中醫(yī)藥對(duì)膿毒癥免疫失衡的治療研究進(jìn)展

王 雙 劉 毅

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院急癥部，天津市 300193

2016年，世界危重癥醫(yī)學(xué)會(huì)基于膿毒癥研究的新突破，對(duì)膿毒癥進(jìn)行了全新定義，即膿毒癥3.0，定義指出，膿毒癥的實(shí)質(zhì)是感染導(dǎo)致宿主反應(yīng)失調(diào)，免疫應(yīng)答失控，從而出現(xiàn)危及生命的多臟器功能障礙[1]。全球范圍內(nèi)罹患膿毒癥的患者已經(jīng)超過(guò)1 900萬(wàn)，而且超過(guò)1/4的膿毒癥患者最終死亡[2]。目前，膿毒癥仍具有較高的發(fā)病率及死亡率，致殘率仍居高不下，治療難度大和昂貴的醫(yī)療投入給危重癥專(zhuān)業(yè)學(xué)者和患者家屬都帶來(lái)較大挑戰(zhàn)。膿毒癥已經(jīng)成為危重癥醫(yī)學(xué)面臨的重要臨床問(wèn)題之一，膿毒癥3.0的修訂為臨床醫(yī)師診治膿毒癥提供了全新的臨床決策指導(dǎo)。目前西醫(yī)范疇，膿毒癥的治療主要圍繞抗感染、液體復(fù)蘇、器官功能保護(hù)等，而中醫(yī)學(xué)在膿毒癥，尤其是膿毒癥免疫失衡調(diào)節(jié)方面的研究取得了一定療效。本文旨在中醫(yī)藥對(duì)膿毒癥免疫失衡的治療作用進(jìn)行綜述，為臨床治療膿毒癥、糾正免疫功能紊亂提供思路和方向。

1 膿毒癥的發(fā)病機(jī)制及免疫失衡

膿毒癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全研究透徹，而對(duì)于膿毒癥發(fā)病機(jī)制的研究同樣未曾停止過(guò)。由于膿毒癥的發(fā)病及惡化涉及復(fù)雜的病生理學(xué)機(jī)制，其中包含了感染、免疫、凝血、組織損傷等一系列相關(guān)概念，因此對(duì)于膿毒癥的研究具有較高的挑戰(zhàn)性。起初國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家學(xué)者認(rèn)為，膿毒癥是一種嚴(yán)重感染，過(guò)度炎癥反應(yīng)是感染后宿主反應(yīng)的實(shí)質(zhì)，因此抗感染、抗炎成為膿毒癥治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)；隨著研究的進(jìn)展，對(duì)膿毒癥機(jī)制的認(rèn)識(shí)發(fā)生變化，進(jìn)而有專(zhuān)家學(xué)者指出，膿毒癥時(shí)，機(jī)體首先表現(xiàn)為全身炎癥反應(yīng)綜合征，繼而發(fā)生代償性抗炎反應(yīng)綜合征；近幾年的研究對(duì)膿毒癥有了重新認(rèn)識(shí)，膿毒癥是過(guò)度炎癥反應(yīng)與抗炎反應(yīng)同時(shí)存在，而免疫失衡是核心機(jī)制，影響膿毒癥發(fā)病、決定病程進(jìn)展及預(yù)后[3]。膿毒癥患者出現(xiàn)免疫功能的障礙，成為嚴(yán)重膿毒癥患者預(yù)后不佳的主要原因之一，而過(guò)度激活的炎癥反應(yīng)及伴隨的免疫功能紊亂，會(huì)嚴(yán)重?fù)p傷心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等多臟器，出現(xiàn)多臟器功能的紊亂或衰竭，最終影響預(yù)后，結(jié)局不佳。

由于膿毒癥的形成會(huì)導(dǎo)致天然免疫系統(tǒng)中重要的樹(shù)突狀細(xì)胞的大量凋亡，同時(shí)伴發(fā)淋巴細(xì)胞的大量凋亡，最終使得機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)。因此，通過(guò)有針對(duì)性的治療和扭轉(zhuǎn)膿毒癥的免疫抑制及免疫缺陷，促進(jìn)免疫細(xì)胞的增殖和活化，將有助于截?cái)嗄摱景Y患者病情的加重，促進(jìn)康復(fù)。

2 膿毒癥免疫相關(guān)治療現(xiàn)狀

進(jìn)入21世紀(jì)后，眾多專(zhuān)家學(xué)者開(kāi)始關(guān)注膿毒癥患者的免疫系統(tǒng)的變化，并從膿毒癥患者免疫反應(yīng)過(guò)程的不同靶點(diǎn)出發(fā)，開(kāi)展了眾多關(guān)于膿毒癥免疫穩(wěn)態(tài)和失衡的基礎(chǔ)及臨床研究。目前普遍認(rèn)為，針對(duì)膿毒癥患者免疫功能障礙的狀態(tài)，免疫功能調(diào)節(jié)藥物的使用成為治療膿毒癥的重要手段之一，也得到越來(lái)越多臨床醫(yī)師的關(guān)注及嘗試。當(dāng)前開(kāi)展研究較多的免疫功能調(diào)節(jié)藥物主要分為細(xì)胞因子類(lèi)藥物和共抑制細(xì)胞表面分子類(lèi)藥物。其中前者主要有粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞—巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、干擾素-γ(IFN-γ)、胸腺肽α1(Tα-1)、白介素-7(IL-7)，后者包括抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1抗體及其配體抗體(抗PD1/L1抗體)。除此之外，多粘菌素B纖維柱血液灌流也可以用于膿毒癥的治療，但是其有效性有待商榷，仍需較大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究進(jìn)行論證。盡管對(duì)于免疫功能調(diào)節(jié)的研究已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床廣泛開(kāi)展，且取得了一定的成果，但是，考慮到目前的研究更多的是采用傳統(tǒng)的線性研究方法，忽略了膿毒癥發(fā)生時(shí)不同階段免疫狀態(tài)不同，加之免疫系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性，導(dǎo)致單個(gè)藥物或方案的運(yùn)用未必能夠達(dá)到治療預(yù)期。因此免疫調(diào)節(jié)治療方案全面應(yīng)用于膿毒癥的治療，其有效性和安全性有待進(jìn)一步高水平、高質(zhì)量的研究進(jìn)行證實(shí)。

3 中醫(yī)對(duì)膿毒癥免疫失衡的認(rèn)識(shí)

3.1 病因病機(jī) 中醫(yī)學(xué)尚沒(méi)有與膿毒癥相關(guān)的概念，但根據(jù)膿毒癥的始動(dòng)因素及特征性臨床表現(xiàn)，如身熱、心動(dòng)過(guò)速、喘促等，其大體可歸屬于中醫(yī)學(xué)中“外感熱病”“傷寒”“溫病”“喘證”的范疇，而膿毒癥休克則屬于膿毒癥危重階段，常存在由“熱證”向“厥證”“脫證”進(jìn)展惡化的過(guò)程。

圍繞膿毒癥的中醫(yī)病因病機(jī)的探討，眾說(shuō)紛紜。如王今達(dá)教授總結(jié)出三證法為毒熱證、瘀血證、急性虛證[4]。張淑文教授則以四證法(實(shí)熱證、血瘀證、腑氣不通證、厥脫證)概括[5]，劉清泉教授指出膿毒癥發(fā)病的三關(guān)鍵為正氣不足、毒邪內(nèi)蘊(yùn)、絡(luò)脈瘀滯[6]。盧幼然等[7]強(qiáng)調(diào)，正氣虧虛是膿毒癥的內(nèi)因，加之毒、熱、瘀等外因，終致氣血阻滯，臟腑功能失調(diào)而發(fā)病。而基于膿毒癥中醫(yī)證素的研究，謝東平等[8]發(fā)現(xiàn)，該病的虛證類(lèi)以氣虛、陽(yáng)虛、陰虛為多，實(shí)證類(lèi)則以痰證、火熱、瘀血為多。汪磊[9]則統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，膿毒癥的病位證素以肺、大腸、腎、肝、脾、胃、膀胱為主，而病性證素以邪毒、血瘀、火熱、虛(氣虛、陰虛、陽(yáng)虛、血虛)、痰、腑實(shí)、水停為主。

3.2 辨證分型治療 基于免疫功能紊亂在膿毒癥發(fā)病及進(jìn)展過(guò)程中的關(guān)鍵作用，眾多研究從如何改善膿毒癥患者免疫失衡出發(fā)，探究中醫(yī)中藥療效及機(jī)制，為祖國(guó)醫(yī)學(xué)治療危重癥提供了優(yōu)秀佐證，也為有效攻克膿毒癥提供了有效經(jīng)驗(yàn)。中醫(yī)藥以其獨(dú)特的多靶點(diǎn)、雙向調(diào)節(jié)、整體兼顧的顯著優(yōu)勢(shì)，更加適用于復(fù)雜化的膿毒癥。通過(guò)對(duì)膿毒癥不同發(fā)病階段進(jìn)行辨證分析，清熱解毒、通里攻下、活血化瘀、益氣扶正是針對(duì)膿毒癥免疫失衡的常見(jiàn)治法。

3.2.1 清熱解毒：膿毒癥早期，患者處于“邪盛正不虛”階段，大量炎癥介質(zhì)釋放，機(jī)體處于炎癥瀑布早期，機(jī)體免疫功能尚未紊亂，但開(kāi)始降低。清熱解毒法更多的用在膿毒癥早期以拮抗內(nèi)毒素，清除炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子，截?cái)嘌装Y失控，避免免疫失衡進(jìn)一步惡化。胡星星等[10]研究發(fā)現(xiàn)，白虎湯能夠降低毒熱內(nèi)盛證膿毒癥患者的IL-6、IL-10、TNF-α水平，提高單核細(xì)胞人白細(xì)胞DR抗原(HLA-DR)表達(dá)水平，同時(shí)白虎湯還能降低膿毒癥造成的器官功能損傷的程度，并加快器官機(jī)能的康復(fù)。陳佑生等[11]在用烏司他丁治療重癥肺炎合并膿毒癥患者的基礎(chǔ)上給予自擬清熱解毒湯(組方為金銀花20g、魚(yú)腥草20g、沙參20g、百合20g、蒲公英15g、麥冬10g、川芎10g、桔梗10g)保留灌腸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，自擬清熱解毒湯可以升高外周血CD4+、CD8+水平，降低IL-6、PCT、CRP含量，對(duì)患者的免疫、炎癥反應(yīng)具有良性調(diào)節(jié)作用。冷建春等[12]通過(guò)臨床試驗(yàn)證實(shí)，清瘟敗毒飲能夠降低氣營(yíng)兩燔型膿毒癥患者外周靜脈血中IgG、IgA、IgM、C3、CRP、TNF-α水平，可抑制膿毒癥過(guò)度免疫應(yīng)答，減輕應(yīng)激過(guò)度損傷。安鵬等[13]證實(shí)升降散可以顯著升高盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)(CLP)后膿毒癥小鼠6h及12h脾細(xì)胞中的CD4+水平，下調(diào)CD8+水平，對(duì)膿毒癥初期小鼠的細(xì)胞免疫功能具有調(diào)節(jié)作用。

3.2.2 通里攻下：膿毒癥的腸休克學(xué)說(shuō)認(rèn)為，胃腸道毒素、細(xì)菌透過(guò)腸道屏障的移位是膿毒癥、膿毒性休克甚至是MODS的最主要因素。腸源性膿毒癥干擾機(jī)體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致免疫抑制。通里攻下法基于“六腑以通為用”“肺與大腸相表里”，有利于促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，加速腸內(nèi)毒素自腸道排除，從而減少內(nèi)毒素在腸道中的蓄積，減少細(xì)菌體量，改善腸道屏障功能，對(duì)膿毒癥的治療具有積極作用。嚴(yán)晶晶[14]對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行大承氣湯保留灌腸后血清IgA、CRP、TNF-α水平下降，提示大承氣湯能夠有效調(diào)整膿毒癥患者的免疫紊亂，改善預(yù)后。王丹等[15]采用大承氣湯口服聯(lián)合烏司他丁治療膿毒癥合并多臟器功能衰竭綜合征患者后發(fā)現(xiàn)，大承氣湯能夠提高膿毒癥患者的免疫功能，CRP、PCT、WBC及IL-4、IL-6水平顯著下降，CD4+、CD4+/CD8+水平上升。韓盧麗等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，通腑凈化湯(組方為黃芪25g、栝樓25g、枳殼12g、當(dāng)歸12g、生地12g、杏仁10g、生大黃10g、桃仁10g、萊菔子15g、厚樸10g)能夠降低膿毒癥患者的TNF-α、IL-6、IL-10、WBC、PCT水平，而CD4+、CD4+/CD8+比值、NK細(xì)胞活性升高，而對(duì)體液免疫中相關(guān)免疫蛋白和補(bǔ)體如IgM、IgM、C3、IgA亦有所改善。尹超等[17]則用大黃制劑經(jīng)鼻腸管進(jìn)行小腸灌注，膿毒癥患者的TNF-α、IL-6、IL-1β水平明顯下降，IL-10水平升高，同時(shí)改善CD4+/CD8+、HLA-DR/CD4+，由此證明大黃制劑可以改善膿毒癥患者的免疫功能。通里攻下法，總體以承氣湯為代表，以通腑為主要治療原則，常用的中藥主要有大黃、枳實(shí)、厚樸、栝蔞等。

3.2.3 活血化瘀：“凝血功能障礙—血瘀證—活血化瘀”體系的建立為膿毒癥的治療提供了新的思路，瘀血在膿毒癥的整個(gè)發(fā)病過(guò)程中的作用逐漸受到學(xué)者重視[18]。目前，活血化瘀法已經(jīng)應(yīng)用于膿毒癥的治療，而對(duì)膿毒癥患者的免疫功能也有調(diào)節(jié)作用。王煜等[19]通過(guò)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血必凈注射液具有降低膿毒癥患者炎癥指標(biāo)水平，維持免疫功能穩(wěn)態(tài)、改善免疫功能狀況的作用，能夠增加膿毒癥患者的CD3+、CD4+水平及CD4/CD8比值，免疫球蛋白如IgG、IgA、IgM亦顯著增多。曹廣科等[20]在血液凈化基礎(chǔ)上聯(lián)合血必凈注射液治療膿毒癥，可以發(fā)現(xiàn)患者的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平上升，PCT、TNF-α、HMGB1水平則下降。付慧[21]則證實(shí)丹參川芎嗪注射液可以通過(guò)影響外周血前白蛋白、PCT、TNF-α及T細(xì)胞亞群，從而降低膿毒癥患兒炎癥反應(yīng)，提高機(jī)體免疫力。邵丹等[22]用補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療膿毒癥心肌損傷患者后觀察T淋巴細(xì)胞亞群的變化，結(jié)果CD3+、CD4+、CD3CD4+/CD3CD8+顯著升高，而CD3+CD8+水平顯著下降，患者免疫狀態(tài)得到改善。

3.2.4 益氣扶正：中醫(yī)理論認(rèn)為，“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”。益氣扶正法在膿毒癥治療中的運(yùn)用，旨在扶正祛邪、固本防變。邱澤亮等[23]研究發(fā)現(xiàn)，參附注射液能夠升高膿毒癥患者CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞HLA-DR水平，降低IL-6、CRP水平，由此證實(shí)參附注射液具有維持促炎/抗炎平衡，改善膿毒癥免疫紊亂狀態(tài)。陳揚(yáng)波等[24]則證實(shí)黃芪注射液可以調(diào)整膿毒癥患者免疫失衡，顯著回復(fù)TLC、CD4、CD4/CD8水平，而CD8、NK細(xì)胞、IL-6水平顯著下降。何聰?shù)萚25]證實(shí)參麥注射液對(duì)膿毒癥急性腎損傷患者的免疫功能，具有正向調(diào)節(jié)作用，能夠改善機(jī)體的免疫相關(guān)指標(biāo)，提高CD4+T及NK細(xì)胞的比例，下調(diào)CD8+細(xì)胞的比例，同時(shí)對(duì)IgA、IgM的水平亦有升高的作用，由此證實(shí)參麥注射液能夠作用于膿毒癥患者的細(xì)胞和體液免疫，調(diào)整機(jī)體免疫功能，從而固本培元扶正，改善預(yù)后。沈麗娟等[26]觀察不同劑量黃芪對(duì)膿毒癥患者的免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)黃芪顆粒能夠調(diào)節(jié)膿毒癥患者的免疫失衡，提高總T細(xì)胞、T輔助淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+、B淋巴細(xì)胞水平，下調(diào)T抑制淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞，且療效呈劑量依賴(lài)性。四君子湯、生脈散、補(bǔ)中益氣湯都具有益氣扶正的功效，生脈注射液、黃芪注射液也是臨床中常用的扶正類(lèi)中成藥制劑。

3.3 針刺療法 近年來(lái)，針刺療法在增強(qiáng)機(jī)體免疫功能方面的療效獲得認(rèn)可。針刺能夠作用于細(xì)胞免疫及體液免疫系統(tǒng)，對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng)具有雙向調(diào)整作用，既能調(diào)動(dòng)免疫不足，又能抑制免疫過(guò)度。目前，已有學(xué)者開(kāi)展了針刺療法治療膿毒癥的臨床研究，取得了一定療效。肖秋生等[27]研究了針刺療法(雙側(cè)足三里、陽(yáng)陵泉、內(nèi)關(guān)、關(guān)元等)對(duì)膿毒癥患者免疫功能的作用，發(fā)現(xiàn)針刺療法可以改善膿毒癥患者的免疫失衡，調(diào)整T細(xì)胞亞群及IgG、IgA、IgM水平，改善預(yù)后。吳凡偉[28]則證實(shí)電針刺激足三里能夠上調(diào)膿毒癥患者的CD4+、CD8+含量，下調(diào)CRP、PCT、Lac水平，MODS發(fā)生率及28d死亡率也得到降低，由此證實(shí)電針刺激足三里對(duì)膿毒癥免疫功能具有調(diào)節(jié)作用。張建英等[29]采用針刺(主穴取內(nèi)關(guān)及三陰交，配穴取太沖、豐隆、百會(huì)、氣海、足三里及風(fēng)池)聯(lián)合活菌散治療膿毒癥，發(fā)現(xiàn)患者的炎癥反應(yīng)及免疫功能得到改善，IgA、IgG、IgM水平上升，IL-6、IL-8、TNF-α及CRP水平下降。

4 總結(jié)及展望

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于膿毒癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全明晰，免疫功能紊亂作為膿毒癥發(fā)病過(guò)程中的關(guān)鍵點(diǎn)，仍有待于進(jìn)一步研究及探討。膿毒癥及膿毒癥免疫功能紊亂的治療成為當(dāng)下研究的熱點(diǎn)及重點(diǎn)。中醫(yī)理論歷來(lái)倡導(dǎo)“陰陽(yáng)平衡”“陰平陽(yáng)秘”，基于辨證論治及整體觀的中醫(yī)學(xué)，在治療膿毒癥、膿毒癥免疫功能紊亂方面取得了顯著療效，極大提高了祖國(guó)醫(yī)學(xué)在世界醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的地位。我們有理由相信，攻克膿毒癥，中醫(yī)學(xué)應(yīng)當(dāng)占據(jù)一席之地，而中醫(yī)治療膿毒癥、中醫(yī)在膿毒癥免疫調(diào)節(jié)中的作用及機(jī)制的研究，仍需深化、細(xì)化。