艾地苯醌及其在疾病治療中的應(yīng)用

徐亞婷，王淑珍

（中國(guó)藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京211198）

艾地苯醌（idebenone，IDE，1）是19世紀(jì)80年代由日本科學(xué)家合成的一種智能促進(jìn)藥，它可以通過激活線粒體的功能來提高腦內(nèi)葡萄糖的利用率促進(jìn)腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）生成，進(jìn)而改善腦部功能障礙，也可以通過改善腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的代謝，發(fā)揮較強(qiáng)抗氧化和清除自由基的作用[1]。作為輔酶Q10[（coenzyme Q10，CoQ10），2]的合成類似物，IDE已成為目前臨床上應(yīng)用最有效的抗氧化劑之一，主要用于治療與氧化壓迫有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化疾病和與線粒體功能異常相關(guān)的疾病[2]。本文對(duì)IDE的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理作用及其在疾病治療中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 艾地苯醌的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用

1.1 艾地苯醌的化學(xué)結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)

IDE化學(xué)名為6-（10-羥基癸基）-2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌，相對(duì)分子質(zhì)量為338，熔點(diǎn)為53 ～ 55℃，是一種黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，極難溶于水而易溶解于有機(jī)溶劑[3]。IDE是CoQ10的結(jié)構(gòu)類似物，具有和CoQ10相同的1，4-二取代苯醌環(huán)，但與CoQ10具有10個(gè)異戊二烯結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)側(cè)鏈（50個(gè)碳原子）不同的是其2位碳上的側(cè)鏈?zhǔn)橇u癸基（10個(gè)碳原子）。盡管側(cè)鏈結(jié)構(gòu)上的差異使IDE的親脂性不如CoQ10，但由于兩者具有相同的母核結(jié)構(gòu)，IDE的水溶性仍然很低，阻礙了其在水性介質(zhì)中的給藥。與CoQ10相比，由于IDE的側(cè)鏈較短，可以更好地分配到線粒體膜中，因此具有更好的血腦屏障滲透性[4]。

1.2 艾地苯醌的藥理作用

CoQ是所有細(xì)胞線粒體膜中的親脂性電子載體和內(nèi)源性抗氧化劑，不僅可在呼吸鏈中被線粒體復(fù)合物Ⅰ和復(fù)合物Ⅱ還原，還可以從3-磷酸甘油脫氫酶和黃素蛋白脫氫酶接收電子[5]。作為CoQ10的結(jié)構(gòu)類似物，IDE也可以在線粒體電子傳遞鏈中發(fā)揮電子載體的作用，從而促進(jìn)ATP的產(chǎn)生。在電子傳遞鏈中，IDE可抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ即還原型輔酶Ⅰ（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH） 脫氫酶的活性，使電子不能從線粒體復(fù)合物Ⅰ轉(zhuǎn)移到線粒體復(fù)合物Ⅲ，但它可以將電子從線粒體復(fù)合物Ⅱ（琥珀酸脫氫酶）轉(zhuǎn)移到線粒體復(fù)合物Ⅲ，從而發(fā)揮抗氧化作用（見圖1）[6]。

圖1 艾地苯醌和CoQ10在線粒體電子傳遞鏈中的作用Figure 1 The role of idebenone and CoQ10 in mitochondrial electron transport chain

1.3 艾地苯醌的代謝

IDE在體內(nèi)可通過多種細(xì)胞色素P450酶的氧化作用縮短側(cè)鏈而代謝，半衰期隨著年齡的增長(zhǎng)呈縮短趨勢(shì)，成人為（12.7±2）h，青少年為（10.4±1）h，兒童為（9.4±0.5）h，產(chǎn)生的主要代謝物是QS4，QS6，QS8和QS10（2）[7]。研究表明，在線粒體呼吸鏈抑制劑（如魚藤酮或寡霉素）存在下，QS4和QS6在促進(jìn)電子轉(zhuǎn)移中沒有發(fā)揮活性，而QS10可以為魚藤酮處理過的細(xì)胞或線粒體復(fù)合物I有缺陷的細(xì)胞提供一條有效的呼吸缺陷旁路，因此IDE的藥理作用實(shí)際上是由QS10介導(dǎo)的[8]。QS10比母體IDE更穩(wěn)定，其血漿濃度介于QS4（最高）和QS6（最低）之間[8]。雖然IDE不能代替內(nèi)源性CoQ，但QS10對(duì)NADH脫氫酶沒有抑制作用，能夠在體內(nèi)部分恢復(fù)缺乏內(nèi)源性CoQ的細(xì)胞的呼吸作用。因此QS10在治療由NADH脫氫酶缺陷引起的疾病方面可能比IDE更具活性，它還可以被用于治療遺傳和后天遺傳性CoQ缺乏癥。

2 艾地苯醌在疾病治療中的應(yīng)用

2.1 艾地苯醌在弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)癥治療中的應(yīng)用

弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)癥（Friedreich’s ataxia，F(xiàn)RDA）是一種常染色體隱性遺傳性疾病，是由線粒體中共濟(jì)蛋白表達(dá)量減少引起的。共濟(jì)蛋白是一種參與鐵代謝和氧化還原穩(wěn)態(tài)的蛋白，其表達(dá)降低是由其首個(gè)內(nèi)含子中GAA重復(fù)擴(kuò)增導(dǎo)致的[9]。FRDA通常始于兒童期，影響多種系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)主要包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變，并伴有心肌增厚和糖尿病。早期臨床研究表明，IDE在較低劑量（5 ～ 10 mg · kg-1· d-1）持續(xù)給藥就能夠有效控制FRDA患者的心肌肥厚癥狀[10]。然而，后來的長(zhǎng)期臨床跟蹤研究表明，只有當(dāng)初始給藥劑量增加到20 mg · kg-1· d-1時(shí)才能有效抑制FRDA患者心肌病的發(fā)展，而且只對(duì)部分兒科患者的神經(jīng)功能障礙具有改善作用[11]。為了考察IDE的安全性和耐受性，研究人員采用高劑量IDE在78和15例FRDA患者中分別進(jìn)行了Ⅰa期劑量遞增試驗(yàn)和Ⅰb期試驗(yàn)。在Ⅰa期臨床試驗(yàn)中，IDE在最高劑量為75 mg · kg-1· d-1時(shí)仍未觀察到劑量限制性毒性。在為期1個(gè)月的Ⅰb期臨床試驗(yàn)中，IDE的口服劑量為60 mg · kg-1· d-1，F(xiàn)RDA患者的耐受性也很好[12]。這為研究大劑量IDE對(duì)FRDA患者的安全性和有效性的臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。但是，一項(xiàng)70例FRDA門診兒科患者參與的Ⅲ期雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，高劑量IDE（體質(zhì)量小于45 kg的患者劑量為1 350 mg · d-1，體質(zhì)量大于45 kg的患者劑量為2 250 mg · d-1）并不能顯著改善患者的神經(jīng)功能[13]。另一項(xiàng)232例成人FRDA患者參與的臨床試驗(yàn)也同樣未發(fā)現(xiàn)IDE治療組與安慰劑組之間在神經(jīng)功能方面存在顯著性差異[7]。因此，盡管IDE（商品名為Catena?）最初在加拿大被批準(zhǔn)用于治療FRDA，但由于缺乏療效已于2013年退出市場(chǎng)[6]。

2.2 艾地苯醌在阿爾茨海默病治療中的應(yīng)用

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種神經(jīng)退行性疾病，主要由細(xì)胞外淀粉樣β蛋白（amyloid β-peptide，Aβ）沉積、細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)以及線粒體功能障礙引起[14]。在偶發(fā)性AD（sporadic AD，sAD）、家族性AD（familial AD，fAD）以及毒素誘導(dǎo)的AD模型中均發(fā)現(xiàn)線粒體功能障礙[15]。Yamada等[16]通過向大鼠腦內(nèi)注射Aβ1 ～Aβ42建立AD大鼠模型，以Y-型迷宮實(shí)驗(yàn)和水迷宮實(shí)驗(yàn)檢測(cè)大鼠的學(xué)習(xí)記憶行為，考察了IDE對(duì)Aβ誘導(dǎo)神經(jīng)毒性的保護(hù)作用[16]。其研究結(jié)果表明，IDE連續(xù)經(jīng)口給藥（高劑量與低劑量分別為20與10 mg · kg-1· d-1）可有效預(yù)防由連續(xù)注射Aβ造成的學(xué)習(xí)和記憶功能障礙。Gutzmann等[17]報(bào)道了一項(xiàng)IDE治療AD療效及安全性的2年隨機(jī)、雙盲、多中心臨床研究，450例患者隨機(jī)分為3組：153例安慰劑治療12個(gè)月后，再口服給藥IDE 90 mg（tid）治療12個(gè)月；148例口服給藥IDE 90 mg（tid）治療24個(gè)月；149例口服給藥IDE 120 mg（tid）治療24個(gè)月。采用AD評(píng)估量表（Alzheimer’s disease assessment scale，ADAS）總分作為評(píng)價(jià)療效的主要指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過1年治療后各實(shí)驗(yàn)組ADAS總分間有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，IDE可以劑量依賴性改善AD患者的臨床癥狀；第2年時(shí)，各實(shí)驗(yàn)組AD患者的臨床癥狀獲得了進(jìn)一步改善，仍然存在明確的藥效劑量關(guān)系，表明IDE可通過減慢病程在AD治療中發(fā)揮有益作用[17]。在隨后開展的另一項(xiàng)為期1年的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床研究中，招募的536例AD患者被隨機(jī)分為安慰劑和IDE劑量分別為120、240及360 mg（tid）4組，采用ADAS認(rèn)知亞量表（ADAS-cog）和臨床總體印象-變化量表評(píng)價(jià)了IDE治療AD的效果。但是，該研究顯示IDE并不能改善AD患者的認(rèn)知功能下降[18]。因此，IDE目前尚未獲得批準(zhǔn)用于治療AD或其他認(rèn)知功能障礙疾病。

2.3 艾地苯醌在萊伯氏遺傳性視神經(jīng)病變治療中的應(yīng)用

萊伯氏遺傳性視神經(jīng)病變（Leber’s hereditary optic neuropathy，LHON）是一種罕見的母體遺傳性線粒體疾病，由線粒體ND1和ND6基因突變引起，可導(dǎo)致青少年和成人快速和進(jìn)行性的雙側(cè)視力喪失[19]。IDE是唯一一種被歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療LHON的藥物，商品名為Raxone?[20]。IDE治療LHON的作用機(jī)制主要涉及其抗氧化性能和充當(dāng)線粒體電子載體的能力[20]。IDE將電子繞過NADH脫氫酶直接轉(zhuǎn)移至線粒體復(fù)合物Ⅲ，彌補(bǔ)了LHON患者呼吸鏈中NADH脫氫酶的不足，恢復(fù)細(xì)胞能量供應(yīng)并重新激活無活性的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，防止患者視力的進(jìn)一步喪失并促進(jìn)患者視力恢復(fù)[20]。

IDE被批準(zhǔn)用于治療LHON主要是基于一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)及其跟蹤研究。該試驗(yàn)對(duì)82例含有線粒體基因突變的LHON患者進(jìn)行了為期24周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心臨床研究，IDE口服給藥劑量為900 mg · d-1，根據(jù)從基線到第24周患者的視力變化評(píng)價(jià)IDE的治療效果[21]。結(jié)果表明，IDE治療組所有視力觀察指標(biāo)顯示出一致的趨勢(shì)，可有效保護(hù)患者免受視力進(jìn)一步下降。另外，還發(fā)現(xiàn)IDE對(duì)攜帶線粒體DNAG3460A或G11778A突變的患者的療效比對(duì)攜帶T14484C突變患者的療效更顯著。對(duì)該項(xiàng)試驗(yàn)的跟蹤研究表明，IDE治療24周可以產(chǎn)生持久的治療效果，即使中斷治療30個(gè)月后，IDE的治療效果仍然明顯[22]。隨后的臨床實(shí)際應(yīng)用數(shù)據(jù)也支持了前期的臨床研究結(jié)果。這些研究提供了令人信服的證據(jù)，表明口服給藥IDE 900 mg · d-1持續(xù)24周在防止LHON患者進(jìn)一步視力損害和促進(jìn)LHON患者視力恢復(fù)方面具有持續(xù)的有益效果[20]。

2.4 艾地苯醌在杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良治療中的應(yīng)用

杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白的表達(dá)不足引起的，該蛋白質(zhì)的作用是與F-肌動(dòng)蛋白和肌膜蛋白結(jié)合，使質(zhì)膜在肌肉收縮過程中具有彈性并保持纖維結(jié)構(gòu)[23]。DMD的癥狀是進(jìn)行性肌無力，患者運(yùn)動(dòng)功能會(huì)慢慢喪失，進(jìn)而引發(fā)心肌病、進(jìn)行性脊柱異常，最終導(dǎo)致呼吸功能下降甚至死亡[24]。目前DMD尚無治愈的辦法，在所有的治療方法中，糖皮質(zhì)激素被認(rèn)為是唯一能夠改變病程的藥物，其他藥物如CoQ10能在不引起不良反應(yīng)的情況下對(duì)某些功能有效[23]。Buyse等[25]采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究了IDE對(duì)DMD患者呼吸功能的治療效果，首次報(bào)道了非甾體類藥物治療DMD的有效性。IDE治療組和安慰劑組分別有31和33例患者參與，平均年齡為10 ～ 18歲，給藥劑量為900 mg · d-1。從基線到第52周，IDE顯著降低了呼氣峰流量占預(yù)計(jì)值的百分比（PEF%p）。此外，IDE對(duì)其他呼吸功能參數(shù)（如用力第1s呼氣量和用力肺活量）也有顯著改善。這些數(shù)據(jù)表明，IDE的治療使DMD患者肺部肌肉功能得到了一定程度的保護(hù)。最近，一項(xiàng)為期6年的隊(duì)列研究也證明了IDE改善DMD患者呼吸功能的有效性[24]。因此，從長(zhǎng)期效果來看，IDE能顯著改善DMD患者的呼吸功能。

2.5 艾地苯醌在其他疾病治療中的潛在應(yīng)用

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和腦卒中樣發(fā)作（mitochondrial encephalopathy，lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS）是母體遺傳的多系統(tǒng)疾病。Lekoubou等[26]報(bào)道了1例38歲MELAS女性患者口服L-精氨酸和IDE治療27個(gè)月的病例。除了在2次未服藥期間發(fā)病外，在整個(gè)治療期間均未再發(fā)病，也沒有出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，提示長(zhǎng)期口服L-精氨酸和IDE可以預(yù)防成人MELAS患者腦卒中樣發(fā)作，且有較好安全性。Lin等[27]考察了IDE在氧化低密度脂蛋白對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷中的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)IDE可以通過糖原合成酶激酶（glycogen synthase kinase，GSK）3β/β-catenin信號(hào)通路抑制線粒體功能紊亂，提示IDE是一種很有前途的治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的藥物。鑒于線粒體功能紊亂在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制中的重要作用，Blanco等[28]研究了IDE在狼瘡小鼠模型中的作用，發(fā)現(xiàn)IDE可以通過改善線粒體能量代謝和減少炎癥反應(yīng)，減輕小鼠狼瘡的活動(dòng)性及器官損害程度，提示調(diào)節(jié)線粒體生物過程的藥物可能對(duì)人系統(tǒng)性紅斑狼瘡具有治療作用。IDE也可以作為局部補(bǔ)充抗氧化劑用于皮膚疾病的治療。一項(xiàng)41例女性參與完成的臨床試驗(yàn)表明，在使用6周含1% 或0.5% IDE的商用水-油-水乳液后，受試者的光損傷皮膚都獲得了不同程度的改善，皮膚粗糙度降低、細(xì)紋減少，保濕效果明顯，提示IDE具有開發(fā)成為抗衰老化妝品的巨大潛力[29]。此外，還有學(xué)者報(bào)道了IDE的抗纖維化和抗腫瘤作用[30-31]。表1總結(jié)了IDE在各種疾病臨床治療中的應(yīng)用。

表1 艾地苯醌在臨床治療中的應(yīng)用Table 1 Application of idebenone in clinical treatment

3 艾地苯醌在疾病治療應(yīng)用中的限制與解決 方法

迄今為止，IDE在線粒體疾病和神經(jīng)肌肉疾病中功效的眾多臨床試驗(yàn)都是采用口服給藥的方式進(jìn)行的。在健康人中口服給藥后，胃腸道對(duì)IDE的吸收很快，但由于肝臟和腸黏膜的首過效應(yīng)，只有不到1%劑量的IDE能夠到達(dá)全身循環(huán)[4]。因此，盡管IDE能夠穿越血腦屏障，但即使口服大劑量IDE，在大腦中也很難達(dá)到有效的治療濃度。同時(shí)由于IDE水溶性差，口服或局部應(yīng)用IDE的生物利用度低，因此研究人員嘗試了許多不同策略來提高IDE的藥效。

3.1 負(fù)載艾地苯醌的藥物輸送系統(tǒng)

近年來，研究人員開發(fā)了許多創(chuàng)新性的藥物輸送系統(tǒng)來增強(qiáng)藥物的生物利用度和穩(wěn)定性，還可以達(dá)到藥物緩釋、降低其毒副作用和增加藥物靶向性的作用。體外研究表明，脂質(zhì)體包裹的IDE可以保護(hù)星形膠質(zhì)細(xì)胞免受乙醇誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷，提示將IDE包封于脂質(zhì)雙分子層中，有望可以制成腸外給藥的水溶性IDE劑型，避免口服給藥的首過效應(yīng)[32]。Lauro等[33]報(bào)道了一種利用可溶性的β-環(huán)糊精-環(huán)氧氯丙烷高聚物與羧甲基纖維素制備噴霧干燥微粒作為IDE口服給藥載體的方法，這種策略可以提高IDE的水溶性、潤(rùn)濕性和溶出度，為口服給藥后增加IDE的吸收和生物利用度提供了一種有效工具。高分子納米顆粒被認(rèn)為是納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最有希望的策略之一，與常規(guī)制劑相比，納米顆粒具有多種優(yōu)勢(shì)，例如使藥物釋放可控、增加靶點(diǎn)部位的藥物濃度、可生物降解、具有良好的穩(wěn)定性和耐受性等[34]。Amorim等[35]將殼聚糖和N-羧甲基殼聚糖用于制備IDE納米粒，結(jié)果顯示，與游離IDE相比IDE納米粒穩(wěn)定性增強(qiáng)，黏膜刺激性降低，而且在儲(chǔ)存90 d后，IDE納米粒依然具有抗氧化活性。這些方法為IDE的臨床應(yīng)用開辟了新的前景。

3.2 艾地苯醌的化學(xué)修飾

研究人員通過對(duì)IDE的苯醌母核結(jié)構(gòu)和側(cè)鏈結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾獲得了理化性質(zhì)改善或活性提高的IDE衍生物。為了降低呼吸鏈活性氧（radical oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，Arce等[36]將IDE的1，4-苯醌環(huán)替換成嘧啶醇，得到了IDE的氮雜環(huán)衍生物。該化合物在降低脂質(zhì)過氧化方面比IDE、艾地苯酚和α-生育酚更有效，它可以通過抑制硫代巴比妥酸活性物質(zhì)的產(chǎn)生來保護(hù)小鼠的線粒體膜。用馬來酸二乙酯（diethyl maleate，DEM）處理白血病CEM細(xì)胞，可通過去除細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。化合物3在濃度為5 μmol · L-1就能夠抑制DEM處理的CEM細(xì)胞中ROS的產(chǎn)生，它對(duì)細(xì)胞的保護(hù)作用比IDE和艾地苯酚高3倍。在保護(hù)FRDA成纖維細(xì)胞免受由谷胱甘肽合成抑制劑L-丁硫氨酸（S，R）-亞磺酰亞胺引起的氧化應(yīng)激方面，化合物3也比IDE和艾地苯酚更有效。為了提高IDE的抗氧化活性，該研究團(tuán)隊(duì)對(duì)化合物3又進(jìn)一步化學(xué)修飾獲得了能夠有效減少脂質(zhì)過氧化的IDE氮雜環(huán)衍生物4 ～ 10，發(fā)現(xiàn)側(cè)鏈長(zhǎng)度為14 ～ 16個(gè)原子化合物的抗氧化活性高于側(cè)鏈長(zhǎng)度為18個(gè)原子的化合物[37]。Fash等[38]將IDE的側(cè)鏈末端羥基進(jìn)行不同取代后合成了衍生物7、10 ～ 14。在DEM處理后的CEM細(xì)胞中，化合物11 ～ 14在抑制ROS和維持CEM線粒體膜電位的能力方面都優(yōu)于IDE，產(chǎn)生的細(xì)胞保護(hù)作用也比IDE更強(qiáng)。因此，對(duì)IDE化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造有可能為今后治療應(yīng)用提供更多更有效的化合物。

4 結(jié)語

IDE是一種線粒體靶向的抗氧化劑，可以通過激活線粒體促進(jìn)ATP生成，也可以通過改善腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的代謝，發(fā)揮抗氧化和清除自由基的作用，主要用于治療與氧化壓迫有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化疾病和與線粒體功能異常相關(guān)的疾病。已有大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究證明了它的抗氧化作用，但缺乏更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床依據(jù)證實(shí)其神經(jīng)保護(hù)作用。

由于IDE口服給藥生物利用度低，阻礙了其在線粒體疾病和神經(jīng)肌肉疾病治療中的應(yīng)用。隨著研究的進(jìn)展，對(duì)IDE的功能會(huì)了解的更加透徹。研究者發(fā)現(xiàn)可以通過創(chuàng)新性的藥物輸送系統(tǒng)來增強(qiáng)藥物的生物利用度和穩(wěn)定性，也通過對(duì)IDE的苯醌母核結(jié)構(gòu)和側(cè)鏈結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾增加其生物利用度，使之能夠更好地發(fā)揮作用。

此外，基于IDE出色的抗氧化性能和線粒體電子載體的作用以及較高安全性，也可以嘗試將其與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用為其他相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供更多選擇。