PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤免疫治療中的臨床應(yīng)用進展

許 嘉，許 健

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，浙江 杭州 310053）

腫瘤免疫治療在進行殺傷和抑制腫瘤細胞時是通過提高身體的抗腫瘤方面的免疫功能來完成的，但是隨著腫瘤免疫治療的深入研究，相比傳統(tǒng)的腫瘤免疫治療模式，各種介導(dǎo)腫瘤發(fā)展發(fā)生的信號通路更加被關(guān)注，程序性死亡受體-1/程序性死亡分子配體-1（PD-1/PD-L1）就是其中的通路之一[1]。程序性死亡受體-1（PD-1）是在凋亡的T細胞雜交瘤中獲得的，其屬于一種重要的免疫抑制分子，其可與腫瘤細胞中高度表達的程序性死亡分子配體-1（PD-L1）結(jié)合，使PD-1信號通路被持續(xù)激活，可抑制T細胞功能，進而導(dǎo)致免疫功能無法攻擊腫瘤細胞，PD-1/PD-L1抑制劑可以促使T細胞恢復(fù)活性，對多種腫瘤療效顯著[2]。因此PD-1/PD-L1抑制劑對腫瘤的免疫治療至關(guān)重要，現(xiàn)綜述如下。

1 PD-1/PD-L1抑制劑的抗腫瘤作用機制和研究近況

1.1 作用機制 T細胞在人體中有著“人體衛(wèi)士”之稱，可以對體內(nèi)的腫瘤細胞進行識別并對其進行攻擊達到殺死腫瘤細胞的目的。但是腫瘤細胞可以識別T細胞上的PD-1蛋白，并與之結(jié)合，給T細胞提供抑制性的信號，誘導(dǎo)T細胞進行凋亡并抑制T細胞的增殖和活化，使越來越多的T細胞被腫瘤細胞俘獲失去活性，人體的免疫力隨之也越來越差，其是致使腫瘤患者的自身免疫力低于正常人的原因，若不進行及時治療會導(dǎo)致病情快速發(fā)展，威脅患者生命[3]。當(dāng)T細胞表面的PD-1受體與PD-1抑制劑結(jié)合或者腫瘤細胞表面的PD-L1被PD-L1抑制劑結(jié)合，這樣原本通過PD-1/PD-L1的結(jié)合方式會被打破，因此被腫瘤細胞俘獲的T細胞就會重新發(fā)揮其能力，從而開始識別并殺傷腫瘤細胞，起到對腫瘤治療的作用[4]。

1.2 研究情況 根據(jù)PD-1/PD-L1抑制劑抗腫瘤的作用機制可以將其分為兩大類，一類是與T細胞表面受體PD-1結(jié)合的PD-1抑制劑，另一類是與腫瘤PD-L1受體結(jié)合的PD-L1抑制劑；第1類有匹利珠單抗（pidilizumab）、AMP-224、派姆單抗（pembrolizumab）、納武單抗（nivolumab）等；第2類有MEDI4736、MSB0010718C、MPDL3280A等[5]。其中pembrolizumab和nivolumab是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）目前批準(zhǔn)使用的PD-1抑制劑，另外有許多PD-1抑制劑仍在臨床試驗階段。Pembrolizumab被FDA批準(zhǔn)用于治療無法進行切除或治療晚期且對其他藥物沒有效果的黑色素瘤。有臨床試驗資料表明，pembrolizumab在對非小細胞肺癌患者治療時，其不良反應(yīng)往往患者能夠接受，且晚期患者對pembrolizumab的耐受較好，高級不良事件發(fā)生率較低，目前對于非小細胞肺癌的治療，pembrolizumab是首個被FDA批準(zhǔn)的免疫治療藥物，除此之外還在研究用于30多種腫瘤的治療[6]。Nivolumab也是PD-1的抑制劑之一，是被研發(fā)用于三線或二線藥物。目前FDA也批準(zhǔn)nivolumab作為二線藥物用于治療鱗狀細胞肺癌。有文獻報道，通過評定PD-L1是否表達來評估pembrolizumab和nivolumab的治療效果，結(jié)果十分相近[7]。目前nivolumab已經(jīng)上市，在日本被用于黑色素瘤的治療，而在美國則把非小細胞肺癌作為其申請上市的適應(yīng)證，除此之外，腎細胞癌這一適應(yīng)證還處于臨床試驗階段。其他的抑制劑，如MSB0010718C作為PD-L1抑制劑是一種完全人源化的抗體，有研究表明其適應(yīng)證有胃癌和卵巢癌，而且MSB0010718C最近還在進行試驗研究，用于多種實體瘤的治療，例如Merkel細胞癌和非小細胞肺癌[8]。MPDL3280A作為PD-L1抑制劑用于非小細胞肺癌的治療，有研究表明其具有高達23%的緩解率，而且對于乳腺癌的治療中也表現(xiàn)出了良好的治療效果[9]。相關(guān)文獻報道，MEDI4736對于非小細胞肺癌這一適應(yīng)證的研究處于Ⅲ期臨床，對于黑色素瘤的適應(yīng)證則處于Ⅰ期臨床，且其對于PD-L1陰性和陽性患者分別有5%和39%的緩解率[10]。

2 PD-1/PD-L1抑制劑的臨床應(yīng)用

2.1 在非小細胞肺癌中的臨床應(yīng)用 非小細胞肺癌一直以來被誤認為成是一種非免疫相關(guān)的腫瘤，但在相關(guān)文獻報道中pembrolizumab和nivolumab在非小細胞肺癌的治療已經(jīng)表現(xiàn)出良好的臨床效果，其中pembrolizumab對于非小細胞肺癌有著21%的總緩解率，其對于非小細胞肺癌的PD-L1陰性患者有著9%～13%的緩解率，對于非小細胞肺癌PD-L1陽性患者有著19%～23%的緩解率，也就是說對于非小細胞肺癌中有PD-L1表達的腫瘤，pembrolizumab對其更加敏感有著良好的緩解率，對于沒有PD-L1表達的非小細胞肺癌的患者雖然有所緩解，但不如前者的效果明顯[11]。nivolumab同樣也是被批準(zhǔn)用于非小細胞肺癌的治療藥物，有文獻報道將nivolumab和多西他賽用于二線治療進展性鱗狀非小細胞肺癌的比較試驗，結(jié)果多西他賽組總生存期（OS）中位值為6.0個月，而nivolumab組的OS中位值為9.2個月，因此nivolumab對于進展性鱗狀非小細胞肺癌的治療效果明顯優(yōu)于多西他賽；而且在針對治療安全性方面nivolumab也要好于多西他賽，研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示nivolumab對于陽性表達PD-L1的腫瘤細胞與陰性表達細胞治療效果對比無明顯差異性，因此與腫瘤的PD-L1的表達性無明顯相關(guān)性[12]。在一些PD-L1抑制劑中，也有對非小細胞肺癌有著良好緩解效果的藥物，其中MEDI4736對于非小細胞肺癌患者有著23%的總緩解率，在Ⅰ期臨床中其對于PD-L1陰性和陽性的患者分別有著5%和39%的緩解率，所以MEDI4736在對于非小細胞肺癌患者的治療中，對于PD-L1陽性表達的腫瘤細胞更加敏感，對于患者的緩解率更高，對于PD-L1陰性表達的患者緩解率較低[13]。除此之外，在文獻報道的試驗中，將287例非小細胞肺癌患者作為研究對象，結(jié)果表明高表達PD-L1的非小細胞肺癌患者中MPDL3280A的總緩解率要明顯優(yōu)于多烯紫杉醇，患者的無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）分別為：8.9個月和3.7個月，37%和12%，因此對于陽性表達PD-L1非小細胞肺癌患者MPDL3280A的療效更好[14]。

2.2 在黑色素瘤中的臨床應(yīng)用 對于黑色素瘤的臨床治療已經(jīng)取得了很大的進展，至今已經(jīng)有大量文獻報道出有效的治療藥物。已經(jīng)報道的臨床試驗數(shù)據(jù)表明，達卡巴嗪和nivolumab的年生存率為42%和72%，總緩解率為14%和40%。nivolumab最早用于黑色素瘤晚期患者，于2014年7月首先于日本被批準(zhǔn)；同年12月，F(xiàn)DA也批準(zhǔn)nivolumab用于黑色素瘤晚期患者[15]。2014年黑色素瘤美國臨床腫瘤協(xié)會(ASCO)會議，有多組臨床試驗表明，pembrolizumab對于黑色素瘤患者能夠顯著性提高PFS，比一般化療藥物治療效果要好[16]。一組新的研究試驗表明，將pembrolizumab對173例黑色素瘤患者進行臨床試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中有24%的患者體內(nèi)的腫瘤已經(jīng)變小，且其作用維持了1.4～8.5個月[17]。說明pembrolizumab對于黑色素瘤患者具有一定的臨床治療效果。

2.3 在前列腺癌中的臨床應(yīng)用 對于前列腺癌，目前臨床試驗較少，有文獻報道在臨床Ⅰ期中，對17名患者采用nivolumab進行治療，但結(jié)果并沒有明顯的緩解，很有可能是前列腺癌浸潤性淋巴細胞難以被激活，且同時與前列腺癌組織中PD-L1表達相對缺乏有關(guān)。對于前列腺癌的臨床試驗需要更深的研究和探究。

2.4 在頭頸部腫瘤中的臨床應(yīng)用 其中一項針對230例頭頸部鱗狀細胞癌的臨床試驗，對患者采用pembrolizumab進行治療，3周后18.2%的患者獲得ORR，發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患者有47%。另外，還有一項臨床試驗研究，將篩選的132名頭頸癌患者作為實驗對象，采用pembrolizumab進行治療，其中57%的患者的腫瘤出現(xiàn)縮小，說明pembrolizumab確實對于頭頸癌的治療有效，但更深的臨床試驗還在進行中[18]。

2.5 在乳腺癌中的臨床應(yīng)用 對于乳腺癌的治療已經(jīng)被指出MPDL3280A具有一定的治療效果，尤其是對三陰性乳腺癌晚期患者來說，有研究針對54例轉(zhuǎn)移性癌癥患者，對其進行MPDL3280A注射治療，每3周注射1次，結(jié)果顯示，篩選出21例療效可評估的患者，其中有19%的總有效率，2例完全緩解，2例部分緩解，其中在停藥后具有持續(xù)緩解效果的患者有3例；且54例患者對MPDL3280A無嚴重不良相關(guān)反應(yīng)，耐受性較好[19]。MPDL3280A對研究對象乳腺腫瘤有一定的縮小，但也有病灶出現(xiàn)在其他部位，但是新老乳腺腫瘤對MPDL3280A均有良好的響應(yīng)。

2.6 在肝癌中的臨床應(yīng)用 對于肝癌的治療，已經(jīng)有臨床文獻報道nivolumab對進展期肝癌具有良好的治療效果，針對42例肝癌患者采用nivolumab進行臨床試驗，其中腫瘤得到緩解的患者有8例，有4例并且持續(xù)緩解時間長達12個月，62%的患者總生存率達1年[20]。

3 小結(jié)與展望

目前，免疫治療仍然是醫(yī)生和患者經(jīng)常討論的熱門話題，是除了放療、化療、傳統(tǒng)手術(shù)外治療腫瘤的重要療法。傳統(tǒng)的化療作為一種抗腫瘤細胞增殖的治療，主要手段是通過殺傷生長活躍的組織細胞，但是由于選擇性較差的原因，在殺滅腫瘤的同時也會殺傷正常人體細胞。相較言之免疫治療是通過利用自身免疫功能，通過提高自身的免疫反應(yīng)閾值，來殺傷腫瘤細胞，PD-1/PD-L1免疫療法就是其中一種重要的手段，通過增加患者的免疫活性，對腫瘤細胞進行殺傷。目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1免疫療法對非小細胞肺癌、黑色素瘤、頭頸部腫瘤、乳腺癌、肝癌等癌癥具有良好的臨床效果。通過PD-1/PD-L1抑制劑對癌癥的治療可以減輕了放療、化療和傳統(tǒng)手術(shù)帶來的巨大不良反應(yīng)，但是如何處理好免疫治療帶來的免疫不良反應(yīng)仍然是一個重要的話題。因此對于未來的PD-1/PD-L1抑制劑治療更多癌癥需要探索，也需要對免疫不良反應(yīng)這一話題展開更深的研究。