膽道系統(tǒng)腫瘤藥物的研究進展與開發(fā)前沿

吳永謙

（南京藥捷安康生物科技有限公司，江蘇 南京 210032）

膽道系統(tǒng)腫瘤（簡稱膽系腫瘤）發(fā)病率約占胃腸道腫瘤發(fā)病率的3%。在我國，膽系腫瘤的發(fā)病率在12種消化道系統(tǒng)腫瘤中排第6位。雖然是一種發(fā)病率較低的腫瘤，但近年來膽系腫瘤的發(fā)病率呈上升趨勢，因此新治療手段的研究與開發(fā)是胃腸道腫瘤的熱點之一。按照解剖部位，膽系腫瘤可以分為肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌和膽囊癌，其中肝外膽管癌又可分為肝門部膽管癌和遠端膽管癌。膽囊癌約占膽系腫瘤的2/3。膽系腫瘤病因復雜、惡性程度高、預后極差、臨床上急需新型的抗膽系腫瘤治療藥物。

本期專題的3篇文章，分別從膽系腫瘤系統(tǒng)治療的臨床現(xiàn)狀、膽管癌靶向治療的最新進展，以及膽管癌伴隨診斷的研發(fā)3個不同的角度，詳細論述了膽系腫瘤的臨床特點、臨床藥物指南、組學研究和分子分型、靶向治療進展、耐藥機制以及藥物伴隨診斷試劑盒的開發(fā)，通過詳細綜述國內(nèi)外膽系腫瘤藥物研發(fā)和臨床研究的最新進展，為今后臨床診斷、新型藥物和治療手段的研發(fā)提供了重要的參考。

1 膽系腫瘤的系統(tǒng)治療仍以化療為主

本期專題中北京大學腫瘤醫(yī)院周軍教授等撰寫的《膽道系統(tǒng)腫瘤藥物治療的臨床問題和進展》一文全面總結(jié)了膽系腫瘤系統(tǒng)治療的現(xiàn)狀。雖然有10%的早期患者可以進行根治性切除術(shù)，但大部分患者在確診膽系腫瘤時已達晚期而失去了手術(shù)的機會，因此系統(tǒng)治療是膽系腫瘤的重要治療手段。目前，晚期一線化療有3個推薦的標準治療方案，分別是吉西他濱聯(lián)合順鉑、吉西他濱聯(lián)合替吉奧和卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑。證據(jù)分別來自3個隨機對照Ⅲ期臨床試驗，均為1A類證據(jù)。一線治療進展后，目前推薦的二線治療為mFOLFOX方案。但無論是一線還是二線方案，對患者的療效和生存改善都非常有限。目前，探索三藥聯(lián)合化療的臨床試驗正在進行中。

2 膽系腫瘤的分子分型取得較大進展

膽系腫瘤是一類異質(zhì)性很高的腫瘤。近年來，隨著全外顯子測序、轉(zhuǎn)錄組學、代謝組學、表觀組學以及腫瘤微環(huán)境等技術(shù)的成熟和應用，人們對膽系腫瘤分子分型的認識取得了長足的進步。上海交通大學附屬新華醫(yī)院劉穎斌教授課題組揭示了膽囊癌中酪氨酸激酶受體2（erb-b2 receptor tyrosine kinase 2，ERBB2）的擴增或突變的比例高達16%。一系列膽系腫瘤的驅(qū)動基因，如成纖維細胞生長因子受體2（fibroblast growth factor receptor 2，F(xiàn)GFR2）、異 檸 檬 酸 脫 氫 酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）、大鼠肉瘤病毒同源癌基因激酶（rat sarcoma viraloncogenehomolog，RAS）/有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、磷 脂 酰 肌 醇3-激 酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）等相繼被發(fā)現(xiàn)，其中針對FGFR2融合突變的小分子靶向抑制劑已取得了令人鼓舞的臨床療效。免疫組化的研究表明在膽系腫瘤的腫瘤細胞或腫瘤浸潤的炎性細胞中均有高比例的程序性死亡受體-配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）陽性表達，提示免疫治療是未來值得探索的方向。本期專題中的3篇文章均從不同角度對近年來膽系腫瘤分子分型的進展進行了系統(tǒng)的總結(jié)。

3 靶向治療方興未艾

隨著我們對膽系腫瘤分子分型認識的深入，靶向治療也取得了令人振奮的進展。約20%的肝內(nèi)膽管癌患者具有FGFR2融合突變。培米替尼是一種選擇性FGFR1～FGFR3小分子抑制劑。在關(guān)鍵性的Ⅱ期臨床試驗中，培米替尼在一線治療進展后的具有FGFR2融合突變的膽管癌患者中取得了優(yōu)異的療效，其中客觀緩解率為35.5%，中位無進展生存期為6.9個月，中位總體生存期長達21.1個月。目前培米替尼已獲得批準上市用于治療含有FGFR2融合或重排的不可手術(shù)的晚期膽管癌。鑒于其良好的療效，培米替尼有望取代化療藥物，成為具有FGFR2融合或重排的膽管癌患者的一線治療方案。目前已有數(shù)十項針對不同靶點的藥物處于不同臨床階段，用于治療晚期膽系腫瘤。南京藥捷安康的彭鵬博士等撰寫的《膽管癌靶向治療研究進展》一文詳細地總結(jié)了膽管癌中靶向藥物的研發(fā)進展。除了大家熟知的FGFR抑制劑外，神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（neurotrophin receptor kinase，NTRK）、IDH1/2等抑制劑的臨床研究，對非FGFR變異的患者亞群有著不可或缺的臨床意義。

4 靶向治療與分子伴隨診斷的結(jié)合是未來膽系 腫瘤精準治療的重要發(fā)展方向

以培米替尼為代表的靶向藥物已經(jīng)在膽系腫瘤的精準治療中取得了較好的進展，可以預見在不遠的將來，更多的具有明確驅(qū)動基因突變的膽系腫瘤患者將從其他靶向治療中獲益。伴隨著臨床試驗藥物的研發(fā)，能夠從大量患者中快速準確篩選出具有明確的驅(qū)動基因突變的臨床診斷試劑盒的地位越來越重要。特別是近幾年，多款靶向藥物的上市均有伴隨的診斷試劑盒一起開發(fā)，藥物與伴隨診斷捆綁申請上市已經(jīng)成為腫瘤靶向藥物臨床開發(fā)的重要策略和趨勢。以培米替尼為例，該藥物于2020年4月獲得美國FDA的上市批準，用于治療具有FGFR2融合突變的膽囊癌患者，與之同時獲批的，還有Foundation Medicine公司開發(fā)的基于二代測序技術(shù)的試劑盒，用于具有特定FGFR2突變的病人的篩選。除此之外，試劑盒的檢測還可以判斷患者預后及腫瘤的惰性狀態(tài)。本期中南京世和基因的邵陽博士等撰寫的《膽管癌中成纖維細胞生長因子受體基因變異特點、靶向治療及其伴隨診斷的研究進展》詳細介紹了FGFR基因的伴隨診斷開發(fā)策略，并對比了不同檢測方法的優(yōu)缺點。其中相比于免疫組化（immunohistochemistry，IHC）、熒光原位雜交技術(shù)（fluorescence in situ hybridization ，F(xiàn)ISH）、實時熒光定量PCR技術(shù)這些傳統(tǒng)檢測方式，二代測序技術(shù)（ next generation sequencing，NGS）靈敏度高，且在鑒定基因融合伴侶、發(fā)現(xiàn)罕見新型融合等方面具有突出優(yōu)勢，能更好地助力病人篩選及藥物研發(fā)過程。

5 膽系腫瘤藥物研發(fā)展望

雖然在過去幾年中膽系腫瘤的藥物研發(fā)取得了長足的進步，但該領(lǐng)域仍然有很多未滿足的臨床需求亟待解決。

5.1 多靶點靶向藥物與化療藥物聯(lián)用

由于高度的異質(zhì)性，僅有小部分的膽系腫瘤具有明確的單一驅(qū)動基因突變，大部分患者并不能從靶向治療中獲益。目前的臨床數(shù)據(jù)顯示，在現(xiàn)有的二聯(lián)標準化療的基礎(chǔ)上增加第3種化療或靶向治療，有可能為患者帶來進一步的獲益。因此，現(xiàn)有的標準治療聯(lián)合靶向治療，特別是具有全新作用機制的多靶點靶向藥物，是未來臨床上非常值得探索的方向。

5.2 靶向治療耐藥問題

隨著以FGFR抑制劑為代表的靶向藥物在臨床的廣泛應用，靶向治療膽系腫瘤的耐藥問題已經(jīng)在臨床上開始出現(xiàn)。經(jīng)過FGFR抑制劑治療6～12個月后，大部分病人會出現(xiàn)疾病進展，其主要原因是靶點FGFR2發(fā)生了耐藥突變。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的耐藥突變有N549H、N549K、V564F等。不同的FGFR抑制劑出現(xiàn)的耐藥突變不完全一樣，同時不同的FGFR抑制劑對于不同的耐藥突變的敏感性也不完全一樣。除此之外，像長期服用非膽系腫瘤治療藥物，如表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）抑制劑、索拉非尼等，會引發(fā)膽管癌對該類藥物的抗性。因此，隨著臨床耐藥數(shù)據(jù)的積累，需要系統(tǒng)的研究來揭示不同的耐藥機制對于疾病的影響。同時，新一代針對耐藥突變或其他耐藥機制的抑制劑也應該是新的研發(fā)熱點。

5.3 免疫治療在膽系腫瘤中的應用

研究表明在膽系腫瘤的腫瘤細胞或腫瘤浸潤的炎性細胞中均有高比例的PD-L1陽性表達。小樣本的臨床試驗顯示，用免疫檢查點抗體聯(lián)合抗血管生成靶向藥物治療膽系腫瘤，PD-L1表達陽性的患者的預后優(yōu)于PD-L1表達陰性的患者。同時，部分臨床試驗數(shù)據(jù)表明，腫瘤突變負荷較高、存在插入缺失變異或錯配修復缺陷的患者，使用PD-1抗體的響應較佳。因此，免疫檢查點抗體聯(lián)合靶向藥物治療標準治療失敗的膽系腫瘤，是未來臨床上重要的探索方向，有望為極度匱乏的膽系腫瘤二線治療提供新的選擇。除此之外，像腫瘤浸潤淋巴細胞、嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T-Cell，CAR-T）等過繼細胞治療，雖然仍存在安全性或療效尚未完全確定的問題，但其為膽系腫瘤提供了一個新的研究方向。

5.4 膽系腫瘤的新輔助和輔助治療

在2020年版的《中國臨床腫瘤學會（CSCO）常見惡性腫瘤診療指南》中，還沒有推薦的標準新輔助治療方案，專家推薦的輔助治療方案也僅有卡培他濱一項。安全有效的新輔助治療方案，可以使更多的膽系腫瘤患者接受外科手術(shù)治療，因此對于提高膽系腫瘤的生存率有重要的意義。上文中提到的多靶點靶向藥物聯(lián)合化療藥物以及免疫檢查點抗體聯(lián)合靶向藥物治療，都有可能在未來的膽系腫瘤的新輔助和輔助治療中占有一席之地。

5.5 提速中國膽系腫瘤的臨床研究

隨著我國醫(yī)院臨床研究的迅猛發(fā)展，全國各地也紛紛出臺各種政策加速新藥研發(fā)，尤其是腫瘤領(lǐng)域。在本專題中，周軍教授也結(jié)合新藥研發(fā)進程及臨床實踐給出了4項建議，以期加速中國的膽系腫瘤研發(fā)進程，分別為利用零期臨床試驗快速研究化合物成藥性質(zhì)、實驗室階段深入研究藥物作用機制、依據(jù)轉(zhuǎn)化醫(yī)學等實現(xiàn)個體化的臨床試驗設(shè)計、參考國際經(jīng)驗開展多中心協(xié)作的臨床研究。

6 結(jié)語

綜上所述，膽系腫瘤是一種惡性程度很高且臨床缺乏有效治療手段的腫瘤，目前新型醫(yī)藥研發(fā)、伴隨診斷開發(fā)及醫(yī)院臨床研究均在該領(lǐng)域呈現(xiàn)出較高的研發(fā)熱度。雖然當下各項研究有一定的困難或不確定性，但相信隨著各領(lǐng)域的快速發(fā)展及協(xié)同合作，膽系腫瘤患者會迎來新的治療希望。