支氣管哮喘的藥物治療研究

韓春鳳，王 軒

（天津醫(yī)科大學(xué)寶坻臨床學(xué)院/天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院藥劑科1，急診科2，天津 301800）

支氣管哮喘（bronchial asthma）是一種常見慢性病，常在春秋季節(jié)或上呼吸道感染后發(fā)作。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計[1]，我國有將近3000 萬支氣管哮喘患者，且呈持續(xù)增長趨勢，病情遷延不愈，反復(fù)發(fā)作，并發(fā)癥比較多。隨著近年對支氣管哮喘病因、治療機理的深入研究，藥物治療依然是治療支氣管哮喘的主要方法，且臨床支氣管哮喘控制效果和生活質(zhì)量得到顯著改善。目前，臨床常用治療方法主要為糖皮質(zhì)激素、β2受體激動劑、白三烯受體拮抗劑、抗膽堿能制劑、茶堿類藥物、免疫治療、抗過敏治療、中藥等，但個體差異較大，治療效果存在一定差異，個體化用藥越來越受到重視。為此，本文對支氣管哮喘的藥物治療進展進行綜述，以促進支氣管哮喘治療的規(guī)范化、個體化。

1 支氣管哮喘藥物治療

目前，臨床雖然在治療支氣管哮喘上尚無特效方法，但藥物進行長期規(guī)范化治療，可有效控制哮喘癥狀，減少復(fù)發(fā)，甚至不發(fā)作。當前抗炎、對癥、免疫等綜合治療是支氣管哮喘最基本的治療方法。

1.1 吸入糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是用于控制支氣管哮喘發(fā)作最有效的藥物，對不同年齡段、不同病情的患者均具有較佳的效果。研究顯示[2]，糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療，可顯著預(yù)防和控制支氣管哮喘急性發(fā)作，減少哮喘發(fā)作頻率，減輕患者臨床癥狀，改善肺功能。糖皮質(zhì)激素吸入最佳劑量需要依據(jù)患者具體情況進行調(diào)整，藥物的種類、給藥裝置不同，最佳劑量也會存在差異。陳濤等[3]研究發(fā)現(xiàn)，大部分患者吸入低劑量糖皮質(zhì)激素均可獲得顯著臨床療效。但糖皮質(zhì)激素也具有副作用，主要為局部和全身性副作用，前者主要包括反射性咳嗽、支氣管痙攣等，臨床可選擇單向儲霧器，且吸入后及時漱口可一定程度降低局部副作用發(fā)生率。全身性副作用主要包括感染、生長受限、骨質(zhì)疏松等，低中劑量糖皮質(zhì)激素不會影響生長激素分泌，但對于兒童患者，長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素仍然存在生長受限的風(fēng)險。因此，臨床對于兒童支氣管哮喘患者，在使用糖皮質(zhì)激素治療過程中需要長期進行嚴密監(jiān)測，一旦出現(xiàn)生長受限征兆，應(yīng)及時停藥。對于輕、中度哮喘發(fā)作、大量吸入激素治療仍無效的慢性持續(xù)性哮喘患者，可口服半衰期較短的激素，如強的松，臨床癥狀緩解后減量或停藥，改為吸入劑治療。

臨床常用吸入型糖皮質(zhì)激素主要包括布地奈德、氟替卡松、丙酸倍氯米松等。環(huán)索奈德屬于新型吸入型糖皮質(zhì)激素，是一種腎上腺皮質(zhì)激素類藥，吸入后可被氣道內(nèi)源性酯酶立即活化，到達目標器官肺時轉(zhuǎn)化為活性成分，表現(xiàn)出較高的局部抗炎活性。同時具有較高的脂溶性，在體內(nèi)可快速清除，且在肺內(nèi)沉積率高，可快速緩解臨床癥狀，獲得較理想的治療效果。韓飛[4]納入78 例支氣管哮喘患者，分別采用布地奈德和環(huán)索奈德霧化吸入治療，結(jié)果顯示環(huán)索奈德組患兒哮喘發(fā)作次數(shù)、臨床癥狀消退時間均短于布地奈德組，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于布地奈德組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。另有研究顯示[5]，使用環(huán)索奈德既往獲準劑量10 倍的日劑量，也未發(fā)現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺軸有抑制作用。由此可見，環(huán)索奈德可作為臨床治療支氣管哮喘的有效選擇之一。對于嚴重、持續(xù)哮喘患者的研究顯示，環(huán)索奈德可減輕局部和全身不良反應(yīng)，且可位置較高抗哮喘活性，以避免患者對口服皮質(zhì)類固醇的需求，實現(xiàn)控制或改善哮喘的效果。對于成人所有嚴重等級持續(xù)性哮喘，建議劑量為每天1 次，每次80 μg。對于存在哮喘發(fā)作風(fēng)險，無法得到控制的嚴重哮喘，需要使用強抗炎藥，可將該藥物劑量增加至每天160 μg。

1.2 β2受體激動劑

1.2.1 短效β2受體激動劑 吸入型短效β2受體激動劑是臨床治療急性哮喘發(fā)作的首選藥物，常用的有左旋沙丁胺醇、沙丁胺醇、吡布特羅等。吸入型短效β2受體激動劑可在3～5 min 擴張支氣管、增加氣流量，尤其是對運動型哮喘也具有良好的預(yù)防作用。但需要注意臨床不良反應(yīng)，主要包括頭暈、頭痛、骨骼肌顫動、高血糖、低血鉀等，尤其是老年支氣管哮喘患者或者高劑量吸入時發(fā)生率較高。Reddel HK等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，頻繁應(yīng)用吸入型短效β2受體激動劑會增加臨床患者死亡風(fēng)險。如果頻率大于2 d/周，表明患者支氣管哮喘未得到控制，則需要吸入糖皮質(zhì)激素或增加吸入劑量。Sakata Y 等[7]的多中心、隨機雙盲對照試驗中，分別應(yīng)用沙丁胺醇（2.5 mg）和左旋沙丁胺醇（1.25 mg）治療支氣管哮喘，結(jié)果顯示左旋沙丁胺醇組支氣管擴張作用更佳，且患者治療耐受性相對較高。因此，臨床選擇吸入型短效β2受體激動劑時，提倡首選左旋沙丁胺醇。

1.2.2 長效β2受體激動劑 長效β2受體激動劑主要包括福莫特羅和沙美特羅。但臨床不推薦單獨使用治療和控制哮喘，通常與吸入型糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，其療效優(yōu)于吸入型糖皮質(zhì)激素單獨用藥。韓迪等[8]采用低劑量吸入型糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動劑治療持續(xù)性支氣管哮喘，結(jié)果顯示患者臨床癥狀顯著緩解，肺功能指標改善，哮喘發(fā)作次數(shù)減少。說明長效β2受體激動劑聯(lián)合用藥可一定程度提高支氣管哮喘臨床療效，值得臨床應(yīng)用。

1.3 白三烯調(diào)節(jié)劑 白三烯調(diào)節(jié)劑屬于新型哮喘治療藥物，包括半膚氨酸白三烯1 受體阻斷劑和5-脂氧合酶抑制劑，前者可阻斷氣道平滑肌和其他細胞上的半膚氨酸白三烯1 受體，減少變應(yīng)原，促進支氣管舒張，進一步減輕患者臨床癥狀。而5-脂氧合酶抑制劑則可阻斷白三烯合成，改善哮喘癥狀。目前，已有報道顯示[9]，白三烯調(diào)節(jié)劑具有較高的耐受性和安全性。齊留通是臨床常用藥物，但是具有一定的肝毒性，肝功能異常患者臨床不建議應(yīng)用該藥，且對于臨床用藥者應(yīng)加強肝功能監(jiān)測。帥艷平[10]將60 例支氣管哮喘患者依據(jù)病情分為輕度、中度、重度三組，均采用孟魯司特治療，結(jié)果顯示僅輕度支氣管哮喘患者臨床癥狀、肺功能、哮喘發(fā)作頻率改善顯著，中度和重度患者效果不明顯。Manoharan A 等[11]比較了白三烯調(diào)節(jié)劑聯(lián)合吸入型糖皮質(zhì)激素和長效吸入型β2受體激動劑聯(lián)合吸入型糖皮質(zhì)激素治療支氣管哮喘的效果，結(jié)果顯示白三烯調(diào)節(jié)劑作為輔助用藥可有效降低患者哮喘癥狀，但是效果并不優(yōu)于長效吸入型β2受體激動劑。

1.4 肺表面活性物質(zhì) 肺表面活性物質(zhì)可在呼吸道內(nèi)襯液與吸入空氣之間形成襯里層，降低肺泡氣液界面表面張力，以維持肺泡的穩(wěn)定性[12]。隨著近年對支氣管哮喘病理的深入研究，進一步明確肺表面活性物質(zhì)在哮喘病理過程中的作用，認為肺表面活性物質(zhì)失調(diào)，可能是造成哮喘時氣道阻塞的病理機制之一。因此，采用肺表面活性物質(zhì)治療哮喘，促進其水平恢復(fù)，可一定程度改善哮喘臨床癥狀。肺表面活性物質(zhì)治療哮喘屬于新的治療手段，其具體臨床有效性、安全性需要深入研究證實。

1.5 抗膽堿藥物 吸入型抗膽堿藥物可阻斷乙酰膽堿釋放，降低氣道內(nèi)迷走神經(jīng)的膽堿閾值，有效抑制吸入刺激引起的支氣管反射性收縮，進一步直接或間接實現(xiàn)舒張支氣管的作用。但吸入型抗膽堿藥物對氣道炎癥無作用，不能緩解支氣管哮喘的遲發(fā)反應(yīng)。該藥物臨床不良反應(yīng)主要為口干、口苦，且吸入起效時間較慢，30～60 min 達到高峰。寧小平等[13]研究采用吸入型抗膽堿藥物與吸入型β2受體激動劑治療支氣管哮喘，結(jié)果顯示吸入型抗膽堿藥物支氣管舒張作用弱于吸入型β2受體激動劑。但在李劉征[14]的報道中，抗膽堿藥物與β2受體激動劑聯(lián)合應(yīng)用可增加舒張支氣管作用，且療效持久，尤其適用于夜間哮喘及痰多的哮喘患者。

1.6 茶堿類 茶堿是一種支氣管舒張劑，通過降低支氣管平滑肌張力，實現(xiàn)擴張支氣管作用。另外，茶堿可與其他藥物發(fā)生反應(yīng)，在某些情況下可促進機體代謝，降低血藥濃度，影響藥物治療效果。同時部分情況下又能抑制自身代謝，增加血藥濃度，引起毒副反應(yīng)，通常表現(xiàn)為惡心、嘔吐、頭痛、失眠等，達到中毒濃度時會引起心率失常、低血鉀，甚至是死亡。因此，應(yīng)用茶堿類藥物時應(yīng)嚴密監(jiān)測血藥濃度，確保維持在5～150 μg/ml，保證應(yīng)用的安全性[15]。目前，在臨床中新型茶堿類藥物賴氨酸茶堿和多索茶堿應(yīng)用較廣泛，其中多索茶堿作用時間長，起效快，臨床癥狀和哮喘控制效果顯著，是氨茶堿的10～15 倍，并且臨床不良反應(yīng)少，安全性良好。

1.7 抗組胺藥及其他抗過敏藥物 抗組胺藥和其他抗過敏藥物治療支氣管哮喘的明確機制尚未完全清楚，其中抗過敏作用的H1受體阻斷劑主要包括阿伐斯汀、氯雷他定、西替利嗓、酮替芬等，其他抗過敏藥物主要包括奧扎格雷、他扎司特、曲尼司特等。以上藥物可用于治療輕、中度過敏性哮喘和合并鼻炎的過敏性哮喘。臨床常見副作用為中樞鎮(zhèn)靜作用，應(yīng)嚴格把控應(yīng)用指癥，預(yù)防和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。李曉蕓等[16]給予支氣管哮喘患者口服西替利嗪，結(jié)果顯示給藥30 min 后氣道阻力（Raw）、氣道傳導(dǎo)率明顯改善。由此表明，西替利嗪可使氣道阻力短時間下降，緩解支氣管平滑肌痙攣，進一步改善氣道傳導(dǎo)率；但是其臨床應(yīng)用安全性、炎癥抑制作用有待進一步證實。

1.8 抗IgE 抗體 抗IgE 抗體可抑制巨噬和T 細胞表面IgE 受體表達，減少嗜酸性粒細胞釋放，降低氣道的高反應(yīng)性，從而緩解哮喘癥狀。同時抗IgE 抗體可阻斷Th2 型細胞因子釋放、B 細胞分泌IgE。此類藥物的臨床常見不良反應(yīng)為頭痛、惡心、皮疹以及感染。李翠萍等[17]報道顯示，抗IgE 抗體治療支氣管哮喘，可降低血清游離IgE 水平，減少哮喘發(fā)作次數(shù)，促進哮喘控制。同時有研究指出[18]，抗IgE 抗體治療可減少吸入型糖皮質(zhì)激素劑量，但在給藥2 h 內(nèi)可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)，臨床應(yīng)用需要嚴格監(jiān)測血清游離IgE 水平，以免IgE 濃度長期降低，引起不良后果，如增加惡性腫瘤發(fā)生率。

1.9 卡介苗 卡介苗主要通過上調(diào)抗原呈遞細胞，特別是樹突細胞表面的協(xié)同刺激分子表達，促進其成熟并遷移至淋巴結(jié)和脾臟，進一步將卡介苗呈遞給免疫細胞，促進其分泌Th1 型細胞因子，進一步預(yù)防和治療支氣管哮喘。在動物試驗中[19]，卡介苗可降低敏感小氣道的高反應(yīng)性，促進Th1 型細胞因子分泌。Nakao R 等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，接種卡介苗可促進新生兒免疫系統(tǒng)向Th1 型細胞反應(yīng)發(fā)展；隨訪1 年發(fā)現(xiàn)，卡介苗可維持1 年以上該種反應(yīng)，進一步提示卡介苗能夠活化記憶性T 細胞。目前，上述藥物尚處于實驗階段，對于支氣管哮喘的預(yù)防和控制及安全性尚未完全明確。

2 總結(jié)

雖然目前哮喘尚無根治方法，但以抑制炎癥為主的規(guī)范治療能夠控制哮喘癥狀。多數(shù)哮喘患者采用常規(guī)治療方法均可很好的控制癥狀，對于癥狀輕的患者，可單用上述藥物治療，如常規(guī)劑量不能達到控制哮喘的目的，可增加劑量或聯(lián)合用藥。但在具體用藥過程中，應(yīng)依據(jù)個人體質(zhì)不同制定科學(xué)、合理的長期用藥方案，盡早控制和減少哮喘發(fā)作，改善患者生活質(zhì)量。