18F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)與非小細(xì)胞肺癌病理類型相關(guān)性的研究進(jìn)展

潘 登 于 麗 娟

1 海南醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，海口 570311；2 海南醫(yī)學(xué)院研究生院，海口 571199

肺癌是一種嚴(yán)重威脅人類生命健康的惡性腫瘤，在全球常見的癌癥中，肺癌最為常見，亦是癌癥患者病死的首要原因[1]。在我國(guó)，肺癌也位居城市人口惡性腫瘤病死原因的首位，其中85%～88%的肺癌為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[2]。男性吸煙、嗜煙可能與肺癌的高發(fā)病率和病死率密切相關(guān)。但值得關(guān)注的是，近年來不吸煙女性肺癌發(fā)病率逐年升高，而且病理類型均為肺腺癌。雖然肺癌的診斷和治療取得了很大的進(jìn)步，但是，仍有相當(dāng)一部分患者因某些特殊情況無法明確組織病理學(xué)類型或者亞型。PET/CT 作為一種無創(chuàng)性影像學(xué)檢查技術(shù)，其常用顯像劑18F-FDG可以從分子水平反映腫瘤細(xì)胞的代謝情況，其在肺癌診治上的應(yīng)用得到了廣泛認(rèn)可。近年來，有研究者探索了18F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)與NSCLC病理類型的關(guān)系。盡管目前相關(guān)報(bào)道不是很多，但結(jié)果卻令人鼓舞。我們就18F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)與NSCLC 病理類型相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肺癌病理類型及肺腺癌亞型

肺癌分為兩大類，即NSCLC 和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）。NSCLC 是最常見的肺癌類型，包括鱗癌、腺癌和大細(xì)胞癌[3]。肺腺癌通常是異質(zhì)性的，由兩種或兩種以上組織學(xué)亞型的細(xì)胞組成。2011 年，國(guó)際學(xué)會(huì)（肺癌研究協(xié)會(huì)、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)）提出了一種新的肺腺癌分類：普通腺癌和黏液腺癌[4]。普通腺癌的病理分型即程度分級(jí)，是逐步發(fā)展的過程，分為原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸潤(rùn)性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）和浸潤(rùn)性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）；生長(zhǎng)方式分5 種類型：附壁為主型腺癌（lepidic predominant adenocarcinoma，LPA），乳頭為主型腺癌（papillary predominant adenocarcinoma，PPA）、腺泡為主型腺 癌（acinar predominant adenocarcinoma，APA），微 乳 頭 為 主 型 腺 癌（micropapillary predominant adenocarcinoma，MPA）和實(shí)體為主型腺癌（solid predominant adenocarcinoma，SPA）[5]。

2 18F-FDG PET/CT 與NSCLC 病理類型及肺腺癌組織學(xué)亞型的相關(guān)性研究

2.1 18F-FDG PET/CT 與NSCLC 病理類型的相關(guān)性研究

18F-FDG PET/CT 對(duì)肺癌的診斷效果較好。一些研究結(jié)果表明SUVmax與NSCLC 病理類型密切相關(guān)。de Geus-Oei 等[6]的研究結(jié)果表明，鱗癌對(duì)18F-FDG 的攝取明顯高于腺癌（P=0.007）和大細(xì)胞癌（P=0.02）。腺癌和大細(xì)胞癌對(duì)18F-FDG 的攝取無明顯差異（P=0.92）。Kim 等[7]的研究結(jié)果顯示，鱗癌組的SUVmax、腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）、腫 瘤 糖 酵 解 總 量（total lesion glycolysis，TLG）均明顯高于腺癌組（均P<0.01）。同樣，Li 等[8]認(rèn)為NSCLC 的腫瘤大小和組織學(xué)亞型對(duì)18F-FDG 的攝取有影響。Karam 等[9]為了評(píng)價(jià)SUVmax與肺癌病灶大小和腫瘤病理特征之間的關(guān)系，提出并確定了不同病理類型肺癌病灶的SUVmax與腫瘤大小之間的數(shù)學(xué)方程。腺癌病灶SUVmax與腫瘤分化程度和腫瘤長(zhǎng)徑顯著相關(guān)。鱗癌病灶的SUVmax也與腫瘤長(zhǎng)徑顯著相關(guān)。通過腫瘤長(zhǎng)徑可以預(yù)測(cè)NSCLC 患者的總體SUVmax。與腺癌病灶相比，鱗癌病灶根據(jù)腫瘤長(zhǎng)徑判斷SUVmax的準(zhǔn)確性較低。線性回歸分析直線斜率可作為鑒別腺癌和鱗癌的指標(biāo)（閾值水平為0.170）。王少雁等[10]報(bào)道的鱗癌和腺癌SUVmax分別為（12.57±4.34）和（8.19±6.01）（P<0.01）。另一方面，Meijer 等[11]認(rèn)為腺癌在血供少的條件下，糖酵解水平降低；而鱗癌在血供較少的情況下，糖酵解水平升高，此外，鱗癌中存在許多的異質(zhì)性，在血容量較少的區(qū)域發(fā)現(xiàn)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和磷酸化水平升高。這或許可以解釋鱗癌患者的SUVmax高于腺癌患者的原因。

上述文獻(xiàn)結(jié)果表明鱗癌與腺癌的SUVmax存在差異，而且與腫瘤長(zhǎng)徑有關(guān)，但未涉及病灶CT 的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)。

2.2 18F-FDG PET/CT 在預(yù)測(cè)肺腺癌組織學(xué)亞型惡性程度方面的應(yīng)用

肺腺癌各個(gè)亞型所含成分不同，與之對(duì)應(yīng)的生物學(xué)行為也不同。一些研究結(jié)果表明，肺腺癌組織學(xué)亞型與18F-FDG PET/CT 測(cè)定的腫瘤葡萄糖消耗存在相關(guān)性。

Sun 等[5]根據(jù)惡性程度不同把上述肺腺癌亞型分為3 個(gè)組織學(xué)級(jí)別：低級(jí)別（AIS、MIA、LPA），中級(jí)別（ACI、PPA）和高級(jí)別（MPA、SPA）。低級(jí)別組的SUVmax（1.21±0.91）低于中級(jí)別組（6.62±5.49）和 高 級(jí) 別 組（12.53±6.32）；中 級(jí) 別 組 的SUVmax也明顯低于高級(jí)別組。SUVmax在腺癌的低、中、高級(jí)別組之間有差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；SUVmax隨惡性程度的增加而增加；診斷低級(jí)別組的最佳SUVmax臨界值為2.01，靈敏度為90.4%，特異度為86.9%；鑒別高級(jí)別組的最佳SUVmax臨界值為7.41，靈敏度為79.8%，特異度為73.5%。

而Suárez-Pi?era 等[12]研究了112 例經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)的肺腺癌患者的PET/CT 圖像，低級(jí)別和中級(jí)別組的劃分與Sun 等[11]的研究結(jié)果相同，低級(jí)別組的SUVmax（2.4±2.7）低于中級(jí)別組（7.6±6.6），但高級(jí)別組（MPA、SPA）的SUVmax（7.4±5.5）與中級(jí)別組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kadota等[13]的研究結(jié)果也表明，SPA 的SUVmax最高，其次是MPA、ACI、PPA、LPA 和MIA；低級(jí)別組（MIA、LPA、AIS）的SUVmax（2.5±1.6）和中級(jí)別組（PPA、ACI）的SUVmax（3.7±2.5）低于高級(jí)別組（MPA、SPA）的SUVmax（6.2±2.8）（P<0.001）。

以上3 個(gè)研究結(jié)果表明，SUVmax與肺腺癌亞型有一定的關(guān)系。SPA 是肺腺癌中SUVmax最高的亞 型；高 級(jí) 別 組 的SUVmax[（6.2±2.8）～（12.53±6.32）]明顯高于中級(jí)別組[（3.7±2.5）～（7.6±6.6）]和低級(jí)別組[（1.21±0.91）～（2.5±1.6）]。另外，Shao等[14]將PET/CT 結(jié)合高分辨率CT 的研究結(jié)果表明，磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass nodules，GGNs）中磨玻璃密度影成分小于50%、小葉或毛刺邊緣、胸膜凹陷、血管集束、支氣管征扭曲的GGNs 和部分實(shí)性GGNs 的SUVmax高于無此征象的GGNs（均P<0.05）。IAC 的SUVmax高于AIS 和MIA（P=0.008），SUVmax=2.0 是 鑒 別IAC 與AIS 和MIA的最佳臨界值。ACI 和PAP 的SUVmax高于LPA（P=0.037），SUVmax=1.4 是區(qū)分肺腺癌生長(zhǎng)方式的最佳臨界值。呂曉虹等[15]的報(bào)道顯示，早期腺癌和IAC 在結(jié)節(jié)及實(shí)性成分的長(zhǎng)徑、CT 值、腫瘤實(shí)性成分比以及是否具有分葉、胸膜凹陷等征象上，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑>1.14 cm、SUVmax>1.55 及實(shí)性成分比>0.47，3 者聯(lián)合預(yù)測(cè)IAC 的準(zhǔn)確率最高（86.0%）。同樣，董科等[16]的研究結(jié)果顯示，MIA 與IAC 的實(shí)性成分比例、分葉毛刺征比例、病灶大小及SUVmax的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.01）。在Chiu 等[17]報(bào)道的152 例NSCLC患者中，SPA 的SUVmax明顯高于其他亞型，有實(shí)體生長(zhǎng)模式的腫瘤比沒有實(shí)體生長(zhǎng)模式的腫瘤有更高的SUVmax（P<0.001）。

2.3 18F-FDG PET/CT 與 肺 腺 鱗 狀 細(xì) 胞 癌（adenosquamous carcinoma，ASC）的相關(guān)性研究

ASC 是NSCLC 的一種罕見的組織學(xué)亞型，在所有切除的NSCLC 中所占比例不到5%。ASC 是指在同一個(gè)腫瘤內(nèi)癌的組織學(xué)類型有鱗狀細(xì)胞癌及腺癌兩種成分構(gòu)成，各占腫瘤的10%以上。Li 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，鱗癌優(yōu)勢(shì)組的SUVmax明顯高于腺癌優(yōu)勢(shì)組（P=0.027），鱗癌優(yōu)勢(shì)組的腫瘤長(zhǎng)徑大于腺癌的腫瘤長(zhǎng)徑（P<0.05）；中央型ASC 的SUVmax明顯高于外周型（P=0.021），此外，SUVmax還與腫瘤長(zhǎng)徑顯著相關(guān)（r=0.697，P=0.010）。而Lee 等[19]的研究結(jié)果卻表明，ASC 多見于周邊，中央型ASC 的長(zhǎng)徑大于周圍型，中央型和周圍型ASC 的SUVmax差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究還發(fā)現(xiàn)ASC 的病灶CT通常表現(xiàn)為不均勻密度影，邊緣呈分葉狀、毛刺狀或邊界不清。

2.4 18F-FDG PET/CT 影像組學(xué)與NSCLC 病理類型的相關(guān)性研究

近年來，影像組學(xué)日益成為研究熱點(diǎn)。影像組學(xué)可以理解為通過應(yīng)用大量的定量圖像特征來對(duì)腫瘤表征進(jìn)行全面的量化[20]，其有望成為發(fā)現(xiàn)臨床應(yīng)用中隱匿問題的得力助手。

Ha 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，從Fisher 系數(shù)、最小化分類錯(cuò)誤概率和平均相關(guān)性3 種算法中選出24 個(gè)紋理特征，其中15 個(gè)紋理特征在區(qū)分肺腺癌與鱗癌上具有顯著差異。15 個(gè)紋理特征中有14 個(gè)是基于共生矩陣的紋理參數(shù)，基于共生矩陣的紋理參數(shù)是一種描述鄰域灰度差異的二階紋理特征，通常被解釋為反映腫瘤的熵、能量和對(duì)比度的代謝異質(zhì)性。Kirienko 等[22]分析了534 例肺部病變患者的PET/CT 資料，使用LIFEx 軟件從半自動(dòng)分割的PET 和CT 圖像中提取影像組學(xué)特征，通過線性判別方法評(píng)估CT 和PET 影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)NSCLC組織學(xué)類型（腺癌和鱗癌）的能力，結(jié)果表明，PET 影像組學(xué)特征優(yōu)于CT 影像組學(xué)特征。Tomori等[23]研究了40 例長(zhǎng)徑<3 cm 的實(shí)性肺腫瘤（腺癌和鱗癌），在18F-FDG PET/CT 圖像上測(cè)量SUVmax，另外在非增強(qiáng)屏氣CT 圖像上提取了42 個(gè)CT 影像組學(xué)特征，二進(jìn)制Logistic 回歸分析結(jié)果表明，其中26 個(gè)特征可以區(qū)分腺癌和鱗癌，并且證實(shí)了腺癌和鱗癌中CT 影像組學(xué)特征與18F-FDG PET/CT SUVmax密切相關(guān)。Hyun 等[24]評(píng)估了396 例肺腺癌和鱗癌患者PET 圖像的40 個(gè)影像組學(xué)特征和4 個(gè)臨床特征，并通過5 種不同機(jī)器學(xué)習(xí)方法（隨機(jī)森林、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、樸素貝葉斯、邏輯回歸和支持向量機(jī)）建立預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示，性別、SUVmax、TLG、灰度級(jí)區(qū)域長(zhǎng)度不均勻性及灰度級(jí)區(qū)域不均勻性是5 種最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)，其中邏輯回歸模型的表現(xiàn)優(yōu)于所有其他分類器，其次是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，證明了通過機(jī)器學(xué)習(xí)方法可以有效地進(jìn)行腺癌和鱗癌分型。Koyasu 等[25]利用隨機(jī)森林和梯度提升樹模型從肺癌患者的PET/CT 圖像中提取了7 種影像組學(xué)特征，結(jié)果表明，結(jié)合影像組學(xué)方法有助于明確肺腺癌、鱗癌類型和表皮生長(zhǎng)因子受體突變狀態(tài)。

3 小結(jié)與展望

目前18F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)與肺癌病理類型相關(guān)性的研究，多數(shù)只涉及SUVmax這個(gè)指標(biāo)，表明其在不同病理類型的肺癌中的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但還沒有形成一個(gè)公認(rèn)的SUV 臨界值。少數(shù)文獻(xiàn)探討了病灶長(zhǎng)徑、病灶位置和病灶邊緣等征象，但都不系統(tǒng)，也沒有形成一個(gè)具體的判斷方法。然而，影像組學(xué)相關(guān)研究結(jié)果令人鼓舞。如果在今后的研究中，利用PET 多個(gè)代謝參數(shù)和CT形態(tài)學(xué)特征進(jìn)行多維參數(shù)的綜合判斷，加上影像組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，我們有理由相信18F-FDG PET/CT將成為判斷NSCLC 病理類型的一個(gè)安全有效的工具，為臨床治療前制定個(gè)性化治療方案提供強(qiáng)有力的支撐。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 潘登負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的收集和整理、綜述的撰寫；于麗娟負(fù)責(zé)綜述的審閱。