肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)放療后致放射性肝炎2 例

梁娟娟，陳虹（. 北京大學(xué)第三醫(yī)院北方院區(qū)普通內(nèi)科，北京 00089；.北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院肝移植科，北京 08）

肝移植是根治性治療肝癌的方法之一，肝癌肝移植術(shù)后面臨的最大問(wèn)題是肝癌的復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者遠(yuǎn)期生存率及生存質(zhì)量［1-2］。對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的肝移植患者，治療方法取決于復(fù)發(fā)類型（肝內(nèi)或肝外）、受累器官和受累程度而有所不同，治療方式主要包括免疫抑制劑調(diào)整（劑量與種類）、局部治療（手術(shù)切除、射頻消融）和全身治療（傳統(tǒng)的介入、放療、化療治療，以及靶向藥物、免疫治療和最佳支持治療）三大方面。放射治療對(duì)于門靜脈或下腔靜脈癌栓、無(wú)法選擇局部治療或治療效果差的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，有一定控制腫瘤進(jìn)展、延長(zhǎng)生存時(shí)間的作用，包括外放射治療（三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放射治療、圖像引導(dǎo)放療、立體定向放療）和內(nèi)放射治療（90Y玻璃微球療法、131Ⅰ單克隆抗體、放射性碘化油、125Ⅰ粒子植入）。放射性肝炎是外放療的主要并發(fā)癥之一，本文對(duì)解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心器官移植科收治的2 例肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)，經(jīng)放射治療后，突然出現(xiàn)肝功能異常，進(jìn)展迅速致肝衰竭后死亡的病例進(jìn)行回顧性分析，并結(jié)合文獻(xiàn)探討相關(guān)問(wèn)題以提高對(duì)該病的重視，診治過(guò)程報(bào)告如下。

1 臨床資料

病例1：患者男性，68 歲，因“肝臟占位”于2005 年12 月6 日在北京腫瘤醫(yī)院行右后葉Ⅵ段切除術(shù)，（病肝）術(shù)后病理為膽管細(xì)胞癌。因“術(shù)后肝右葉腫瘤復(fù)發(fā)、乙肝肝硬化”于2006 年7 月20 日在解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心行原位肝移植術(shù)，術(shù)后病肝病理膽管細(xì)胞癌（中等分化）、肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移。術(shù)后抗排斥反應(yīng)方案：他克莫司+嗎替麥考酚酯片，術(shù)后恢復(fù)順利，檢查各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)基本正常后出院。術(shù)后給予輔助化療，前兩次化療方案為吉西他濱+卡培他濱；因不能耐受吉西他濱。第3、4 個(gè)療程化療方案改為：奧沙利鉑+卡培他濱。期間復(fù)查肝賢功能均正常，甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）為1.49 ng/ml，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）為3.94 ng/ml，腹部CT 顯示：移植肝臟血運(yùn)良好，肝臟及肺臟未見(jiàn)轉(zhuǎn)移灶。2006 年12 月5 日CEA 為8.5 ng/ml。腹部CT 顯示：肝右緣頂部低密度影，考慮轉(zhuǎn)移癌可能。2007 年1 月22 日18F-FDG PET/CT 顯示：肝右緣頂部直徑1 cm 左右病灶，代謝增高，考慮轉(zhuǎn)移癌可能性大。2007 年1 月23 日行伽馬刀放療，55%劑量600 cGy，共7 次，治療劑量：周邊劑量4 200 cGy，中心劑量7 636 cGy，至2007 年1 月29 日放療結(jié)束。放療期間，多次復(fù)查肝功能均正常。2007 年03 月27 日開(kāi)始出現(xiàn)乏力、納差、右上腹疼痛。乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物：乙型肝炎表面抗體（hepatitis B surface antibody，HBsAb）為150.82 mIU/L，乙型肝炎核心抗體（hepatitis B core antibody，HBcAb）為3.64，甲型肝炎抗體、丁型肝炎抗體、戊型肝炎抗體、巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、EB 病毒、皰疹病毒無(wú)異常，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV） RNA正常，自免肝抗體譜、免疫球蛋白、蛋白電泳等均為陰性。腹部超聲顯示：肝臟占位性病變。腹部CT 顯示：肝右緣頂部低密度影，轉(zhuǎn)移癌可能性大。2007 年4 月6 日復(fù)查肝功：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）為198 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST） 為201 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（glutamyl transpeptidase，GGT）為916 U/L、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）為255 U/L、總膽紅素（total bilirubin，TBiL）為87.5 mmol/L、直接膽紅素（direct bilirubin，DBiL）為63.6 mmol/L，他克莫司為1 mg/d，血藥濃度為3.3 ng/ml。經(jīng)積極保肝等治療后復(fù)查肝功：ALT 為159 U/L、AST 為150 U/L、GGT 為877 U/L、ALP 為312 U/L、TBiL 為158.5 mmol/L、DBiL 為113.7 mmol/L。2007 年4 月10 日肝臟穿刺病理所見(jiàn)：肝組織肝細(xì)胞水腫、淤血、壞死、萎縮，肝血管腔狹窄。免疫組化：HBsAg（-），HBcAg（-），HCV（-），EBV（-），CMV-EA（-），CMV-LA（-）。隨訪2 個(gè)多月后，患者于外院復(fù)查肝功：ALT 為482 U/L、AST 為401 U/L、GGT 為1251 U/L、ALP 為669 U/L、TBiL為546.5 mmol/L、DBiL 為503.8 mmol/L，后肝功能持續(xù)惡化，進(jìn)展迅速至肝衰竭，于2007 年6 月22 日死亡。

病例2：患者男性，45 歲，因“原發(fā)性肝癌乙肝肝硬化”于2006 年2 月17 日在解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心行原位肝移植術(shù)，術(shù)后病肝病理肝細(xì)胞肝癌。術(shù)后抗排斥反應(yīng)方案：他克莫司+西羅莫司，術(shù)后1 個(gè)月化驗(yàn)肝功能各項(xiàng)指標(biāo)基本正常后出院。2006 年10 月18 日常規(guī)復(fù)查腹部超聲顯示：肝內(nèi)占位性病變，腹部CT 顯示：肝內(nèi)左葉及右葉均可見(jiàn)占位性病變，AFP 為333 ng/ml。2006 年10 月19 日開(kāi)始行伽馬刀放療，52%等劑量450 cGy，共10 次，兩個(gè)病灶同步治療，至2006 年10 月29 日放療結(jié)束。放療期間，出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)，但化驗(yàn)肝賢功能均正常。2006 年12 月22 日開(kāi)始給予輔助化療，第1 次化療方案為奧沙利鉑+ 5-氟尿嘧啶，化驗(yàn)他克莫司濃度為4.3 ng/ml，雷帕鳴濃度為5.5 ng/ml，停用他克莫司；因出現(xiàn)3 度骨髓抑制，第2 個(gè)療程化療方案改為：奧沙利鉑+卡培他濱，停用西羅莫司，期間多次復(fù)查肝賢功能正常。2007 年02 月07 日擬進(jìn)行第3 次化療，但化驗(yàn)肝功：ALT 為683 U/L、AST 為583 U/L、GGT 為232 U/L、ALP 為147 U/L，因出現(xiàn)肝功能異常，暫停第3 次化療，加服他克莫司2 mg/d，同時(shí)藥物保肝治療，復(fù)查肝功肝酶指標(biāo)無(wú)明顯下降，他克莫司濃度為5.4 ng/ml，化驗(yàn)HBsAb 為0 U/ml，HBcAb 為169.2 mIU/L，乙型肝炎核心抗體為11.76，乙型肝炎e 抗原為4.145，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV） RNA 正常，HBV-變異陰性，甲型肝炎抗體、丁型肝炎抗體、戊型肝炎抗體、CMV、EB 病毒、皰疹病毒無(wú)異常，HCV RNA 正常，自免肝抗體譜、免疫球蛋白等均為陰性。2007 年3 月3 日出現(xiàn)乏力，納差，精神差，腹部CT 顯示：肝內(nèi)左葉可見(jiàn)占位性病變，胸部CT 顯示：右側(cè)少量胸腔積液。2007 年3 月5 日肝臟穿刺病理所見(jiàn)：肝細(xì)胞點(diǎn)狀壞死、凋亡，肝竇淤血。經(jīng)加強(qiáng)保肝、利尿治療后復(fù)查肝功：ALT 為440 U/L、AST 為696 U/L、GGT 為99 U/L、ALP 為198 U/L、TBiL為504 mmol/L、DBiL 為417 mmol/L。隨訪1 個(gè)多月后，患者于解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心出現(xiàn)肝功能持續(xù)惡化，進(jìn)展迅速至肝衰竭，于2007 年4 月13 日死亡。

2 討 論

肝移植術(shù)后惡性腫瘤復(fù)發(fā)患者的治療原則與普通惡性腫瘤患者基本相同，一般采用外科手術(shù)切除、放療、化療、靶向藥物及免疫等治療方法。放射治療（radiation therapy，RT）在原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌治療中有著很重要的作用，盡管RT 在治療肝癌方面取得了重大進(jìn)展，但輻射誘導(dǎo)的肝病如放射性肝炎仍然是一個(gè)擔(dān)憂和挑戰(zhàn)。

放射誘導(dǎo)肝臟疾病（radiation induced liver disease，RILD）是RT 的重要并發(fā)癥之一，也是限制增加位于肝臟周圍腫瘤的輻射劑量和再照射的主要因素之一。RILD 也稱放射性肝炎，是由輻射引起的一種亞急性肝損傷［3］。趙水喜等［4］將RILD定義為肝臟經(jīng)放射治療后，出現(xiàn)惡心、嘔吐、厭油、食欲缺乏或進(jìn)行性加重，出現(xiàn)至少2 倍血清堿性磷酸酶升高，伴查體發(fā)現(xiàn)非腫瘤性腹水、肝臟進(jìn)行性腫大或轉(zhuǎn)氨酶升高為正常值上限及治療前水平的5 倍以上。而放療后患者無(wú)明顯異常體征，只有受照射部分肝臟的影像學(xué)改變定義為放射性肝損傷（radiation induced hepatic injury，RIHI）。RILD 通常發(fā)生在放療完成后的2 ～6 個(gè)月，但也有在放療后的2 周和放療后的7 個(gè)月被報(bào)道出來(lái)［1］。通常認(rèn)為平均輻射劑量30 Gy 是比較安全的，但對(duì)于肝功能不正常的患者，肝臟的輻射耐受性較低，這些患者更容易發(fā)生RILD。RILD 有兩種臨床類型。① 典型的RILD：通常在全（或接近全）肝臟放射性治療后的4 個(gè)月內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為體重迅速增加、腰圍增加、肝腫大、腹水、偶爾出現(xiàn)右上腹部不適、堿性磷酸酶的升高與其他肝酶不成比例［5］；② 非典型的RILD：通常定義為有潛在慢性肝病基礎(chǔ)如病毒性肝炎或肝硬化的患者肝臟放療后出現(xiàn)的肝炎，其肝毒性表現(xiàn)與典型RILD 不同，肝功能下降，轉(zhuǎn)氨酶顯著升高（至少為正常上限的5 倍）或黃疸，稱為非典型RILD。經(jīng)典的RILD 和非經(jīng)典的RILD 都有可能危及生命［6］。RILD 的病理表現(xiàn)為典型的肝靜脈閉塞性疾病（veno-occlusive disease，VOD）。其特征是肝臟膠原蛋白增生，中心靜脈、小葉下靜脈和中心葉竇內(nèi)紅細(xì)胞瘀滯充血，肝細(xì)胞因血管充血缺氧死亡，致大部分小葉中心肝細(xì)胞缺失［7］?；仡櫡治? 例患者，病例1 肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)，經(jīng)化療、放療治療，期間肝功能均正常，在放療后2 個(gè)月，出現(xiàn)乏力、納差、右上腹部疼痛，復(fù)查肝功能異常，結(jié)合腹部超聲、CT 及肝穿刺病理結(jié)果，排除病毒性肝炎急性發(fā)作、梗阻性黃疸、肝內(nèi)腫瘤進(jìn)展、藥物性肝損傷等疾病，診斷RILD。病例2 患者經(jīng)放療、化療治療后，肝右葉腫瘤有所控制，但出現(xiàn)肝功能異常，治療過(guò)程中考慮肝功能異常不排除化療藥物或急性排斥反應(yīng)引起可能，停止化療、適當(dāng)調(diào)整免疫抑制劑藥物劑量并加強(qiáng)保肝治療后，肝功能未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，繼續(xù)保肝治療1 個(gè)月后復(fù)查肝功能肝酶指標(biāo)仍未下降，排除藥物性肝損傷、排斥反應(yīng)，并結(jié)合肝穿刺病理所見(jiàn)，診斷RILD。

放射性肝損傷的發(fā)生與肝臟受照射劑量、照射范圍、肝臟體積及功能儲(chǔ)備、肝臟基礎(chǔ)疾病、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等均有關(guān)［8］。有研究表明［9-11］，以前接觸過(guò)全身治療，特別是細(xì)胞毒性化療，或肝臟腫瘤后手術(shù)切除，均與肝損傷有關(guān)。另有研究已證明，肝硬化患者患RILD 的風(fēng)險(xiǎn)較高［12-13］。2 例患者在接受肝移植手術(shù)后，雖肝功能基本恢復(fù)正常，但肝臟腫瘤復(fù)發(fā)，肝功能紊亂，儲(chǔ)備功能下降。隨后經(jīng)全身治療，即藥物化療，以及經(jīng)過(guò)大劑量放療后，本來(lái)肝臟已潛在性受損傷，當(dāng)肝臟再次受到打擊后，很快出現(xiàn)肝功能顯著異常。

腹部彩色多普勒超聲可以顯示腹水、肝腫大、門靜脈血流情況以及有無(wú)血栓形成，腹部增強(qiáng)CT 可顯示正常肝組織與病變肝組織密度及血流差異，腹部MRI 因含水量差異在T1、T2 加權(quán)圖像信號(hào)下分別呈現(xiàn)不同顯像。但RILD 在影像學(xué)上無(wú)明顯特征，除非肝硬化嚴(yán)重，引起明顯肝腫大，或有腹水。Cheng 等［14］提出，RILD 是一種排除性診斷，腹水穿刺及對(duì)穿刺液成分分析等亦可有助于診斷RILD。肝臟活檢對(duì)于RILD 診斷也有重要意義［3］。2 例患者雖沒(méi)有明確的RILD相關(guān)的腹部影像學(xué)支持證據(jù)，但結(jié)合肝臟活檢病理所見(jiàn)，基本可排除其他疾病引起肝功能異常的可能，為RILD 的診斷提供了輔助檢查依據(jù)。另外，Eduardo 等［15］研究表明，可利用腹腔鏡診斷RILD，一方面可將采樣誤差最小化，并排除肝和腹膜腫瘤轉(zhuǎn)移，從而加快診療進(jìn)程。另一方面，腹腔鏡可提供更好的肝和腹膜的宏觀圖像，提高肝活檢的產(chǎn)量。而且明顯的腹水是經(jīng)皮肝活檢的禁忌證，因此可考慮采用腹腔鏡檢查提供診斷。但考慮到腹腔鏡操作復(fù)雜，風(fēng)險(xiǎn)較高，目前臨床應(yīng)用其診斷RILD 使用率低，但仍為RILD 診斷提供了一種新思路。

到目前為止，RILD 的治療沒(méi)有建立相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)檢測(cè)或診斷RILD 后，通常是保守治療，使用利尿劑、腹部穿刺和類固醇激素的對(duì)癥支持治療。與慢性肝病治療類似，限制液體和鈉鹽攝入量，以及其他保守治療措施可能會(huì)延遲肝衰竭的進(jìn)展。慢性病毒性肝炎患者的RILD 病死率為10%～76%，這強(qiáng)調(diào)了RT 治療后維持肝功能正常的必要性［6］。目前很多研究認(rèn)為［16-18］，肝臟立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy of the liver，SBRT）對(duì)肝癌患者是一種有前途、較安全的治療方法，可將高劑量的輻射傳遞到小體積范圍內(nèi)，并明顯使得周圍正常肝臟組織避免受到照射，它是放射治療技術(shù)的一種演變，這對(duì)放射治療醫(yī)師有重要的參考意義。近期中國(guó)香港瑪麗醫(yī)院Au 等［19］報(bào)道的一項(xiàng)小樣本研究表明，SBRT 對(duì)移植后肝內(nèi)HCC 復(fù)發(fā)具有有效的局部控制，不會(huì)對(duì)移植物功能產(chǎn)生不利影響，完全緩解率為55%，部分緩解率11%，經(jīng)過(guò)中位數(shù)隨訪后持續(xù)15.5 個(gè)月，無(wú)3 級(jí)及以上毒性，也無(wú)移植物功能障礙。這表明SBRT 對(duì)肝移植后肝癌復(fù)發(fā)的治療安全度是較高的，對(duì)未來(lái)的研究和治療有很好的指導(dǎo)意義。另外，呼吸運(yùn)動(dòng)是放療過(guò)程中運(yùn)動(dòng)和形變的主要原因，目前有多種技術(shù)如呼吸控制技術(shù)、實(shí)時(shí)追蹤技術(shù)、腹部加壓結(jié)合4D-CT 確定內(nèi)靶區(qū)技術(shù)、門控技術(shù)等均可減少其影響?；仡? 例病例，患者治療過(guò)程中可能呼吸運(yùn)動(dòng)控制不佳，治療配合度差，加上當(dāng)時(shí)放療技術(shù)條件有限，導(dǎo)致放療時(shí)肝臟正常組織接受較多照射，分析可能也是引起RILD 的原因之一。而許多有前途的治療方法，包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β， TGF-β） 抑制劑治療、Hedgehog（Hh）抑制劑治療、肝細(xì)胞移植和骨髓衍生基質(zhì)細(xì)胞治療等方法，目前正在進(jìn)行研究，有助于將來(lái)治療RILD［6］。

綜上所述，對(duì)于有肝臟放療史的患者，應(yīng)高度注意放射性肝炎的發(fā)生。由于肝臟腫瘤局部放射治療導(dǎo)致肝臟損害，常發(fā)生于放療后2 ～6 個(gè)月內(nèi)，甚至數(shù)年之內(nèi)。所以在放療后2 ～6 個(gè)月內(nèi)，如突然出現(xiàn)黃疸伴其他肝酶升高，在排除其他病因所致的肝損害以后，要考慮放射性肝炎。此病預(yù)后不佳，多數(shù)可預(yù)防，一旦出現(xiàn)后一般保守治療基本無(wú)效，患者多在 1 ～3 個(gè)月內(nèi)死于肝功能衰竭。因此，在進(jìn)行放射治療前，應(yīng)嚴(yán)格掌握放射劑量、照射范圍，對(duì)原有肝臟疾病、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差或曾接受化療的患者，可酌情減少放射劑量，定期檢查肝功能，并密切觀察病情變化，以便能早發(fā)現(xiàn)、早治療。