大腦發(fā)育和認知功能的性別差異

黃 璜 武 健 （綜述） 李萌萌 (審校 )

（1.解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學中心麻醉科，北京 100048；2.山西醫(yī)科大學研究生院麻醉學系，山西 太原 030000）

性別差異顯而易見，表現(xiàn)在身體結(jié)構(gòu)、生理功能及思維認知等方面。在基礎(chǔ)研究中，雄性動物常被選為研究對象，以避免雌性動物因激素水平波動影響實驗結(jié)果。新生大鼠多次腹腔注射丙泊酚后，雌性易出現(xiàn)空間記憶受損，而雄性更多表現(xiàn)為認知能力下降[1]。在人類流行病學調(diào)查中，接受麻醉暴露的男性患者較女性認知功能更易受到影響[2]。隨著生命科學研究的不斷深入，性別差異逐漸進入各研究領(lǐng)域。本文從大腦結(jié)構(gòu)、性激素水平及認知功能等方面，就近年來神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及認知的性別差異的相關(guān)研究綜述如下。

1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的性別差異

1.1 大腦結(jié)構(gòu)的差異 男性大腦體積比女性大11%，表現(xiàn)在灰質(zhì)、白質(zhì)、海馬及杏仁核體積更大，而女性負責聽覺和語言感知的腦組織面積更大[3]。男性和女性在腦間連接以及腦組織不同區(qū)域的腦血流量大小方面均存在差異，通過18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層成像和靜息態(tài)腦功能磁共振成像顯示，男性大腦的視覺和運動皮質(zhì)以及女性頂葉的腦血流量較高[4]，反映出腦區(qū)功能的性別差異。海馬是記憶的重要功能區(qū)。研究表明，海馬損傷將影響人類和嚙齒類動物的空間參考記憶；人類在導航和語言記憶測試中存在性別差異，并與女性月經(jīng)周期相關(guān)[5-6]。海馬與其他結(jié)構(gòu)（如前額皮質(zhì)）的相互作用也可能存在性別差異，尚需進一步研究。

1.2 認知功能的差異 由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的生理差異，男女在智力、認知及社會行為等方面表現(xiàn)不同。女性在語言流暢性方面具有優(yōu)勢。語言流暢性測試要求受試者盡可能多地說出以某個字母開頭的單詞（音素流暢性）或?qū)儆谔囟ㄕZ義類別的單詞（語義流暢性），依賴于注意力、選擇搜索能力和工作記憶等[7]。男性在空間記憶方面明顯優(yōu)于女性。空間記憶反映了多維認知功能，需要編碼、存儲和檢索能力，以及相關(guān)路線、位置或空間布局的信息，依賴于包括海馬、前額皮質(zhì)、頂葉皮質(zhì)、紋狀體和視覺系統(tǒng)復(fù)雜網(wǎng)路的協(xié)調(diào)配合[8]。在人類進化過程中，男性需外出打獵，因此發(fā)展出較好的空間定位導航記憶能力，有利于物種生存[1，3]。

2 性激素水平的差異

盡管男女兩性的體內(nèi)均含有雌激素和雄激素，但性激素類型及表達水平有較大差異，表現(xiàn)為男性體內(nèi)雄激素多、雌激素少，而女性則相反。大腦中，杏仁核是雄激素受體的高表達部位，而海馬是雌激素受體的高表達部位[9]。在人類的生命周期中，性激素的作用類似于神經(jīng)營養(yǎng)因子，其分泌水平及性別基因的差異決定了腦內(nèi)神經(jīng)再生、突觸形成、軸突導向及神經(jīng)血管發(fā)育的雙向性[10]。所以，性激素類型及含量的差異可能是大腦認知功能具有性別差異的重要原因。

2.1 雌激素 雌激素通過血腦屏障進入腦內(nèi)發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)雌性嚙齒動物及女性的海馬依賴性學習和記憶[11]。研究顯示，海馬依賴性認知與雌性的雌二醇水平呈倒U型關(guān)系[12]。卵巢切除后的雌性大鼠給予生理期到發(fā)情期之間的雌二醇水平，其表現(xiàn)與正常雌鼠一致；雌二醇替代不足的雌鼠，在實驗中表現(xiàn)與雄鼠一致，即與雄性大鼠相比，在水迷宮獲得性實驗中到達平臺潛伏期和路徑均延長；但當雌二醇替代過量，對雌鼠的參考記憶則有負面影響[12-14]。卵巢切除術(shù)降低了雌鼠在自發(fā)性交替T迷宮實驗中的表現(xiàn)，提示前額皮質(zhì)功能受損，但給予17β-雌二醇治療10 d即可逆轉(zhuǎn)[15-16]。這些結(jié)果表明，雌二醇對依賴前額皮質(zhì)的工作記憶明顯存在影響。Ravaglia等[17]在老年人阿爾茨海默病(AD)的危險因素分析研究中納入了809例患者，發(fā)現(xiàn)，老年女性中高雌激素水平是AD 的獨立危險因素。

2.2 雄激素 睪酮是最主要的雄激素，人體內(nèi)約2%的睪酮處于游離狀態(tài)，對靶器官具有生物活性作用，其余98%的睪酮與血清轉(zhuǎn)運蛋白-性激素結(jié)合球蛋白相結(jié)合，還有少量與白蛋白相結(jié)合[18]。多項研究證明，睪酮對維持良好的認知功能具有重要作用，其中游離狀態(tài)的睪酮與認知表現(xiàn)更為相關(guān)[18-20]。男性中，95%的睪酮來自于睪丸間質(zhì)細胞，受到下丘腦-垂體-性腺軸的調(diào)控，下丘腦分泌的促卵泡激素釋放素和促黃體素釋放激素作用于腦垂體，使之分泌卵泡刺激素和黃體生成素，睪丸間質(zhì)細胞膜上的受體與卵泡刺激素和黃體生成素作用后，使性腺分泌睪酮；而女性中睪酮主要來源于卵巢、腎上腺皮質(zhì)對激素前體的轉(zhuǎn)化。[18]。

在成年雄性大鼠中，海馬CA3區(qū)結(jié)構(gòu)的可塑性受雄激素調(diào)節(jié)，雄激素治療后2 h內(nèi)CA3區(qū)神經(jīng)元棘突產(chǎn)生增加[21]，這些結(jié)構(gòu)變化可以被促分裂原活化的蛋白激酶（MAPK）抑制劑阻斷[21]，提示，雄激素可能通過增加MAPK活性來快速誘導棘突的產(chǎn)生，對維持海馬功能起著重要作用。不同處理時間，雄激素對成年大鼠海馬新生神經(jīng)元存活的影響程度不同。Brannvall等[22]報道，雄性和雌性大鼠應(yīng)用雄激素合成的去甲睪酮5 d時，齒狀回新神經(jīng)元減少約75%，處理后15～21 d時雄性大鼠5-溴脫氧尿嘧啶核苷（Brdu）標記細胞的存活數(shù)量無明顯改變，但應(yīng)用22～30 d時，雄激素可增加神經(jīng)細胞的存活率。Moffat等[23]隨訪了574名男性，平均隨訪19.1年，發(fā)現(xiàn)，游離睪酮指數(shù)與AD的發(fā)生風險表現(xiàn)為負相關(guān)關(guān)系，游離睪酮指數(shù)每增加10可減少26%的AD發(fā)生率。Thilers等[24]在納入了1 276名女性及1 107名男性的人群調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，男性游離睪酮水平與視空間能力、語義及情景記憶呈正相關(guān)；而女性游離睪酮水平與語言流暢性、語義及情景記憶能力呈負相關(guān)，提示睪酮對認知功能的影響具有性別差異。

2.3 孕激素 雌二醇和孕酮在動物的整個發(fā)情周期內(nèi)都會發(fā)生波動，卵巢功能喪失會降低孕酮及雌二醇水平，對學習、記憶和神經(jīng)可塑性都產(chǎn)生一定影響。Milad等[25]認為孕酮和雌二醇在雌性動物學習和記憶方面具有相互協(xié)同作用，雌性大鼠在發(fā)情前期（高雌激素和高孕酮水平）訓練比在發(fā)情后期（低雌激素和低孕酮水平）訓練時能更好地消除恐懼；第2天測試，降低發(fā)情前期大鼠雌二醇或孕酮水平會增加訓練前恐懼，而外源性給予發(fā)情后期大鼠雌二醇或孕酮則會減弱恐懼。Chesler等[26]發(fā)現(xiàn)，孕酮或雌二醇單獨預(yù)處理幼年雌性大鼠，不會影響Morris水迷宮獲得性訓練，但同時應(yīng)用，平臺潛伏期和路徑均延長；周期性雌二醇處理明顯改善中年雌性大鼠空間記憶，但加入天然孕酮逆轉(zhuǎn)了雌二醇認知增強作用，提示，孕酮對海馬的作用可能具有特異性[26]。因此，雌二醇和孕酮間的相互作用對雌性嚙齒動物的認知有影響，但在每個發(fā)情周期、不同年齡以及更年期中的作用尚待研究。

3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的性別差異

3.1 AD AD又稱老年癡呆，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，表現(xiàn)為記憶、語言、行動障礙，失用，空間技能損害，人格行為改變等。既往研究報道，AD患病率具有明顯的性別差異，確診患者中約2/3為女性[27-28]。AD的臨床癥狀也因性別差異而不同，女性患者的記憶力降低、認知障礙等情況表現(xiàn)得更嚴重，可能與女性患者腦中Aβ蛋白含量、Tau蛋白磷酸化水平、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元和突觸損害、神經(jīng)纖維退化及腦實質(zhì)萎縮等病理改變比男性更為嚴重有關(guān)[29]。

3.2 抑郁癥 抑郁癥是一種精神障礙性疾病，其主要臨床特征是顯著而持久的情緒低落；患病率高、致殘率高。女性較男性更易患抑郁癥，這種性別差異從青春期一直持續(xù)到成年。抑郁癥患者性別不同，某些腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能會存在差異[30-31]。Kong等[32]研究發(fā)現(xiàn)，女性重度抑郁癥患者主要為前額葉-邊緣環(huán)路異常，而男性重度抑郁癥患者則主要是前額葉-紋狀體環(huán)路異常，顯示重度抑郁癥患者性別不同，其皮質(zhì)-邊緣-紋狀體系統(tǒng)的異常也不同。

3.3 精神分裂癥 精神分裂癥是一組復(fù)雜的精神疾病，其最主要的癥狀是認知功能損害，且其性別差異顯著[33]。國外研究顯示，與女性患者比較，男性精神分裂癥患者的認知功能損害更為嚴重；但國內(nèi)研究卻發(fā)現(xiàn)，男性首發(fā)分裂癥患者的連線測驗結(jié)果優(yōu)于女性，在語言、空間、運動方面的表現(xiàn)也強于女性患者[34]。重復(fù)性神經(jīng)心理測查、威斯康星卡片分類測驗及韋氏記憶量表評分在語言、空間記憶和注意力等方面無性別差異；但在即刻記憶、延時記憶和斯特魯普實驗（Stroop test）中，男性患者成績較女性差[35]。

3.4 帕金森病 (Parkinson’s disease，PD) PD 是神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，又稱震顫麻痹，老年患者常見，癥狀包括靜止時震顫、運動遲緩、肌強直、姿勢平衡障礙等運動障礙癥狀和抑郁、認知障礙、自主神經(jīng)功能異常等非運動癥狀[36]。男性PD發(fā)病率顯著高于女性，且性別不同，患者的神經(jīng)病理學、臨床表現(xiàn)、病情發(fā)展和對治療的反應(yīng)等方面均存在差異；女性PD患者容易出現(xiàn)抑郁表現(xiàn)，而男性患者以自主神經(jīng)功能受損更多見[37]。一項對3 637例PD患者進行10年隨訪的研究中發(fā)現(xiàn)，在對體質(zhì)量指數(shù)、吸煙等混雜因素進行校正的基礎(chǔ)上, 女性PD患者更容易出現(xiàn)抑郁傾向[38]。

4 麻醉藥物對認知影響的性別差異

動物研究報道，吸入1.5倍最低肺泡氣有效濃度地氟醚后1周，老年大鼠在Morris水迷宮平臺潛伏期延長且游泳速度明顯降低[14]，表明吸入麻醉藥物明顯影響老年大鼠的認知功能。麻醉藥物對認知功能的影響，可能是通過增強蛋白質(zhì)的折疊和聚集從而加劇了大腦中神經(jīng)元的退行性病變，機制類似于AD或帕金森病出現(xiàn)的神經(jīng)元損傷[36，38]。

人類出生后性別差異顯著，并持續(xù)存在，在維持正常生長發(fā)育及第二性征中有重要作用。大腦的性別分化開始于母體子宮，由子宮內(nèi)睪酮、雌激素和孕酮的暴露及性染色體基因的差異而觸發(fā)，形成了后來的解剖、生理及行為差異[39-40]。全身麻醉藥物對認知影響具有明顯的性別差異。Gonzales等[41]報道了新生大鼠被丙泊酚多次腹腔注射后，雌性易出現(xiàn)空間記憶受損，而雄性更多表現(xiàn)為認知能力下降。既往研究報道，與女性相比，接受麻醉暴露的男性患者的認知功能更易受到影響，可能與肝內(nèi)代謝途徑的細胞色素差異有關(guān)，女性細胞色素CYP3A4/5活性較高，被認為是丙泊酚代謝率高的重要因素[2]。

綜上所述，性別差異存在于大腦結(jié)構(gòu)、性激素水平及認知功能等方面，并在神經(jīng)系統(tǒng)疾病表現(xiàn)及麻醉藥物代謝影響方面也存在差異，該領(lǐng)域的研究尚有待進一步深入，以探討人類性別差異的真相。