細胞系OV-90表面和48.4%的卵巢癌組織樣本中發(fā)現(xiàn)了TIGIT的配體之一Nectin-2的高表達，此外抗Nectin-2的抗體可抑制OV-90細胞的體外增殖，在小鼠腫瘤模型中，Nectin-2單抗可通過抗體依賴性細胞毒性機制發(fā)揮抗腫瘤作用。在宮頸癌中，有研究發(fā)現(xiàn)TIGIT的另一配體CD155在宮頸癌組織中的表達高于宮頸上皮內(nèi)瘤變和正常宮頸組織，CD155的表達可增強腫瘤細胞的活力，從而促進腫瘤細胞的進行性生長[19]。在子宮內(nèi)膜癌中，共抑制分子例如TIGIT和TIM-3的高表達與淋巴結(jié)侵襲和疾病晚期有關(guān)[13]。TIGIT的相關(guān)研究仍處于早期研究階段，目前至少有3種藥物(AB154、BGB-A1217和MK7684)正在進行晚期實體瘤的臨床實驗。

1.3 LAG-3

淋巴細胞活化基因-3(lymphocyte activation gene-3,LAG-3)最早是由Triebel等[20]在1990年報道，其在結(jié)構(gòu)上類似于CD4共受體，LAG-3與組織相容性復(fù)合體II(major histocompatibility complex II,MHC II)具有高親和力，因此，MHC II被認為是LAG-3典型的配體。纖維蛋白原樣蛋白1作為LAG-3的配體比MHC II的作用更為重要[21]。LAG-3可表達于T細胞和NK細胞，阻斷LAG-3可改善細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)的增殖和效應(yīng)功能[22-23]。

LAG-3在卵巢癌和宮頸癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，Tu等[24]通過分析Oncomine和PrognoScan數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)LAG-3、PD-1、CTLA-4和TIM-3可能是卵巢癌的預(yù)后因素和治療靶點。在宮頸癌轉(zhuǎn)移瘤引流區(qū)的淋巴結(jié)中LAG-3水平明顯高于正常淋巴結(jié)[12]。在上皮性卵巢癌中，腫瘤來源的CD8T細胞的效應(yīng)功能受損，并有LAG-3和PD-1的共表達富集。而IL-10、IL-6和腫瘤來源的抗原遞呈細胞(antigen presenting cells,APC)共同上調(diào)了LAG-3和PD-1的表達。聯(lián)合阻斷LAG-3和PD-1可有效增強CD8T細胞的增殖和增強細胞因子的產(chǎn)生[25]。目前有多項正在進行的單獨使用LAG-3單抗或聯(lián)合使用PD-1單抗治療婦科腫瘤的早期臨床實驗(NCT03250832、NCT03538028、NCT01968109、NCT03365791)正在進行。

1.4 VISTA

T細胞激活抑制物免疫球蛋白可變區(qū)結(jié)構(gòu)域(V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation,VISTA)也稱為C10orf54、B7-H5或血小板受體Gi24的前體。VISTA的胞外結(jié)構(gòu)域與B7家族配體PD-L1和PD-L2同源[26]。VISTA主要表達于髓系細胞、單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞，在T淋巴細胞中，VISTA主要在na?ve CD4和FoxP3Tregs上表達[26-27]。值得注意的是，VISTA即可作為配體又可作為受體發(fā)揮作用，但這些作用并不相互排斥[28]。最近發(fā)表的一項研究表明VSIG-3是VISTA的配體，二者結(jié)合可顯著減少人T細胞產(chǎn)生細胞因子和驅(qū)化因子[29]。而VISTA的配體功能最早是由Wang等[26]報道的，該研究發(fā)現(xiàn)VISTA抗體可抑制激活后的T細胞產(chǎn)生IL-2和IFN-γ，VISTA可能通過抑制早期T細胞受體的激活和阻止細胞分裂來負性調(diào)控T細胞的功能，但對T細胞的凋亡影響很小，目前VISTA的受體尚未被確定。

VISTA在人卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌中高表達，但在正常卵巢上皮和正常子宮內(nèi)膜標本中不表達或低表達。在Mulati等[30]的研究中，體外腫瘤細胞中表達VISTA可抑制T細胞增殖和細胞因子的產(chǎn)生，而在人子宮內(nèi)膜癌細胞和卵巢癌細胞中沉默VISTA的表達可恢復(fù)T細胞增殖和細胞因子的分泌，體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，抗VISTA抗體治療可延長荷瘤小鼠的生存時間。在卵巢癌和宮頸癌中，腫瘤細胞或腫瘤來源的免疫細胞上VISTA高表達可能與腫瘤晚期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)[31-32]。在最近本課題組的一項研究發(fā)現(xiàn)VISTA在98.2%的妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤組織中廣泛過表達，但在正常成人和胎兒組織中不表達[33]。迄今為止，有兩項關(guān)于VISTA單抗的I期藥物臨床臨床實驗：一項是正在研究的CA-170，一類選擇性靶向PD-1和VISTA的口服小分子雙拮抗劑(NCT02812875)，該研究結(jié)果暫未公布；另一種是Jassen公司開發(fā)的VISTA單抗JNJ-61610588(NCT02671955)，在此項研究中，有12名患者被招募，其中有1例發(fā)生了與細胞因子釋放綜合征相關(guān)的劑量限值不良反應(yīng)，因此提前終止了這項臨床實驗。

1.5 B7-H3和B7-H4

B7-H3(CD276)和B7-H4(B7x或B7S1)均屬于B7家族免疫調(diào)節(jié)配體的成員，二者受體尚未被確定，有研究表明B7-H3和B7-H4的潛在受體可能分別為髓系細胞觸發(fā)受體2和B、T淋巴細胞衰減因子，他們共同參與了免疫的共刺激和共抑制途徑[34-35]。這兩種配體的mRNA在大多數(shù)外周組織中均可以找到，但在蛋白質(zhì)水平并沒有組成性表達。研究表明B7-H3和B7-H4蛋白在多種腫瘤，包括肺癌、乳腺癌、胰腺癌和卵巢癌中均高表達[36-37]。

在婦科腫瘤中，B7-H3在高級別型和II型子宮內(nèi)膜癌中的表達高于低級別腫瘤和子宮內(nèi)膜樣腺癌，且與患者總生存呈負相關(guān)[38]。我們前期研究發(fā)現(xiàn)B7-H3在幾乎所有的妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤病理亞型中高表達，與臨床結(jié)局不相關(guān)[33]。在卵巢癌中，所有類型的原發(fā)及轉(zhuǎn)移的漿液性和子宮內(nèi)膜樣癌中均可檢測到B7-H4細胞質(zhì)和細胞膜的表達，而在正常卵巢組織中B7-H4始終陰性[39]。

除了單獨表達以外，B-H3和B7-H4也在多種婦科腫瘤組織中共表達。Zang等[40]的研究中，103例卵巢交界腫瘤和卵巢癌樣本中，B7-H3和B7-H4在93%和100%的卵巢腫瘤中表達。Han等[41]的研究發(fā)現(xiàn)B7-H3和B7-H4在宮頸癌中均高表達，它們通過抑制IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-beta,TGF-β)的產(chǎn)生，促進免疫抑制微環(huán)境的形成，從而導(dǎo)致宮頸癌的而發(fā)展，且與患者不良預(yù)后有關(guān)。目前關(guān)于B7-H3和B7-H4的臨床實驗均處于早期階段，未有相關(guān)結(jié)果報道。

2 共刺激分子

2.1 TNF受體超家族

2.1.1 CD27 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)受體超家族包含死亡受體和結(jié)合TNF受體相關(guān)因子的受體(Traf)的受體[42]。CD27屬于Traf樣受體，僅在淋巴細胞上表達，na?ve CD4和CD8T細胞也表達低水平的CD27[43]。CD27與其配體CD70之間相互作用可能促進CD8T細胞分化為效應(yīng)T細胞，并通過T-B細胞和/或B-B細胞間的相互作用促進T細胞增殖和B細胞分化[44]。

在婦科腫瘤中僅有卵巢癌有CD27/CD70相關(guān)研究報道，其發(fā)現(xiàn)CD70在卵巢癌組織中高表達，在正常卵巢組織中不表達，CD70在耐藥卵巢癌細胞系A(chǔ)2780的mRNA水平和蛋白質(zhì)水平高表達。與CD70抗體共培養(yǎng)后，發(fā)現(xiàn)順鉑耐藥細胞的增殖明顯下降，在小鼠模型中，CD70過表達的小鼠的CD8T細胞表現(xiàn)出比野生型小鼠更強的抗腫瘤反應(yīng)[45-47]。近期美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)報道了一項關(guān)于CD27激動劑Varlilumab聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期卵巢癌的1/2期臨床實驗(NCT02335918)的結(jié)果，共66例患者被納入實驗，有49例患者可評估療效，其中部分緩解5例(10%)，疾病穩(wěn)定19例(39%)。結(jié)果表明Varlilumab聯(lián)合PD-1抑制劑對晚期卵巢癌有顯著的抗腫瘤作用。

2.1.2 OX40 OX40(CD134)是TNF超家族成員之一，為分子量50kDa的糖蛋白，結(jié)構(gòu)上具有胞漿尾部、跨膜結(jié)構(gòu)與和胞外區(qū)域[48]。OX40主要在活化的效應(yīng)CD4T細胞，尤其是Treg細胞和NKT細胞上表達[49]。OX40的配體CD252主要在活化的APC上表達，包括樹突狀細胞、B細胞和吞噬細胞[49]。Treg是眾所周知的免疫抑制細胞，可以抑制效應(yīng)T細胞分泌IL-10和TGF-β等因子的分泌，而OX40與其配體結(jié)合后可抵消Treg的負性調(diào)控作用，削弱其抑制能力[50]。

Ramser等[51]評估了47例高級別漿液性卵巢癌樣本發(fā)現(xiàn)卵巢癌中OX40的高表達可能與良好的化療敏感性和預(yù)后有關(guān)。在動物模型中，單獨使用PD-1抑制劑或OX40激動劑對腫瘤生長無明顯影響，當聯(lián)合使用PD-1抑制劑和OX40激動劑可產(chǎn)生顯著的抗腫瘤作用，60%的小鼠在接種腫瘤90天后達到無瘤狀態(tài)[52]。除了蛋白質(zhì)水平的表達，OX40在RNA水平上也有表達，Zhao等[53]分析了30例宮頸癌和20例正常宮頸組織標本，發(fā)現(xiàn)宮頸癌組織的免疫微環(huán)境中OX40mRNA水平顯著低于正常宮頸組織，高級別鱗狀細胞癌中的水平略低于低級別鱗狀細胞癌。目前有一項OX40激動劑針對卵巢癌的II期臨床實驗正在進行(NCT03267589)。

2.1.3 4-1BB 4-1BB又稱為CD137或TNFRSF9，屬于TNF受體超家族成員，主要在活化的T細胞和APC上表達[54]。4-1BB的配體與OX40的配體類似，在未激活的T細胞上并不是組成性表達，在被激活的24小時內(nèi)誘導(dǎo)表達，在幾天內(nèi)達到高峰。因此，在一定條件下，OX40和4-1BB與OX40和4-1BB的配體在活化的T細胞和APC上的表達可以互相平行，這表明它們可能存在相似的作用[55]。

在卵巢癌中4-1BB的相關(guān)動物研究證明4-1BB共刺激和PD-1共抑制聯(lián)合分子治療可誘導(dǎo)協(xié)同抗腫瘤免疫反應(yīng)，增強順鉑治療的敏感性[56]。另一項研究報道聯(lián)合抗TIM-3和4-1BB單抗治療可顯著抑制小鼠卵巢癌腫瘤的生長，60%的小鼠在接種腫瘤90天后達到無瘤狀態(tài)[11]。目前沒有專門研究4-1BB相關(guān)的藥物在婦科腫瘤中的臨床實驗。

2.1.4 CD40 CD40是一種I型跨膜蛋白，主要表達于B細胞，也表達于樹突狀細胞、單核細胞、血小板和巨噬細胞，還表達于造血細胞、成纖維細胞、上皮細胞和內(nèi)皮細胞[57-58]。CD40的配體CD40L為CD154，二者結(jié)合后可在體液免疫應(yīng)答的啟動和發(fā)展中發(fā)揮重要作用，能在體外觸發(fā)B細胞間的粘附、增殖、擴張、分化和抗體轉(zhuǎn)換，是生發(fā)中心形成和發(fā)展以及親和力成熟所必須的，是記憶B細胞和體內(nèi)漿細胞生成必不可少的過程[59]。

多項研究表明，腫瘤細胞可以利用CD40/CD40L通路維持增殖能力和生存，建立免疫抑制微環(huán)境。Wang等[60]的研究中發(fā)現(xiàn)卵巢癌組織中CD40的低表達與晚期疾病和預(yù)后不良相關(guān)。Melichar等[61]的研究檢測了8個卵巢癌細胞系，其中5個細胞系中CD40高表達，且IFN-γ可增強CD40的表達。體外細胞實驗證明，腺病毒介導(dǎo)的CD40配體治療可誘導(dǎo)來自新鮮手術(shù)標本的卵巢癌細胞的凋亡，同時還可增加卵巢癌細胞對順鉑治療的敏感性[62-63]。在宮頸癌中，CD40在人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染的宮頸上皮內(nèi)瘤變和晚期鱗癌中過表達，但在正常宮頸上皮中低表達。此外，CD40對宮頸癌細胞的刺激可激活NF-κB和MAPK信號通路，增強特異性CTL細胞的殺傷作用[64]。CD40激活巨噬細胞在子宮內(nèi)膜癌細胞的生存和侵襲中發(fā)揮雙重作用，CD40活化的I型巨噬細胞可顯著增強細胞毒性并抑制腫瘤生長，而CD40活化的II型巨噬細胞可增強細胞侵襲和生存能力，因此，CD40在腫瘤相關(guān)巨噬細胞中的作用可能會限制CD40激動劑在子宮內(nèi)膜癌中的治療發(fā)展[65]。目前有正在進行的CD40激動劑ADC-1013用于人類實體腫瘤的臨床實驗，早期結(jié)果顯示腫瘤內(nèi)注射臨床劑量的ADC-1013在患者中反應(yīng)的耐受性好(NCT02379741)[66]。

2.1.5 GITR GITR又名TNFRSF18，是一種II型跨膜受體，主要表達于活化的B細胞、NK細胞和T細胞，特別是Treg細胞[67]。作為共刺激因子，GITR可參與T細胞的增殖、活化和細胞因子的產(chǎn)生，在Treg細胞免疫耐受的維持中也起著關(guān)鍵作用。

GITR的相關(guān)研究已經(jīng)在卵巢癌和宮頸癌中有報道。Lu等[68]的研究中發(fā)現(xiàn)單獨使用PD-1抑制劑或GITR激動劑均表現(xiàn)出較弱的抗腫瘤作用，而聯(lián)合使用PD-1抑制劑和GITR激動劑治療可顯著抑制小鼠卵巢癌的腫瘤生長，80%的荷瘤小鼠獲得長期生存，還可增強化療藥物的敏感性。類似地，另一項研究表明，腺病毒載體治療T細胞疫苗AD-P14和GITR激動劑單獨治療僅能治愈10%和30%的宮頸癌小鼠腫瘤，而二者聯(lián)用可使完全緩解率達到100%，使荷瘤小鼠達到長期生存[69]。然而有研究顯示，在HPV感染的宮頸組織標本中GITR陽性率為75.9%，而隨著宮頸癌前病變的進展，宮頸組織中的GITR陽性率逐漸增高，GITR可能參與了HPV誘導(dǎo)的宮頸癌的進展[70]。

2018年ASCO會議公布了一種GITR激動劑(MK-1248)在37例晚期實體瘤患者中單獨或聯(lián)合使用PD-1抑制劑(NCT02553499)一期臨床實驗的結(jié)果，其中1例患者獲得完全緩解，2例達到部分緩解，結(jié)果顯示MK-1248對治療劑量有良好的耐受性，未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡。

2.1.6 ICOS 誘導(dǎo)共刺激因子(inducible co-stimulator,ICOS)又名CD278，屬于CD28受體超家族成員，與共刺激分子CD28和免疫抑制分子CTLA-4具有顯著的同源性，主要表達于活化的CD4和CD8T細胞[71]。在體外結(jié)合ICOS與其配體B7-H2可誘導(dǎo)抗炎因子IL-10的釋放，而阻斷ICOS信號可導(dǎo)致T細胞分化不良，從而減少IL-4的產(chǎn)生[72-73]。

研究表明ICOS的配體B7-H2在鉑耐藥卵巢癌細胞系的mRNA和蛋白質(zhì)水平均高表達[46]。在Conrad等[74]的研究中，卵巢癌組織微環(huán)境中，ICOSTreg細胞水平顯著升高，腫瘤漿細胞樣樹突狀細胞表達高水平的ICOS配體可共同刺激ICOSTreg細胞的表達，并可被ICOS配體的抗體所阻斷，生存分析顯示ICOSTreg細胞可能是預(yù)后不良的預(yù)測因子。與TIM-3類似，ICOS也不太可能被用作單一的治療方法，因為它們不能獨立誘導(dǎo)細胞毒性免疫反應(yīng)。雖然有關(guān)ICOS在婦科腫瘤中相關(guān)研究較少，但目前已有幾種相關(guān)抗體在篩選中，并在動物模型上取得了令人鼓舞的結(jié)果。目前正在進行的臨床實驗研究ICOS激動劑JTX-2011和GSK3359609與PD-1抑制劑或CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療晚期實體腫瘤的臨床實驗?zāi)壳罢谶M行中(NCT02904226、NCT03693612、NCT02723955)。

2.2 B7-H6

B7-H6是近年來新發(fā)現(xiàn)的B7家族成員，分子量51kDa，為I型跨膜蛋白。B7-H6可結(jié)合其位于NK細胞上的受體-天然細胞毒性受體3(natural cytotoxicity receptor 3,NCR3)，然后觸發(fā)NK細胞的抗腫瘤細胞毒性作用，導(dǎo)致細胞因子分泌[75]。B7-H6可表達于黑色素瘤、神經(jīng)母細胞瘤和血液系統(tǒng)或骨髓腫瘤細胞的表面[76]。

在婦科腫瘤中，B7-H6主要在卵巢癌細胞的胞膜和胞質(zhì)中表達，與外周血中的NK細胞相比，腫瘤相關(guān)的NK細胞中激活受體NCR3的表達顯著降低，這種受體表達減少與其可溶性配體B7-H6的表達有關(guān)，且其表達水平與腫瘤晚期和遠處轉(zhuǎn)移相關(guān)[77-78]。在宮頸癌中，B7-H6的表達與宮頸癌疾病進展和分期呈正相關(guān)，且在宮頸腺癌中的表達水平高于鱗狀細胞癌[79]。B7-H6在婦科腫瘤中的研究處于基礎(chǔ)階段，目前尚無相關(guān)正在進行的臨床實驗。

3 討 論

腫瘤免疫治療相關(guān)研究日新月異，如何將新靶點的基礎(chǔ)研究應(yīng)用到臨床實踐是當前研究的重點之一。雖然作用于PD-1/PD-L1和CTLA-4的抗體已經(jīng)廣泛應(yīng)用于晚期實體瘤的治療，但在婦科腫瘤中已報道的總體緩解率并不令人十分滿意。免疫相關(guān)的靶點繁多，針對不同的腫瘤需要全面了解各靶點以及其受體在腫瘤或TILs中的表達后選擇合適的靶點，在前期研究的基礎(chǔ)上逐步嘗試。一般情況下，針對單獨靶點的藥物并不能成功誘導(dǎo)細胞毒性免疫反應(yīng)，而聯(lián)合用藥可提高療效，但也可能增加藥物不良反應(yīng)。在最近發(fā)表的一項II期隨機臨床試驗中，PD-1抑制劑Nivolumab治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的客觀緩解率為12%，而聯(lián)合CTLA-4抑制劑Ipilimumab可提高客觀緩解率至31.4%，且毒副反應(yīng)可耐受[80]。此外，聯(lián)合靶向治療藥物也可有助于治療免疫治療的副作用，同時提高藥物療效。我們的臨床經(jīng)驗例如抗血管生成藥物阿帕替尼聯(lián)合使用PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗，可降低卡瑞利珠單抗導(dǎo)致的特異性毛細血管瘤的發(fā)生，同時亦可增強抗腫瘤作用。同樣也有研究表明預(yù)防性阻斷TNF可提高CTLA-4和PD-1雙重抑制劑免疫治療的抗腫瘤療效，減輕免疫相關(guān)性的結(jié)腸炎和肝炎[81-82]。

另一個值得注意的問題是聯(lián)合用藥的順序，特別是當共抑制分子和共刺激因子藥物聯(lián)合使用。已有研究表明，同時阻斷PD-1和OX40并沒有增加OX40激動劑的抗腫瘤作用，而是上調(diào)了T細胞共抑制受體的表達水平，反而加速了腫瘤中T細胞的消耗，顯著削弱了OX40激動劑的治療效果，而先使用OX40激動劑，再延遲使用PD-1抑制劑可減少T細胞消耗，維持T細胞增殖，從而增強OX40激動劑的抗腫瘤作用[83]。

由于免疫系統(tǒng)相互作用和調(diào)節(jié)的復(fù)雜性，免疫靶向分子的藥效指標的預(yù)測比較困難。根據(jù)PD-1抑制劑使用的臨床經(jīng)驗，我們可以通過檢測腫瘤組織或TILs中的相關(guān)免疫靶點配體或受體的表達、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、腫瘤突變負荷和錯配修復(fù)缺陷等來預(yù)測藥物的作用[84]。此外，循環(huán)生物標志物和腸道微生物群在動態(tài)監(jiān)測腫瘤免疫狀態(tài)中也起著至關(guān)重要的作用[85]。

4 總結(jié)與展望

盡管針對免疫靶點的基礎(chǔ)研究和臨床試驗數(shù)量眾多，但在婦科腫瘤中的研究仍處于早期階段。目前，卵巢癌的靶向治療越來越受到人們的重視，旨在預(yù)防宮頸癌的HPV疫苗逐漸普及，子宮內(nèi)膜癌的內(nèi)分泌治療也日趨規(guī)范。免疫治療以其固有的特異性、適應(yīng)性和持久記憶反應(yīng)，仍可為難治性和復(fù)發(fā)性疾病患者提供補救治療。這些新出現(xiàn)的免疫靶點的表達模式與治療反應(yīng)密切相關(guān)，相關(guān)研究多處于早期實驗階段，其潛在的機制和相互作用需要進一步研究闡明。