核苷酸藥物導(dǎo)致腎損傷1例*

王天珩 韓利平 姜彩娥 河北省邯鄲市第一醫(yī)院藥學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)室 056002

慢性乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒持續(xù)感染引起的肝臟彌漫性損害，核苷(酸)類(lèi)似物(Nucleoside/nucleotide analogues，NUCs)是治療慢性乙型病毒性肝炎的一線治療藥物，而NUCs以口服給藥方便、可用于失代償期肝硬化者在臨床應(yīng)用廣泛。目前常用于乙型病毒性肝炎的NUCs有5種，包括拉米夫定(Lamivudine，LAM)、替諾福韋(Tenofovir，TDF)、替比夫定(Telbivudine，LdT)、阿德福韋酯(Adefovir，ADV)和恩替卡韋(Entecavir，ETV)[1]。本文通過(guò)對(duì)1例核苷酸藥物導(dǎo)致腎損傷的病例分析，旨在提高臨床對(duì)核苷(酸)類(lèi)似物腎損傷的認(rèn)識(shí)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 病例資料

患者男，63歲，體質(zhì)量70kg。高血壓病病史8年、2型糖尿病病史8年?；颊哂?982年發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性，未予診治，2002年5月出現(xiàn)明顯乏力，伴輕度腹脹，開(kāi)始口服LAM(0.1g/d)抗病毒治療。化驗(yàn)肝腎功能正常，乙型肝炎病毒DNA(HBV DNA)定量檢測(cè)結(jié)果不詳，2004年因發(fā)現(xiàn)乙肝病毒變異，改為ADV(10mg/d)，同時(shí)化驗(yàn)肌酐輕微升高，未予治療。2008年4月檢查ADV耐藥，加用ETV(1mg/d)抗病毒治療。2011年6月化驗(yàn)血肌酐196μmol/L，為減輕腎損傷，ADV改為10mg隔日應(yīng)用，2013年8月繼續(xù)減為10mg/周，2014年9月患者自行改為ETV(0.5mg/d)、ADV(10mg/周)至2015年3月，其間多次化驗(yàn)血尿素氮7～13mmol/L，肌酐100～280μmol/L，HBV DNA 2.17×102IU/ml，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為腎小球腎炎，再次改為ETV(1mg/d)抗病毒治療，并停用ADV。2017年4月DNA測(cè)序提示LAM、LDT、ETV耐藥換用LdT(600mg/d)、TDF(隔日300mg)抗病毒治療。2018年1月初在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查肌酸激酶明顯升高，停用LdT，換用ETV(0.5mg/d)、TDF(隔日300mg)抗病毒治療。為復(fù)查于2019年11月11日入院。入院主要診斷為乙型肝炎肝硬化代償期、腎小球腎炎。

入院后化驗(yàn)肝功正常，腎功：尿素14.2mmol/L、肌酐222μmol/L、尿酸499μmol/L，估算肌酐清除率29.81。臨床藥師建議ETV劑量調(diào)整為(0.5mg，q72h)、TDF調(diào)整為(300mg，q72h)，給予百令膠囊改善腎功能，主治醫(yī)師采納藥師建議。11月27日復(fù)查腎功，尿素12.6mmol/L、肌酐208μmol/L、尿酸455μmol/L，估算肌酐清除率31.81?；颊咭蟪鲈?，院外進(jìn)一步治療。

2 討論

從患者疾病因素判斷：患者同時(shí)患有高血壓及糖尿病，這兩類(lèi)疾病容易引起腎損害。2009—2013年文獻(xiàn)報(bào)道的我國(guó)社區(qū)2型糖尿病患者糖尿病腎病的患病率為10%～40%[2]。雖然患者血糖、血壓控制良好，但仍不排除高血壓及糖尿病等疾病因素引起患者腎功能損傷。

從時(shí)間相關(guān)性判斷：患者2002年開(kāi)始口服LAM抗病毒治療，化驗(yàn)肝腎功能正常，2004年換用ADV，同時(shí)化驗(yàn)肌酐輕微升高，2011—2015年期間多次化驗(yàn)血尿素氮及肌酐升高，診斷為腎小球腎炎，開(kāi)始應(yīng)用α酮酸片治療，且該患者自2015年3月停用ADV改為ETV后至2016年2月18日化驗(yàn)肝功能均正常，并且停藥后逐漸好轉(zhuǎn)，進(jìn)一步證明了ADV是該患者腎損傷的誘因。

目前研究發(fā)現(xiàn)，ADV主要經(jīng)近端腎小管排泄，而腎小管上皮細(xì)胞膜陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(HOAT-1) 對(duì)此藥有很高的親和力，可以主動(dòng)攝ADV，大劑量或長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用ADV可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)此藥的濃度明顯升高，而高濃度ADV可抑制線粒體DNA合成、細(xì)胞色素氧化酶(COX) 缺乏，線粒體功能明顯降低，細(xì)胞氧化和呼吸功能喪失，腎小管上皮細(xì)胞線粒體腫大、變形，嚴(yán)重時(shí)可致腎小管上皮細(xì)胞凋亡，使其重吸收功能下降，尿磷排泄增加，血清肌酐水平升高，導(dǎo)致低血磷性骨軟化癥、范可尼綜合征等[3]。

ADV與TDF兩者有相類(lèi)似分子結(jié)構(gòu)，但關(guān)于TDF相關(guān)的腎損害的報(bào)道較少，可能因?yàn)門(mén)DF上市時(shí)間較晚，相關(guān)臨床證據(jù)不足。TDF導(dǎo)致腎損傷的機(jī)制可能與 ADV相關(guān)腎毒性作用機(jī)制類(lèi)似，主要與近端腎小管損傷有關(guān)，TDF在抗 HBV治療中劑量明顯大于ADV，其腎臟不良事件主要出現(xiàn)在有基礎(chǔ)腎臟疾病的患者[4]。該患者有腎小球腎炎、高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，使用安全性相對(duì)較高的TDF亦有可能加重原有腎損傷，使血肌酐再次升高。因此，TDF可能是該患者停用ADV后患者血肌酐再次升高的原因。

為避免腎損害的發(fā)生，乙型肝炎患者在服用ADV、TDF治療期間無(wú)論劑量大小均應(yīng)定期檢查腎功能、血鉀、血磷和血鈣水平、肌酸激酶等相關(guān)檢查，以監(jiān)測(cè)是否發(fā)生腎功能損傷相關(guān)不良反應(yīng)。根據(jù)患者的腎功能情況及時(shí)調(diào)整藥物劑量或改用其他抗乙型肝炎病毒藥物治療。若調(diào)整劑量后腎功能好轉(zhuǎn)，則可繼續(xù)使用，若腎功能進(jìn)一步惡化，則應(yīng)停用TDF。

對(duì)于已經(jīng)發(fā)生的核苷(酸)藥物相關(guān)腎損害，其補(bǔ)救措施包括減少該藥劑量、延長(zhǎng)服藥間隔、停藥或換藥。臨床常用的核苷(酸)藥物中長(zhǎng)期應(yīng)用腎損傷最小的就是ETV，文獻(xiàn)表明長(zhǎng)期應(yīng)用ETV對(duì)血肌酐和腎小球?yàn)V過(guò)率無(wú)明顯影響[5]。新藥富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(TAF)作為一線核苷酸類(lèi)藥物是TDF的改良版，目前被批準(zhǔn)用于治療成人未失代償期慢性乙肝的治療。因此TDF產(chǎn)生腎損傷后換用TAF也是一種新的選擇。

總之，核苷(酸)藥物導(dǎo)致腎損害具有劑量依賴(lài)性、時(shí)間依賴(lài)性、可逆性等特點(diǎn)。對(duì)于服用ADV、TDF等抗病毒治療的患者，需給予足夠重視，密切監(jiān)測(cè)患者尿素氮、肌酐等指標(biāo)，一旦確診患者出現(xiàn)腎功能損傷，應(yīng)根據(jù)患者腎功能情況調(diào)整用藥劑量或改用其他抗病毒藥物治療。