核醫(yī)學(xué)診療中患者內(nèi)照射的研究進(jìn)展

何鑫雨 尚兵 姜曉燕 丁庫克

中國疾病預(yù)防控制中心輻射防護(hù)與核安全醫(yī)學(xué)所放射生態(tài)學(xué)研究室，北京100088

我國核醫(yī)學(xué)起源于20 世紀(jì)50 年代，隨著影像學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展和放射性同位素藥物的廣泛應(yīng)用，該學(xué)科及其診療技術(shù)已成為臨床醫(yī)學(xué)的重要分支。中華醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會每兩年對全國核醫(yī)學(xué)現(xiàn)狀進(jìn)行普查，我國核醫(yī)學(xué)發(fā)展整體呈現(xiàn)快速增長趨勢，最近一次（2020 年）的報告顯示，全國共有1148家醫(yī)院開展了核醫(yī)學(xué)診療工作，擁有427 臺正電子顯像設(shè)備，903 臺單光子顯像設(shè)備，年檢查總病例數(shù)約339.92 萬例[1]。2008 年聯(lián)合國原子輻射效應(yīng)科學(xué)委員會的報告顯示，醫(yī)療照射是最大的人工電離輻射來源，并且其年集體有效劑量呈上升趨勢，在衛(wèi)生保健水平較高的國家，醫(yī)療照射劑量可達(dá)到天然本底照射劑量的80%，其中，全球每年約有3270 萬人次接受核醫(yī)學(xué)檢查，年集體有效劑量近10 年增加了35%，約為2.02 萬人·Sv[2]。核醫(yī)學(xué)診療技術(shù)在臨床診斷、治療及研究等方面具有重要作用，且近幾年診療數(shù)量及頻率大幅增加，但在診療過程中需要患者攝入放射性藥物，導(dǎo)致患者不可避免地接受一定劑量的電離輻射。因此，開展核醫(yī)學(xué)診療中患者內(nèi)照射劑量的研究和準(zhǔn)確評估尤為重要。

1 人體輻射劑量模型的發(fā)展與現(xiàn)狀

對于人體內(nèi)照射劑量的估算，普遍采用蒙特卡羅方法。該方法是通過模擬放射性物質(zhì)進(jìn)入人體，在人體內(nèi)運(yùn)輸及電離輻射的過程中，得到各組織和器官的能量沉積，由此估算人體的內(nèi)照射劑量[3]。因此，人體輻射劑量模型的建立對該方法中劑量的估算至關(guān)重要。

20 世紀(jì)50 年代，為了計算職業(yè)暴露人員的內(nèi)照射劑量，國際放射防護(hù)委員會（International Commission on Radiology Protection，ICRP）第2 號出版物[4]提出第一個人體模型——球形簡單幾何人體模型，用來計算放射性核素的最大允許體負(fù)荷和最大允許濃度。1966 年，美國橡樹嶺國家實驗室（Oak Ride National Laboraty，ORNL）的Fisher 和Synder[5]建立了第一個數(shù)學(xué)模型，由一些簡單的幾何體組成：用橢圓柱體代表手臂和軀干，橢圓錐體代表頭和脖子，圓臺體代表腿和腳，稱為Fisher-Snyder 成年人模型。相比于最初用有效半徑和幾何球體模擬人體，該模型側(cè)重于人體組織和器官形狀的描述，且建模方便、運(yùn)算簡單，缺點是對于組織器官解剖的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)無法進(jìn)行建模和估算，因而導(dǎo)致對人體組織和器官的輻射劑量估算不夠準(zhǔn)確。1967 年Fisher 和Snyder[6]建立了第一個非均勻組織模型，被美國核醫(yī)學(xué)會醫(yī)用內(nèi)照射劑量學(xué)（medical internal radiation dose，MIRD）委員會稱為“MIRD-5 人體模型”，其代表一位健康成年男性。20 世紀(jì)80 年代，Cristy 和Eckerman[7]在MIRD-5 人體模型的基礎(chǔ)上開發(fā)出包含一個成年男性、一個新生兒以及不同年齡兒童的家庭模型。以上這些模型被廣泛應(yīng)用于核醫(yī)學(xué)的內(nèi)照射領(lǐng)域的研究中。

從20 世紀(jì)80 年代開始，隨著CT 和MRI 的發(fā)展，利用CT 或MRI 影像像素建立的人體模型可以更清楚地反映出人體組織器官結(jié)構(gòu)，標(biāo)志著參考人體模型的研究從數(shù)學(xué)模型時代進(jìn)入到體素模型時代。德國國家環(huán)境科學(xué)中心的Petoussi-Henss 等[8]將健康志愿者的CT 圖像進(jìn)行三維重建，建立了包括嬰兒、兒童、成年男性和成年女性的12 個體素模型，所有器官的形狀和位置均來自CT 數(shù)據(jù)，同時將器官之間的距離作為內(nèi)照射劑量評估的重要參數(shù)，研究者采用131I 對該成年人模型和MIRD 成年人模型的器官吸收劑量進(jìn)行比較，研究結(jié)果顯示，兩種模型正常器官的吸收劑量存在明顯差異，這主要是由于兩種模型內(nèi)相鄰器官間距離的不同所致。2007 年，Zhang 等[9]基于我國人體切片彩色照片建立了更符合我國人體解剖學(xué)特征的中國成年男性體素模型。相較于數(shù)學(xué)模型，體素模型的人體解剖結(jié)構(gòu)更加細(xì)膩，能更準(zhǔn)確地反映電離輻射在人體組織和器官內(nèi)的能量沉積。

當(dāng)前，該領(lǐng)域的一個重要研究在于逐步趨向開發(fā)曲面模型，即通過調(diào)整非均勻有理B 樣條曲面控制點改變模型的輪廓，根據(jù)器官的位置、大小和四維動態(tài)變化來建立模型，使人體劑量模型的建立更加精準(zhǔn)化和個體化[10-12]。

2 患者內(nèi)照射劑量估算的研究與分析

目前，估算內(nèi)照射劑量的基本方法是由美國MIRD 委員會提出并逐步完善[13]，其具體方法如下。首先通過人體參考模型得到人體各器官的形狀、質(zhì)量、相對位置和密度等參數(shù)，然后運(yùn)用蒙特卡羅方法計算出不同靶器官的能量沉積和吸收分?jǐn)?shù)（absorbed fraction，AF），進(jìn)而得到單位質(zhì)量的靶器官AF，即比吸收分?jǐn)?shù)（specific absorbed fraction，SAF），再乘以放射性核素在體內(nèi)的累積活度，最終計算出各器官的吸收劑量和全身有效劑量。

2.1 標(biāo)準(zhǔn)人體模型下估算患者內(nèi)照射劑量

內(nèi)照射劑量的準(zhǔn)確性受到SAF 和累積活度準(zhǔn)確性的影響。為了方便臨床估算，MIRD 委員會和ICRP 基于標(biāo)準(zhǔn)人體模型的SAF 和累積活度估算并建立了102 種放射性核素的有效劑量轉(zhuǎn)換因子[13]。目前，全世界應(yīng)用的顯像藥物中，99Tcm及其標(biāo)記的化合物占80%以上，廣泛用于心、腦、腎、骨、肺和甲狀腺等多種組織和器官疾病的檢查[14]。劉雪輝等[15]對157 例行SPECT/CT 檢查的患者進(jìn)行了回顧性分析，采用ICRP53 和106 號報告中的標(biāo)準(zhǔn)人體模型數(shù)據(jù)進(jìn)行估算，其結(jié)果顯示，99Tcm-MDP 骨顯像檢查放射性核素致患者有效劑量為（4.02±0.35）mSv、99Tcm-MAA 肺血流灌注顯影為（3.84±1.98）mSv、99Tcm-MIBI 甲 狀 旁 腺 顯 影 為（6.13±0.53）mSv，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Brindhaban[16]對來自4 個核醫(yī)學(xué)中心的行SPECT 心肌灌注成像的415 例患者的輻射劑量進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，患者注射藥物的活度為1206～1964 MBq，其中，男性患者的有效劑量為（9.6±2.2）mSv，女性患者的為（11.5±3.0）mSv。

除99Tcm以外，18F 也是核醫(yī)學(xué)診斷時廣泛使用的放射性核素。目前，臨床上PET/CT 檢查使用最廣泛的放射性核素顯像劑是18F-FDG[14]。張曉鋒等[17]對100 例行PET/CT 的食管癌患者進(jìn)行輻射劑量評估，結(jié)果顯示，患者按照4.4 MBq/kg 注射18F-FDG，平均活度為（282.57±54.33）MBq，按照標(biāo)準(zhǔn)成年人劑量模型數(shù)據(jù)估算得出18F-FDG 致患者有效劑量為（5.37±1.03）mSv。Quinn 等[18]對183 例行PET/CT的患者注射（450±32）MBq 的18F-FDG，基于標(biāo)準(zhǔn)成年人模型估算全身有效劑量為（9.0±1.6）mSv。醫(yī)護(hù)人員給予患者的顯像劑活度直接影響患者的有效劑量。通常不同醫(yī)院之間藥物的使用量不同，不同顯影設(shè)備之間也存在差異，研究結(jié)果顯示，給患者注射18F-FDG 的活度為228～740 MBq，全身內(nèi)照射有效劑量為3.6～10.6 mSv，平均值為5.3～9.0 mSv[17-19]。目前，我國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《臨床核醫(yī)學(xué)患者防護(hù)要求》[20]中關(guān)于成年人18F-FDG 的使用量指導(dǎo)水平?jīng)]有規(guī)定，但臨床使用量主要按照3.70～5.55 MBq/kg的標(biāo)準(zhǔn)給予[21-23]，以體重為70 kg 的標(biāo)準(zhǔn)成年男性為劑量模型，估算18F-FDG 致患者全身有效劑量最大可相差約50%，通過嚴(yán)格控制注射放射性藥物的活度可以有效降低患者的受照劑量。

以上關(guān)于核醫(yī)學(xué)診療中藥物致患者有效劑量的研究均采用標(biāo)準(zhǔn)成年人體模型參數(shù)估算而得到有效劑量，MIRD 委員會和ICRP 基于標(biāo)準(zhǔn)人體模型估算并建立的有效劑量轉(zhuǎn)換因子為臨床提供了便捷和良好的輻射防護(hù)指導(dǎo)。隨著核醫(yī)學(xué)檢查和放射性藥物的快速發(fā)展，迫切需要更加精確的輻射劑量估算，為臨床合理用藥提供指導(dǎo)。

2.2 兒童模型對估算患者內(nèi)照射劑量的影響

兒童作為一類特殊的群體，其對藥物的吸收、分布、代謝及排泄能力與成年人明顯不同，藥物在各器官內(nèi)的滯留時間有差異，從而導(dǎo)致累積活度不同，但目前對兒童吸收劑量的估算都是基于成年人藥物代謝動力學(xué)模型估算而來的，導(dǎo)致對兒童內(nèi)照射劑量的估算有偏差。Khamwan 等[24]將從波士頓兒童醫(yī)院收集的兒童的18F-FDG 藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)與成年人18F-FDG 藥代動力學(xué)模型進(jìn)行擬合，開發(fā)了一種適用于早產(chǎn)兒和0～5 歲兒童的18F-FDG 藥代動力學(xué)模型，結(jié)果顯示，兒童器官攝取18F-FDG 的劑量隨著患兒體重或年齡的增大呈現(xiàn)降低的趨勢，且與成年人的血容量分?jǐn)?shù)、時間-積分活度系數(shù)、百分注射活度等存在明顯差異。該模型更加符合兒童藥代動力學(xué)特點，為估算兒童的吸收劑量提供了重要參考數(shù)據(jù)。Khamwan 等[25]將此兒童藥代動力模型運(yùn)用于佛羅里達(dá)大學(xué)/國家癌癥研究所（the University of Florida/National Cancer Institute，UF/NCI）開發(fā)的UF/NCI 曲面模型和經(jīng)典Cristy-Eckerman（C-E）數(shù)學(xué)模型，研究者基于兩種不同模型的SAF 估算18F-FDG 致兒童的輻射劑量，結(jié)果顯示，兩種模型在肺、卵巢、紅骨髓和膀胱壁的吸收劑量估算上存在顯著差異，特別是紅骨髓中的吸收劑量差異達(dá)到?77%～+124%。新生兒、1 歲和5 歲兒童UF/NCI 曲面模型的有效劑量與C-E 數(shù)學(xué)模型分別相差?9.5%、?3.7%和?3.2%。相比運(yùn)用簡單幾何體組成的C-E 數(shù)學(xué)模型，UF/NCI 曲面模型可以更真實地反映出兒童的解剖結(jié)構(gòu)，對兒童內(nèi)照射劑量的估算更加精確。

目前，針對兒童的內(nèi)照射劑量的研究較少，而兒童的預(yù)期壽命長且其器官對輻射的敏感性高于成年人，因此，對兒童核醫(yī)學(xué)診療中輻射劑量的研究還需要進(jìn)一步優(yōu)化和深入。

2.3 女性模型對估算患者內(nèi)照射劑量的影響

Fabbri 等[26]對進(jìn)行18F-FDG PET/CT和123I-MIBG SPECT/CT 檢查的患者有效劑量的研究結(jié)果顯示，女性受到內(nèi)照射和外照射的有效劑量均大于男性，其中兩種檢查的內(nèi)照射有效劑量差異分別為16.7%和10.8%。Wang 等[27]對Rad-Human 模型（根據(jù)中國可視人類數(shù)據(jù)庫的人體彩色切片建立的中國成年女性模型，該模型能夠更好地反映出中國女性的人體特征）、ICRP 模型和ORNL 模型的SAF 進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，3 種模型的SAF 具有相同的趨勢，但Rad-Human 模型相較于其他兩種模型SAF 偏大。同時，研究者對99Tcm聚集在肝臟中時其他器官的吸收因子進(jìn)行了計算，并與VIP-Man（visible photographic man）、VCH（visible Chinese Human，VCH）和MIRD 模型的吸收因子進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，這些模型之間的吸收因子差異明顯，Rad-Human 模型的腎上腺吸收因子比VCH 模型的高62%，比VIP-Man 模型的高30%，比MIRD模型的高180%。導(dǎo)致差異的原因一方面是由于VIP-Man 和MIRD 模型都是基于歐美白種人建立的，與亞洲人生理解剖結(jié)構(gòu)有所差異；另一方面，Rad-Human 模型是基于女性建立的，而女性的器官質(zhì)量和器官之間的距離都要低于男性，因此導(dǎo)致其吸收因子高于其他兩種模型。Rad-Human 模型的SAF 為中國女性內(nèi)照射劑量估算提供了更加準(zhǔn)確可靠的數(shù)據(jù)參考。

2.4 特殊器官生物代謝模型對估算內(nèi)照射劑量的影響

放射性藥物進(jìn)入機(jī)體后，按照藥物的性質(zhì)和生物代謝特征，在患者體內(nèi)常呈現(xiàn)非均勻性分布，選擇性地在一些組織和器官中聚集并產(chǎn)生持續(xù)性地輻射。有效劑量是核醫(yī)學(xué)診療的重要評估參數(shù)，但是器官的累積吸收劑量對實際臨床預(yù)測風(fēng)險和避免不良反應(yīng)有重要的作用。

131I 是核醫(yī)學(xué)最常用于甲狀腺治療的藥物，由于其與甲狀腺的親和力高，因此受甲狀腺的代謝功能影響較大。目前，ICRP 提出的131I 生物代謝模型是基于正常人代謝參數(shù)建立的，但甲狀腺癌患者在經(jīng)過部分或完全甲狀腺切除手術(shù)后，體內(nèi)的代謝水平會有所偏差。易艷玲[3]對131I 生物代謝模型進(jìn)行了調(diào)整，依據(jù)甲狀腺切除狀況的不同，建立3 種甲狀腺吸收分?jǐn)?shù)（0、5%、10%）的模型，重新估算131I在甲狀腺癌患者體內(nèi)的滯留情況和器官的吸收劑量，研究結(jié)果顯示，患者體內(nèi)各組織和器官中，甲狀腺吸收劑量差異最大，且當(dāng)甲狀腺AF 不為零時，甲狀腺及其周圍鄰近器官的吸收劑量增加明顯；在給藥活度為5000 MBq 時，3 種模型下患者甲狀腺吸收劑量分別為0.0845、348.905 和698.840 Gy。這與131I 高度親和甲狀腺的原理相關(guān)。其次，膀胱壁吸收劑量最大，且在3 種模式下差異較為明顯，隨著甲狀腺AF 的增加，膀胱壁的吸收劑量明顯降低。這是由于藥物主要經(jīng)由尿液排出，因此在膀胱內(nèi)的滯留時間最長，隨著甲狀腺對131I 吸收量的增加，膀胱內(nèi)尿液的131I 量減少，從而導(dǎo)致膀胱的吸收劑量降低。除此以外，吸收劑量較大的器官還有胃壁和小腸，由于藥物食入后在消化道和膀胱內(nèi)滯留時間較長，因此對胃壁和小腸的輻射劑量也相應(yīng)較大。這也解釋了大劑量131I 治療的不良反應(yīng)是輕度消化道不適和頸部組織水腫的原因。

3 核醫(yī)學(xué)診療相關(guān)人員的輻射防護(hù)

輻射防護(hù)的目的是防止有害的確定性效應(yīng)的發(fā)生，降低隨機(jī)性效應(yīng)的誘發(fā)。其原則為核醫(yī)學(xué)診療的正當(dāng)性、防護(hù)的最優(yōu)化和個人劑量當(dāng)量限值。核醫(yī)學(xué)診療在達(dá)到醫(yī)療目的的同時，又使患者不可避免地接受一定劑量的輻射。因此，在不斷追求核醫(yī)學(xué)高質(zhì)量診療的同時，應(yīng)盡可能合理減少患者的受照劑量，做好患者的輻射防護(hù)，以獲取最優(yōu)化的效果。

核醫(yī)學(xué)診療的頻率和強(qiáng)度在人群中差異很大，F(xiàn)abbri 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，37%的患者在2 年內(nèi)接受123I-MIBG SPECT/CT 檢查3 次以上，27.5%的患者接受18F-FDG PET/CT 檢查2 次。核醫(yī)學(xué)醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格遵守核醫(yī)學(xué)診療正當(dāng)化原則，在確保患者符合核醫(yī)學(xué)診療的適應(yīng)證并且獲得的利益大于輻射帶來的損傷時，才可對患者行核醫(yī)學(xué)檢查。核醫(yī)學(xué)檢查具有巨大的臨床價值，因而容易忽視其醫(yī)療暴露風(fēng)險，特別是對有長期暴露風(fēng)險的核醫(yī)學(xué)檢查患者，應(yīng)更加關(guān)注其劑量監(jiān)測和控制，采取一些預(yù)防措施以減少輻射帶來的不良反應(yīng)。

核醫(yī)學(xué)醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的診斷情況來制定嚴(yán)謹(jǐn)?shù)挠盟幱媱潱勒湛珊侠磉_(dá)到的盡量低的原則，在確保診療質(zhì)量的前提下，盡可能降低放射性藥物的活度，以減少患者受到不必要的輻射。2012 年法國輻射防護(hù)與核安全研究院的調(diào)查結(jié)果顯示，具有時間飛行技術(shù)的PET/CT 醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用的藥物活度明顯低于非時間飛行技術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，患者受照劑量相差20%[28]。Sekine 等[29]發(fā)現(xiàn)采用硅光電倍增管的PET/MR 比采用硅酸釔镥閃爍晶體的PET/CT靈敏度更高，可減少40%的注射劑量且影像質(zhì)量不變；對體重指數(shù)小于25 kg/m2的患者，可減少50%的劑量且成像質(zhì)量可接受。通過采用高靈敏度探測器或時間飛行等技術(shù)，也可降低患者服用的放射性藥物劑量。

患者注射放射性藥物以后，患者本身也成為一個放射源。目前，我國規(guī)定131I 治療患者體內(nèi)放射性活度低于400 MBq 時方可出院[19]。對于行其他核醫(yī)學(xué)檢查的患者，由于其體內(nèi)放射性活度低于標(biāo)準(zhǔn)，未限制其活動。鄒作偉等[30]的研究結(jié)果顯示，如果99Tcm-MDP 骨顯像患者注射完藥物后馬上去其他科室進(jìn)行其他檢查，醫(yī)護(hù)人員在距離患者0.5 m 處接觸10 min 內(nèi)會受到9.9 μSv 的照射劑量，每年有101 人次即達(dá)到公眾有效劑量的劑量限值（1 mSv）；骨顯影檢查患者從藥物注射到體內(nèi)藥物基本消失的32 h 內(nèi)，分別在距離患者0.5、1 m處受到的輻射劑量為238.3 和99.7 μSv?；颊邥χ車藛T造成一定的照射，但其輻射劑量水平遠(yuǎn)低于公眾受照劑量限值[19]，為了避免不必要的額外照射，建議患者攝入放射性藥物當(dāng)天盡量避免與他人長時間近距離接觸。

核醫(yī)學(xué)醫(yī)護(hù)人員在與患者接觸過程中，應(yīng)嚴(yán)格遵守外照射輻射防護(hù)的三原則，熟練操作流程，減少與患者近距離接觸的時間，采用遠(yuǎn)距離操作器材，穿戴防護(hù)工具，同時醫(yī)師應(yīng)囑咐患者檢查結(jié)束后多飲水、多排尿，采用促排等方法減少放射性藥物在體內(nèi)的滯留時間，降低體內(nèi)正常器官的輻射劑量。

4 小結(jié)與展望

隨著核醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，國內(nèi)外核醫(yī)學(xué)診療就診人數(shù)呈持續(xù)上升趨勢，對核醫(yī)學(xué)診療中患者內(nèi)照射劑量的研究顯得尤為重要。我們重點針對核醫(yī)學(xué)常用的3 種放射性核素（18F、99Tcm、131I）致患者的輻射劑量估算及其影響因素進(jìn)行綜述。綜上所述，患者攝入的放射性藥物活度直接影響內(nèi)照射劑量，嚴(yán)格控制注射藥物活度可有效控制患者的受照射劑量；此外，人體劑量模型的精確度對內(nèi)照射劑量估算有重要的影響，體素模型和混合模型相比數(shù)學(xué)模型可以更好地反映人體的解剖結(jié)構(gòu)。目前，臨床上主要使用標(biāo)準(zhǔn)成年人模型估算患者的內(nèi)照射劑量，針對不同種族、性別、年齡群體以及特殊身體狀況的人體劑量模型建立和使用較少。依據(jù)不同模型計算的內(nèi)照射劑量之間有明顯差異，因此還需要進(jìn)一步加強(qiáng)對特殊群體劑量模型的建立以及不斷深入對SAF 的研究，以便更加精確地估算內(nèi)照射劑量，在保證診療質(zhì)量的同時，盡可能地合理減少患者的受照射劑量，降低任何潛在的風(fēng)險，充分發(fā)揮核醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢，為患者的輻射防護(hù)研究提供參考。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 何鑫雨負(fù)責(zé)綜述的撰寫；尚兵、姜曉燕、丁庫克負(fù)責(zé)研究命題的提出、綜述的審閱。