關(guān)于咀嚼的壓力衰減效應(yīng)的研究進(jìn)展

楊佳迪 劉 慶 李荷香

1.前言

人體是一個(gè)相互關(guān)聯(lián)的有機(jī)整體，由許多身體組織器官共同作用，以履行生命所必需的功能。從生理和心理的角度來看，咀嚼器官是身體中一個(gè)特殊的系統(tǒng)。咀嚼是大腦高級中樞調(diào)動(dòng)位于腦干的咀嚼模式發(fā)生器后向咀嚼器官發(fā)出指令，然后接受食物與周圍感覺反饋?zhàn)饔玫慕Y(jié)果[1]。咀嚼運(yùn)動(dòng)是機(jī)體非常重要的生理功能之一，除了與人體的進(jìn)食、消化有關(guān)以外，還可以增強(qiáng)大腦血流速度，促進(jìn)腦的發(fā)育及功能的行使，提高人體的認(rèn)知和記憶[2]。另外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，咀嚼器官還可以作為一種精神壓力釋放的出口。咀嚼可以抑制應(yīng)激反應(yīng)，并被視為一種抵御各種壓力的生物行為[3]。在工具時(shí)代之前，動(dòng)物用它們的牙齒作為武器，當(dāng)面對壓力時(shí)，它會(huì)立即將下頜骨向一側(cè)移動(dòng)或發(fā)出吼叫聲。在現(xiàn)代社會(huì)，經(jīng)濟(jì)飛速發(fā)展，人們的壓力也越來越大，他的撕咬行為已經(jīng)消失，取而代之的是無意識的緊咬牙、磨牙[4-6]。因此，這些有意識的攻擊形式轉(zhuǎn)變?yōu)闊o意識的動(dòng)作，是他們在面對威脅或壓力時(shí)做出的反應(yīng)來釋放壓力。本文就咀嚼所引起的精神壓力緩解作用，也稱為“壓力衰減效應(yīng)”展開討論。

2.咀嚼的壓力衰減效應(yīng)

利用咀嚼器官作為壓力釋放的出口也可以說是一種有效的方法。咀嚼器官的研磨是通過下調(diào)邊緣系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）來減輕應(yīng)激導(dǎo)致的各種身體機(jī)能變化[5]。咀嚼對應(yīng)激誘導(dǎo)的下丘腦室旁核FOS蛋白表達(dá)[7,8]、神經(jīng)元一氧化氮合酶（nNOS）[9-11]、磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（p-ERK1/2）[12]、自由基[13]等有明顯的抑制作用。動(dòng)物研究中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物胃潰瘍的減少、血液中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率和皮質(zhì)酮水平的變化[14]，以及人類研究中杏仁核神經(jīng)元活性[15,16]和唾液嗜鉻粒蛋白A（CgA）[17]水平的增加都提示咀嚼可以降低應(yīng)激導(dǎo)致的機(jī)體超負(fù)荷。

2.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)Sato等人[14]把大鼠分成對照組、束縛組和束縛+咀嚼組，束縛+咀嚼組大鼠在束縛應(yīng)激后給予木棍咀嚼，使得應(yīng)激導(dǎo)致的胃潰瘍減少，脾臟、胸腺退化現(xiàn)象減少,而且應(yīng)激導(dǎo)致的血液中腎上腺素、皮質(zhì)酮和中性粒細(xì)胞這三者的升高水平均明顯降低，表明緊咬牙和磨牙活動(dòng)是機(jī)體過度心理負(fù)荷的釋放通道。

自由基和活性氧是生命所必需的，腦自由基參與氧化應(yīng)激介導(dǎo)的各種生理改變，過度的氧化應(yīng)激產(chǎn)生有害的系統(tǒng)影響，所以它的形成和消除之間的平衡對于抗氧化至關(guān)重要。因此有學(xué)者[13]用注射血腦屏障滲透性硝基旋轉(zhuǎn)探針，3-甲氧基羰基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-1-氧基（MC-proxyl）進(jìn)入尾靜脈，然后他們使用L波段電子自旋共振技術(shù)無創(chuàng)實(shí)時(shí)測量腦內(nèi)MC-proxyl的衰變率以探究咀嚼對自由基的影響。他們在一個(gè)對照組、一個(gè)30分鐘的束縛應(yīng)激組以及30min束縛咀嚼組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。束縛應(yīng)激30min后的大鼠比對照組大鼠衰變更快，而咀嚼組的衰變率明顯低于單純應(yīng)激組。

神經(jīng)元型一氧化氮合酶-一氧化氮（nNOS-NO）在應(yīng)激反應(yīng)中調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)的活動(dòng)。束縛應(yīng)激可使一氧化氮水平升高，nNOS的mRNA表達(dá)和nNOS陽性神經(jīng)元的增加，而30min的咀嚼就可以阻止這種變化，這些研究表明了咀嚼可能存在的緩解壓力作用，這種作用在減少與心理應(yīng)激相關(guān)的不良反應(yīng)方面具有重要意義[10,11,18]。

Miyake等學(xué)者[19]采用激光多普勒血流測量儀和PO2選擇電極測定了束縛應(yīng)激時(shí)咀嚼對大鼠杏仁核和下丘腦血流和氧分壓（PO2）水平的影響。杏仁核和下丘腦血流不受束縛應(yīng)激的影響，而束縛應(yīng)激降低了腦組織的PO2水平。此外，咀嚼會(huì)導(dǎo)致血液流量增加，并恢復(fù)大腦中的PO2水平，促進(jìn)了大腦的發(fā)育和功能的行使。

除此之外，國內(nèi)外學(xué)者對大鼠血漿中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRF）的含量[20]、下丘腦區(qū)葡萄糖的攝取[21]、海馬區(qū)糖皮質(zhì)激素受體數(shù)量[22]以及大鼠交感神經(jīng)活動(dòng)[23]、中樞神經(jīng)活動(dòng)等[7,8,12]進(jìn)行了研究。結(jié)果都表明實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在應(yīng)激期間給予咀嚼刺激可以在某種程度上緩解應(yīng)激帶來的傷害。

2.2 人類實(shí)驗(yàn) 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究方面的結(jié)果在人類學(xué)上同樣適用。人類學(xué)研究[15]通過耳機(jī)向受試者發(fā)送聽覺刺激（警告聲），事實(shí)證明，這種警告聲對受試者來說是存在壓力的。使用功能磁共振成像測量血氧水平依賴信號，檢測到杏仁核被這種刺激顯著激活。然而，當(dāng)受試者在相同的壓力條件下咀嚼口香糖時(shí)，減少了大部分杏仁核的激活。

咀嚼能力作為對咀嚼功能的主觀反應(yīng)，反映了患者對咀嚼的感知。有項(xiàng)橫斷面研究[24]調(diào)查了伊朗成年人自我評估咀嚼能力和心理狀態(tài)之間的關(guān)系。盡管這項(xiàng)研究存在局限性，但結(jié)果證明咀嚼能力較低的受試者抑郁、焦慮和壓力評分較高。并且經(jīng)常咀嚼口香糖的人（相對于不咀嚼口香糖的人）有顯著較低水平的工作壓力、生活壓力、血壓，膽固醇等[25]。

另外，由于提取唾液較血液、尿液等更加無創(chuàng)、便捷，許多學(xué)者通過測量唾液中的壓力標(biāo)志物（皮質(zhì)醇、α-淀粉酶、CgA等）來衡量受試者的應(yīng)激狀態(tài)[26,27]。讓受試者在20min內(nèi)完成四種多任務(wù)應(yīng)激，通過測量唾液皮質(zhì)醇和自測措施來研究咀嚼口香糖對情感和壓力的影響，無論是皮質(zhì)醇的客觀測量數(shù)據(jù)變化還是受試者的主觀感受自評量表的結(jié)果都顯示了咀嚼口香糖可以減輕受試者的應(yīng)激狀態(tài)[28]。CgA 是一種48-kDa的親水性蛋白質(zhì)，CgA廣泛存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的囊泡中。先前的研究已經(jīng)確定了測量唾液中CgA的分泌可用來評估應(yīng)激狀態(tài)，那么用唾液CgA的分泌量來衡量咀嚼對應(yīng)激反應(yīng)的影響也是一種可行的方法。同樣有學(xué)者就表明了咀嚼可預(yù)防應(yīng)激引起的唾液CgA升高，提示副交感-腎質(zhì)系統(tǒng)的活動(dòng)受咀嚼器官的調(diào)節(jié)。

除了比較咀嚼對內(nèi)分泌系統(tǒng)精神壓力影響外，在咀嚼時(shí)間、強(qiáng)度、頻率等方面都有進(jìn)行研究。Tasaka等人[29]對40名青年男性志愿者進(jìn)行雙臂交叉研究，30min算數(shù)計(jì)算應(yīng)力負(fù)荷后測量不同咀嚼時(shí)間唾液α-淀粉酶活性和皮質(zhì)醇水平，表明僅連續(xù)咀嚼超過10min就能有效的減少壓力。用相同的實(shí)驗(yàn)方法比較強(qiáng)咀嚼力與弱咀嚼力，提示較強(qiáng)的咀嚼能更有效減輕精神壓力[30]。

3.咀嚼壓力衰減效應(yīng)的神經(jīng)機(jī)制

邊緣系統(tǒng)是大腦中與情感相關(guān)的區(qū)域，尤其是杏仁核，丘腦向杏仁核投射可以迅速激活杏仁核。有研究表明，在應(yīng)激狀態(tài)下杏仁核會(huì)被激活[16]，其作用于腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)引起下頜運(yùn)動(dòng)（比如咀嚼、緊咬牙等），并且二者之間具有雙向交互作用。咀嚼刺激肌梭和牙周本體感受器，將神經(jīng)沖動(dòng)傳到三叉神經(jīng)中腦核，中腦三叉神經(jīng)元將纖維穿過內(nèi)側(cè)丘系并由丘腦中繼給杏仁核[31,32]。因此，咀嚼器官被認(rèn)為與杏仁核直接或間接相關(guān)。

杏仁核位于前顳葉背內(nèi)側(cè)部,海馬體和側(cè)腦室下角頂端稍前處。通常將其分為兩個(gè)主要的核群:基底外側(cè)核群（BLA）和中央核群（CeA）[33]。BLA輸入突觸到CeA，CeA 受興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸（Glutanate，Glu）能傳入纖維和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）能傳入纖維神經(jīng)元調(diào)節(jié)。

研究表明在應(yīng)激后咀嚼可降低下丘腦室旁核（PVN）葡萄糖攝取，證實(shí)PVN是咀嚼壓力衰減效應(yīng)所必需的大腦區(qū)域?；谶@些神經(jīng)連接，CeA可能會(huì)影響HPA軸的激活，從而影響HPA軸的反饋[5]。HPA軸是機(jī)體感知內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡的一個(gè)經(jīng)典的神經(jīng)內(nèi)分泌環(huán)，HPA軸的高階中心是下丘腦，下丘腦（特別是PVN）對于外部應(yīng)激源的生物反應(yīng)起到非常重要的作用，在神經(jīng)內(nèi)分泌和自主神經(jīng)系統(tǒng)之間是高階集成的重要中心，對維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。通過神經(jīng)研究已證實(shí)PVN的應(yīng)激反應(yīng)和咀嚼抑制PVN應(yīng)激反應(yīng)的現(xiàn)象。PVN中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRF）的表達(dá)被稱為中心壓力系統(tǒng)的調(diào)節(jié)器。應(yīng)激源刺激使PVN中CRF通過門脈血液釋放到垂體前葉，導(dǎo)致垂體前葉釋放促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），ACTH 激活了腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞合成釋放糖皮質(zhì)激素（CR）。在此之后，通過糖皮質(zhì)激素受體的負(fù)反饋抑制來調(diào)節(jié)CRF和ACTH的釋放[34]。

Sasaguri等人[35]研究通過僅5min的咀嚼，PVN中p-ERK1/2免疫陽性細(xì)胞的數(shù)量受到抑制。這種快速反應(yīng)表明咀嚼影響丘腦向PVN的投射。而咀嚼抑制應(yīng)激引起的杏仁核及前額葉皮質(zhì)中GABA受體氯離子內(nèi)流的減少，說明咀嚼對此投射的作用可能受GABA的調(diào)控[36]。Yamada等人破壞大鼠一側(cè)BLA，在同側(cè)PVN中，明顯抑制了咀嚼對p-ERK1/2免疫陽性數(shù)減少的作用。同樣破壞大鼠雙側(cè)BLA，咀嚼導(dǎo)致的血清ACTH和皮質(zhì)酮水平的降低受到相似的抑制[37]。這些結(jié)果表明，應(yīng)激狀態(tài)下咀嚼器官的激活引起的應(yīng)力衰減效應(yīng)可能是由于BLA中GABA神經(jīng)元激活，然后通過CeA中繼此激活，從而減弱應(yīng)激引起的PVN中的反應(yīng)。

4.GABA能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞活動(dòng)

Glu與GABA為大腦中最主要的兩大神經(jīng)遞質(zhì)，二者共同構(gòu)成了Glu-GABA代謝通路，發(fā)揮興奮與抑制的雙向調(diào)節(jié)作用。Glu 經(jīng)GABA 脫羧酶（Glutamate decarboxylase,GAD）反應(yīng)生成GABA[38]，GABA 再由GABA 轉(zhuǎn)氨酶（GABA transaminase，GABA-T）作用進(jìn)而形成琥珀酸半醛（Succinic acidsemialdehyde,SSA)，從而維持GABA的合成與分解的平衡[39]。GABA 由囊泡GABA 轉(zhuǎn)運(yùn)體（Vesicular GABA transporter，VGAT）儲(chǔ)存并由隨后的胞吐作用釋放到突觸間隙中，與突觸后膜上的GABA受體結(jié)合使大量CI-內(nèi)流，引起突觸膜超極化,產(chǎn)生抑制性突觸后電位（inhibitory postsynapticpotential,IPSP）而發(fā)揮神經(jīng)抑制功能。然而進(jìn)入突觸間隙的部分GABA很快被突觸前膜或膠質(zhì)細(xì)胞膜上的GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體（GABA transporter,GAT）再攝取回去，終止神經(jīng)沖動(dòng)傳遞[40]。

有研究表明，在慢性壓力下產(chǎn)生抑郁行為與GABA的合成、攝取、釋放有關(guān)[41]。所以該反應(yīng)的任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)故障都可以導(dǎo)致GABA介導(dǎo)的抑制作用減弱，我們稱其為脫抑制，這都將可能導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生各種精神疾病。另外，恐懼狀態(tài)下，GAT-1 的表達(dá)增加[42]，它同樣減少GABA的含量，從而產(chǎn)生相應(yīng)的結(jié)果。而咀嚼怎樣影響GABA能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞活動(dòng)還需我們進(jìn)一步研究。

5.結(jié)語

綜上所述，眾多學(xué)者已經(jīng)證實(shí)咀嚼可以起到緩解精神壓力的作用，并且其可能是由于影響了抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的作用。目前，關(guān)于咀嚼是否影響GABA能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞活動(dòng)的研究未見報(bào)道。因此，精確調(diào)控GABA相關(guān)分子機(jī)制還有待更進(jìn)一步、更全面的研究探討與證實(shí)，以便為咀嚼的壓力衰減效應(yīng)提供更有力的證據(jù)，從而指導(dǎo)臨床上通過咀嚼口香糖等更為保守的方式起到緩解精神壓力的作用。