活血化瘀法與腫瘤治療研究進展

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（1.南京中醫(yī)藥大學針灸推拿學院養(yǎng)生康復學院，江蘇 南京 210023；2.江南大學附屬醫(yī)院腫瘤放療科，江蘇 無錫 214062）

惡性腫瘤患者易合并血液高凝狀態(tài)并出現新生血管生成現象，且在一定程度上與腫瘤進展密切相關。血液高凝狀態(tài)統屬中醫(yī)血瘀證范疇，血淤是腫瘤形成發(fā)展的主要病理機制之一。而新生的腫瘤血管是腫瘤營養(yǎng)供應及腫瘤細胞逃逸的通道，可促進腫瘤的生長、發(fā)展和轉移。腫瘤新生血管又與祖國傳統醫(yī)學中的“血瘀”病機相關聯。活血化瘀法是針對血瘀證的基本治法，是中醫(yī)治療惡性腫瘤行之有效的方法，抗血管生成與抗凝治療是其主要治療方式，本文主要針對這兩種治療方面的中醫(yī)藥研究進展作一綜述。

1 活血化瘀法與抗凝治療

1.1 惡性腫瘤與血液高凝狀態(tài) 在正常人中凝血和纖溶維持動態(tài)平衡，但惡性腫瘤的發(fā)生可導致動態(tài)平衡紊亂，通過直接激活血小板、影響其他凝血和纖溶分子標志物而呈現出一系列癌腫誘導的血液病。腫瘤細胞通過釋放活性產物或脫落進入血液循環(huán)激活凝血機制、活化血小板，導致腫瘤患者的血液流變性表現為高凝、高黏狀態(tài)，并伴外周微循環(huán)障礙、抗凝功能減弱，易形成血栓，且惡性程度愈高，病期愈晚，高凝狀態(tài)愈嚴重[1-3]。臨床顯示中晚期癌癥患者多有血栓形成病癥或彌漫性內凝血癥的傾向。早年有國外學者已觀察到游走性血栓性靜脈炎和隱秘型惡性腫瘤的共存，而假定“血液高凝狀態(tài)和腹內惡性腫瘤”的關系[4]。如今這個假定已被現代醫(yī)學界廣泛公認，并被定義為癌癥誘導的凝血功能障礙或一切不明原因的癌癥血栓前狀態(tài)[5-6]。隨著研究不斷深入，目前認為腫瘤細胞誘導血小板聚集（TCIPA）理論可能是導致腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的機制之一， 基于TCIPA理論與中醫(yī)血瘀證的共性，認為干預TCIPA途徑可能是活血化瘀法治療腫瘤的有效方法之一。

1.2 惡性腫瘤與抗凝治療 血管內皮細胞的損傷、凝血系統的激活、血小板的激活與聚集、抗凝活性的降低、血流因素等可引起血液的高凝狀態(tài)[7]。高捷等[8]發(fā)現119 例惡性腫瘤患者中，99.16%的患者存在不同程度的循環(huán)障礙，主要表現為管袢清晰度下降，管袢輸入、輸出支增粗，管袢交叉、畸形增多，袢頂瘀血，血液流速遲緩，紅細胞聚集程度增多等。病情好轉時，臨床癥狀改善，血瘀證減輕，血流動力學也改善，特別表現在血流加速、紅細胞聚集減輕、管袢出血及滲出減少或消失；病情惡化或出現新的轉移灶時，血瘀證加重，血流動力學也明顯變壞。高黏度的血液有利于腫瘤細胞的轉移擴散：(1)在高黏血液中，血液流速較慢，腫瘤細胞易形成癌栓，且易與血管壁接近和黏附；(2)腫瘤細胞與血小板的作用變得極為活躍，腫瘤細胞分泌的血小板凝集活性因子促進血小板在腫瘤細胞表面聚集、變形和脫顆粒，腫瘤細胞表面被血小板遮掩，腫瘤特異性抗原更不易被宿主免疫監(jiān)控系統識別，保護了腫瘤細胞不被宿主免疫細胞破壞；(3)減少由于微血管擠壓引起腫瘤細胞或癌栓的機械損傷。因此血液高黏狀態(tài)是癌轉移、復發(fā)的重要條件和因素之一[9]。臨床藥理研究[10]證實，活血化瘀類中藥能改善血液高凝狀態(tài)，如莪術、虎杖、穿山甲、凌霄花等通過促進纖維蛋白溶解、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、降低血液黏稠度等途徑，改善血液的高凝狀態(tài)，使腫瘤轉移灶內新生的毛細血管退化及提高其免疫識別能力。

2 活血化瘀法與抗血管生成治療

2.1 惡性腫瘤與血管新生 新血管生成是惡性腫瘤共有病理特性之一[11]。自1971年Folkman[12]首先提出腫瘤生長和轉移與血管依賴性的關系后，學者們對血管形成與腫瘤轉移至今都極為重視，亦因此改革了人類對抗腫瘤的創(chuàng)舉。Folkman觀察了惡性腫瘤切除比正常組織較多充滿血管，并提出：(1)腫瘤中和周圍的血管是新生；(2)血管的形成與瘤細胞表達腫瘤血管生成因子有密切關系；(2)因子對血管生長方向有誘導作用；(4)沒有新生血管腫瘤的體積則長期陷入不變狀態(tài)[12]。腫瘤血管形成依賴于多種相關因子的誘導和調節(jié)，其中血管內皮細胞生長因子（VEGF）最為重要。VEGF與其在內皮細胞膜的受體結合,發(fā)揮其特異性的內皮細胞分裂原的活性，刺激血管內皮細胞增殖，從而促進血管形成，為腫瘤生長和侵襲提供充足的營養(yǎng)。正常組織中，血管促進因子與抑制因子共同維持血管平衡狀態(tài)，腫瘤發(fā)生后，血管促進因子增強而抑制因子降低，引起大量新生血管生成，血管因此增生而隨腫瘤發(fā)展而增殖。

2.2 惡性腫瘤與抗血管生成治療 侵襲和轉移是惡性腫瘤的主要生物學行為。腫瘤的血管形成在腫瘤的侵襲和轉移過程中占有極其重要的地位，是腫瘤復發(fā)和轉移的重要環(huán)節(jié)[13]。新生血管為腫瘤生長提供營養(yǎng)，同時它也是腫瘤細胞代謝產物排泄的有效途徑。正常條件下，除創(chuàng)傷修復、子宮內膜生殖周期等可出現血管生成外，成熟器官血管內皮不會產生異常增殖?？寡苌芍委熀竽墚a生一個特定的正?；瘯r間窗[14]，這時腫瘤血管出現短暫的正?；?，與放化療聯合治療能產生協同作用。正?；瘯r間窗是短暫而可逆的，并且與腫瘤類型、部位相關，若藥物作用時間超過了其正?；臅r間窗則會損害正常的血管。腫瘤血管正?；碚撚蒍ain[15]提出：合理地運用抗血管生成藥物，能在血管消退之前修復異常的腫瘤血管系統，使腫瘤血管趨于正常，更有效地運輸氧和藥物到腫瘤細胞，從而提高放療和化療的敏感性。抗血管生成治療存在能使異常的血管在結構和功能趨于正常的潛能，并能改善腫瘤的微環(huán)境，最終提高對放療和化療的敏感性?；钛鏊幗S的有效成分姜黃素及衍生物具有抑制人內皮細胞增殖作用，通過抑制血管生成，進而發(fā)揮抗腫瘤作用[16-17]。近期有學者[18]發(fā)現川芎嗪能降低小鼠肺癌腫瘤微血管密度，抑制腫瘤細胞VEGF蛋白表達。類似研究[19]表明紅花提取物羥基紅花黃色素A能抑制雞胚毛細血管生成，機制之一是通過抑制堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、VEGF、VEGF mRNA表達來實現的。

3 活血化瘀法在腫瘤治療中的其他作用機制

3.1 活血化瘀法與腫瘤免疫 腫瘤的炎癥被認為是腫瘤細胞的“第七大特征”。研究[20]表明，腫瘤組織中存在大量炎性細胞浸潤。在正常情況下，機體免疫系統能夠清除外來病原體以及自身癌變細胞，從而維持機體穩(wěn)態(tài)。然而，在病理條件下的免疫系統也可以促進腫瘤的發(fā)展，這取決于疾病發(fā)展的生物學階段和腫瘤微環(huán)境的生物學特性。眾多免疫細胞能夠促進腫瘤血管生成和腫瘤生長。如在微環(huán)境中，腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的比例超過50%，且超過80%的案例表明，高比例的TAM與不良預后相關[21]。在腫瘤微環(huán)境的缺氧環(huán)境下大量TAM聚集，被激活后的TAM是腫瘤微環(huán)境中生長因子、蛋白酶等物質的主要來源[21]。如黑色素瘤中TAM可以產生轉化生長因子β來進一步誘導腫瘤的血管生成[22]。除巨噬細胞外，肥大細胞對鱗狀上皮腫瘤的血管生成。中性粒細胞對基質金屬蛋白酶的分泌及VEGF受體的結合也起到了重要作用[23]。人體免疫系統會受到活血化瘀中藥如延胡索、五靈脂、川芍、赤芍、丹皮等的正向調節(jié)作用，牛膝、益母草、丹參等中藥還能起到雙向調節(jié)作用，而紅花總黃素則起免疫抑制作用。

3.2 活血化瘀法的抗腫瘤轉移作用 活血化瘀藥物能夠抑制內皮細胞與腫瘤細胞的黏附，減少腫瘤轉移。同時，還可通過抑制腫瘤細胞表面黏附分子表達、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)等方式來抑制腫瘤轉移。

4 結語

基于目前臨床中腫瘤綜合治療的需要，中醫(yī)藥治療腫瘤越來越受到人們的重視，而血瘀證候在腫瘤不同發(fā)展階段均普遍存在，如上所述，活血化瘀法在干預血液高凝狀態(tài)與腫瘤新生血管方面是目前治療腫瘤的一種重要策略。然而目前對單味藥物的機制研究比較多，而復方的研究相對較少，但往往復方的療效甚佳，既能遏制腫瘤生長，又具備改善患者免疫功能，這是我們今后必須面對和亟待關注的焦點。相信隨著深入研究，活血化瘀治療惡性腫瘤的機制將更加明確，中醫(yī)藥在征服癌癥過程中定會發(fā)揮重大的作用。