膿毒癥患者輸注紅細胞的作用與地位

盧中秋 徐 暢

膿毒癥患者往往伴有貧血，常接受輸注紅細胞治療。這項干預(yù)措施可能通過增加氧輸送以改善氧的供需平衡[1]。2004年起，輸注紅細胞被納入膿毒癥集束化治療方案[2]。輸注紅細胞糾正貧血被認為是挽救生命的重要措施，但輸注過程中存在的潛在風險使臨床醫(yī)師評估獲益風險時面臨著挑戰(zhàn)[3,4]。因此，深入了解輸注紅細胞在膿毒癥治療中的地位至關(guān)重要。

一、膿毒癥氧債與輸注紅細胞的合理性

膿毒癥發(fā)生時，氧供減少導(dǎo)致細胞功能障礙。膿毒癥固有的炎性反應(yīng)引起線粒體功能障礙，將導(dǎo)致器官功能損傷[5]。細胞新陳代謝從有氧向無氧轉(zhuǎn)變，使三羧酸循環(huán)受到抑制、厭氧菌代謝、乳酸堆積。

毋庸置疑，持續(xù)性低血壓、高乳酸血癥與膿毒癥患者不良結(jié)局密切相關(guān)[6]。膿毒癥患者中，高乳酸血癥的發(fā)生機制可能與循環(huán)衰竭、組織灌注不足導(dǎo)致細胞缺氧、線粒體呼吸鏈中斷、無氧酵解增加相關(guān)。氧債被認為是休克的驅(qū)動因素，炎癥活動中生理過程的維持與啟動者?；旌响o脈血氧飽和度的降低可能提示氧債存在，意味著血紅蛋白在較低水平的血氧分壓下提取能力增加[7]。因此，對于伴有低血壓、高乳酸血癥、混合靜脈血氧飽和度(正常值：70%～80%)下降的患者，傳統(tǒng)的膿毒癥治療方案中推薦予液體復(fù)蘇療法優(yōu)化心排出量，血管活性藥物維持適當灌注壓以及增加血液攜氧能力使更多的氧分子被傳遞到外周組織。理論上，輸注紅細胞能夠提高血紅蛋白濃度，增加血液攜氧能力，限制氧債的進展。

氧供與氧耗的不平衡在危重患者中尤為常見。在過去的30年里，開始出現(xiàn)一些臨床研究評估增加氧輸送[>600ml/(min·m2)]對危重患者預(yù)后的影響。增加氧輸送可以通過提高血紅蛋白濃度或者心排出量實現(xiàn)。Tuchschmidt等[8]通過一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，增加心指數(shù)及氧輸送水平可能與改善膿毒性休克患者預(yù)后相關(guān)。Shoemaker等[9]研究報道，在253例外科危重癥患者中，器官功能惡化與死亡的患者有著更高的氧債。高危亞組研究人群中(n=56)，干預(yù)組(n=27) 患者心排出量、氧輸送水平得到了增加，且氧債程度得到減輕，臟器功能衰竭比例下降，病死率降低。Yu等[10]進行的另一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，通過治療實現(xiàn)高氧輸送的患者組病死率較低。與之不同的是，在一項前瞻性隨機對照研究中，Hayes等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在危重患者人群中，增加氧輸送可能與增加院內(nèi)病死率相關(guān)。然而，在隨后分析中，Hayes等[12]得出與Yu等[10]相似的結(jié)論，即膿毒性休克人群中，存活組患者的氧輸送與氧耗水平增加。

Rivers 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，早期提高氧輸送水平，能夠改善伴有低血壓或者高乳酸血癥的膿毒性休克患者的病死率。所有患者均接受標準化治療方案包括靜脈液體復(fù)蘇和運用血管活性藥物維持患者血壓。早期目標導(dǎo)向治療 (early goal-directed therapy, EGDT) 組患者在急診入院后6h內(nèi)進一步接受紅細胞輸注使血細胞比容≥30%，且運用多巴酚丁胺針維持中心靜脈血氧飽和度≥70%。在此研究中，患者基線平均中心靜脈血氧飽和度低于50%，提示著機體氧利用率增加。在6h的時間節(jié)點，EGDT組中95%的患者中心靜脈血氧飽和度≥70%，而標準組中僅有60%。EGDT組中64%的患者接受輸注紅細胞治療，同時19%的標準組患者接受輸注紅細胞治療。Rivers等[13]強調(diào)了早期階段糾正氧債的重要性，有利于減少隨后病理生理異常情況的發(fā)生率。韓國一項多中心回顧性隊列研究顯示，社區(qū)獲得性膿毒癥及膿毒性休克患者中，輸注紅細胞是常見的，且輸注紅細胞與改善患者7天、28天及住院病死率相關(guān)[14]。

EGDT方案似乎能夠改善伴有休克或者高乳酸血癥患者的預(yù)后，隨之而來的研究提出了不同的觀點。在健康人群中，組織氧耗甚至可以在5g/dl的血紅蛋白水平下維持，即正常狀態(tài)下，機體有足夠的氧氣儲備能力[15]?；谏鲜鲇^點，為什么嚴重膿毒癥患者會表現(xiàn)為高乳酸血癥及中心靜脈或混合靜脈血氧飽和度降低呢？兩種可能的解釋是：(1)膿毒癥期間循環(huán)功能障礙導(dǎo)致機體氧儲備降低。(2)高乳酸血癥及中心靜脈血氧飽和度的改變不能用氧債理論完全解釋?！肮┭跻蕾嚒笔悄摱景Y期間能夠觀察到的一個重要現(xiàn)象，即組織氧利用率對氧供應(yīng)的依賴需求增加[16,17]?！肮┭跻蕾嚒币馕督M織需要提供更多的氧。病理狀態(tài)下，機體氧儲備不再充足，輸注紅細胞是增加組織攜氧能力的合理方式。一項系統(tǒng)評價顯示，在膿毒癥患者中，輸注紅細胞與氧耗、氧輸送增加顯著相關(guān)，提示輸注紅細胞可能改善膿毒癥時細胞氧合情況[18]。與此同時，有研究質(zhì)疑“供氧依賴”現(xiàn)象存在[19]。未來需要進一步的前瞻性研究驗證輸注紅細胞對組織器官氧代謝與臨床預(yù)后的影響。

輸注紅細胞同時可能改善血液黏滯度，維持功能性毛細血管密度，從而提高血管阻力，減少對血管活性藥物的需求。Tsai等[20]研究發(fā)現(xiàn)，維持微血管功能不僅依賴于紅細胞攜氧能力和S-硝基硫醇的含量，還有足夠的血液黏滯度來維持功能毛細血管的密度。在失血性休克的倉鼠模型中，經(jīng)過一氧化碳或硝酸鹽處理紅細胞的動物組在全身或者微循環(huán)血流動力學(xué)上比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[21]。通過建立數(shù)學(xué)模型，Zimmerma等[22]評估了血液黏滯度增加對氧輸送的影響。該模型預(yù)測在基線血紅蛋白值>5.8g/dl時，輸注0.5～3.0單位紅細胞時可以增加血液黏滯度，使氧輸送水平下降。因此，輸注紅細胞可能通過改善血液黏滯度維持微循環(huán)。這種影響可能與攜氧能力沒有直接聯(lián)系。在未來，可以通過運用超血漿擴容器來增加血漿黏滯度以達到類似的效果 (如聚乙二醇結(jié)合白蛋白)。

二、輸注紅細胞的不良反應(yīng)

1.輸血相關(guān)急性肺損傷 (transfusion-related acute lung injury, TRALI)：TRALI為輸血后6h內(nèi) (可能在72h內(nèi)) 發(fā)生的急性肺損傷 (acute lung injury, ALI) ，而且與導(dǎo)致ALI及急性呼吸窘迫綜合征 (acute respiratory distress syndrome, ARDS) 的其他危險因素無關(guān)[23]。TRALI是輸血后最常見的并發(fā)癥之一，有著較高的病死率[23]。發(fā)病機制主要的學(xué)說是“兩次打擊學(xué)說”?！癋irst-hit”代表自身潛在的臨床前狀況，相關(guān)危險因素包括長期嗜酒史、休克、肝臟手術(shù)史、吸煙、機械通氣狀態(tài)的高氣道反應(yīng)性、液體正平衡、低IL-10水平、全身炎性反應(yīng)[24]。上述機制可激活肺毛細血管內(nèi)皮細胞，誘導(dǎo)肺中性粒細胞增多、聚集?！癝econd- hit”可能為血液及血制品中抗白細胞抗體或其他因素表達所致。約有80%的病例中，抗人類白細胞抗體Ⅰ類、Ⅱ類或抗粒細胞特異性抗原抗體潛在觸發(fā)TRALI。在余下的20%TRALI病例中，是由非抗體因素或生物反應(yīng)調(diào)節(jié)修飾所致，其中包括：脂質(zhì)介質(zhì)、細胞外囊泡、老化的血細胞。膿毒癥被認為是TRALI進展的危險因素[25]。

2.輸血相關(guān)循環(huán)超負荷 (transfusion-associated circulatory overload, TACO)：TACO是繼發(fā)于輸血的液體超負荷和肺水腫。在輸血過程中或幾小時內(nèi)均有可能發(fā)生。臨床表現(xiàn)為低氧血癥、呼吸急促、心動過速，胸片提示肺部浸潤性改變。據(jù)報道，在美國，TACO是輸血后第2常見的并發(fā)癥，同樣具有高病死率。TACO發(fā)病機制同樣以“兩次打擊學(xué)說”為主流學(xué)說。不同的是，“First-hit”代表液體反應(yīng)性差。Roubinian等[26]進行的一項大型前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，血漿輸注、急性腎損傷、輸血前使用利尿劑、血壓的升高、X線提示心臟增大是TACO的危險因素?！癝econd-hit”可能是由于液體管理欠佳和不恰當?shù)难a液實踐所致 (如快速的補液速度)，上述原因均與TACO的發(fā)生密切相關(guān)。值得注意的是，近年來研究發(fā)現(xiàn)，在心臟過負荷人群中，與未輸血組比較，輸血組的液體正平衡程度與心臟過負荷關(guān)聯(lián)性更低[27]。TACO的進展可能由于膠體滲透壓的增加 (血制品使累積液體從血管外轉(zhuǎn)移至血管內(nèi)來增加有效循環(huán)血量)。除了輸血量，血制品中其他因素可能影響TACO的發(fā)生。診斷上TACO需要與TRALI相鑒別。TACO以靜液性水腫 (心源性) 為特征，而TRALI表現(xiàn)為肺滲透性水腫 (非心源性)。兩者在癥狀、胸片上表現(xiàn)相似，由于發(fā)病機制不同，可通過超聲心動圖、有創(chuàng)性檢查 (如肺動脈導(dǎo)管)、B型鈉尿肽、結(jié)合補液及輸血史進行鑒別診斷。同時炎性介質(zhì)對心肌的作用會導(dǎo)致心肌功能不全[28]。目前尚不清楚膿毒癥心肌病是否與膿毒癥TACO相關(guān)聯(lián)。

3.輸血相關(guān)免疫抑制 (transfusion-related immunomodulation, TRIM)：TRIM定義繼發(fā)于異體輸血后復(fù)雜的免疫反應(yīng)，最終表現(xiàn)為免疫功能抑制。潛在發(fā)生機制包括：殘余白細胞、凋亡細胞、生物效應(yīng)修飾因子 (細胞因子、可溶性介質(zhì)、可溶性人類白細胞抗原 (human leukocyte antigen, HLA) 多肽、細胞衍生的微粒/胞外微泡及游離血紅蛋白) 介導(dǎo)的免疫抑制及促炎反應(yīng)，導(dǎo)致院內(nèi)感染、并發(fā)癥率、病死率、腫瘤復(fù)發(fā)率風險增加[29]。目前來看，去白紅細胞的使用是否能夠減少或改善異體輸血所致的免疫抑制仍存在爭議[29～31]。Khan等[32]進行的一項回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，去白紅細胞能夠減低心臟外科手術(shù)后免疫抑制的風險，且取決于紅細胞中白細胞減少的程度。

4.溶血反應(yīng)：供體和受體細胞類型間免疫不相容是臨床上溶血反應(yīng)最常見的原因。急性反應(yīng)指發(fā)生在輸血后的24h內(nèi)，對預(yù)先存在抗體的患者發(fā)生的反應(yīng)。若為ABO血型不相容，常發(fā)生致命性打擊。遲發(fā)溶血性輸血反應(yīng)為二次免疫反應(yīng)，多數(shù)發(fā)生在有輸血史、同種異體干細胞移植或孕婦群體中。這些反應(yīng)很少構(gòu)成緊急事件。

在創(chuàng)傷管理中，未經(jīng)交叉匹配的急性溶血反應(yīng)率約為1/2000[33]。國際血液監(jiān)測數(shù)據(jù)庫(International Hemovigilance Database)顯示，延遲溶血性輸血反應(yīng)發(fā)生率占所有輸血反應(yīng)的4.3%，嚴重反應(yīng)的16%[34]。在鐮刀型細胞貧血的患者中，溶血反應(yīng)比例更高。

直接反應(yīng)常表現(xiàn)為頭痛、胸痛、腹痛、惡心、嘔吐、畏寒、寒戰(zhàn)、蕁麻疹、氣促、低血壓、血尿，為血管內(nèi)溶血。應(yīng)立即停止輸血，緊急治療，以支持治療為主。延遲反應(yīng)通常在3天至3周左右發(fā)生，常見表現(xiàn)為貧血、黃疸 (非結(jié)合型高膽紅素血癥) 及Coomb′s試驗陽性 (血管外溶血)。發(fā)熱、血紅蛋白尿、血紅蛋白血癥則更為少見。這種情況通常無需干預(yù)。需向輸血機構(gòu)報告，以減少未來輸血風險。在未來臨床護理工作中，繼續(xù)鞏固完善快速識別、處理可疑反應(yīng)，及時系統(tǒng)上報是管理輸血反應(yīng)的基石。

5.輸血相關(guān)過敏反應(yīng)：過敏反應(yīng)屬于1型超敏反應(yīng)，是最為常見的輸血不良反應(yīng)之一。臨床表現(xiàn)為輕微的皮疹 (孤立的蕁麻疹或蕁麻疹樣改變) 或是急性、全身性過敏反應(yīng)，即輸血后4h內(nèi)出現(xiàn)的瘙癢或局限性血管源性水腫，以低血壓、呼吸衰竭為顯著特征。應(yīng)立即停止輸血并應(yīng)用抗組胺藥物，肌肉注射腎上腺素。不推薦予抗組胺藥與糖皮質(zhì)激素常規(guī)預(yù)防。

三、展 望

炎性反應(yīng)失調(diào)被認為是膿毒癥病理生理核心過程。“膿毒癥”一詞，有著廣泛的表現(xiàn)范圍，疾病從早期到中后期的管理措施，從過度免疫反應(yīng)到免疫麻痹。傳統(tǒng)的治療側(cè)重于感染控制與器官功能支持。隨著醫(yī)學(xué)理念的革新，個體化的治療理念是通過鑒別不同臨床特征的患者并對治療干預(yù)有不同的療效反應(yīng)確定疾病亞型。例如，Calfee 等[35]對急性呼吸窘迫綜合征表型進行了潛在類別分類，各亞型具有不同的臨床特征。Zhang等[36]確定了膿毒癥4個不同的亞型，各亞型顯示不同的病死率與液體復(fù)蘇后的反應(yīng)。輸注紅細胞能夠改善貧血，對于氧輸送存在障礙的患者，那可能起到積極的推動作用。線粒體功能障礙是膿毒癥導(dǎo)致器官功能不全的機制基礎(chǔ)，哪一類患者亟待需要輸注紅細胞，何時輸注，是未來研究關(guān)注的焦點。