不孕癥患者慢性子宮內(nèi)膜炎的診療

鄧智心，袁 瑩，鄒志玲，李仲均，陳雪梅

（1.廣東醫(yī)科大學，廣東 湛江 524023；2.東莞市松山湖中心醫(yī)院生殖中心，廣東 東莞 523326；3.東莞市人民醫(yī)院，廣東 東莞 523059）

慢性子宮內(nèi)膜炎（chronic endometritis，CE）指持續(xù)存在于子宮內(nèi)膜的炎癥，其特征是子宮內(nèi)膜間質(zhì)中存在漿細胞，通常無癥狀或僅出現(xiàn)輕微的癥狀，如異常子宮出血、盆腔疼痛、性交困難和白帶增多等[1，2]。研究顯示[3]，CE 與不明原因不孕、胚胎移植術(shù)后反復種植失?。╮ecurrent implantation failure，RIF）等相關(guān)，CE 治療后可以改善這些患者的妊娠結(jié)局。不孕婦女中CE 患病率為2.8%～56.8%，RIF 中CE 的患病率為14%～67.5%[4]，患病率波動區(qū)間較大的原因可能是診斷標準尚未統(tǒng)一。本文現(xiàn)對目前CE 的診斷及治療方法進行綜述，旨在為改善患有CE 的不孕患者的輔助生殖結(jié)局，提高妊娠率的治療提供參考。

1 診斷

1.1 病理檢查 常規(guī)蘇木精-伊紅（HE）染色曾被認為是CE 的診斷標準[5]。但是，HE 染色很難區(qū)分漿細胞和子宮內(nèi)膜間質(zhì)中的成纖維細胞和單核細胞。因此，HE 染色缺乏特異性和準確性。目前認為組織學檢查是CE 診斷的金標準。漿細胞是唯一一種在任何生理條件下都不會出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜中的炎癥細胞類型，因此被用來鑒定CE。但近年來，有學者發(fā)現(xiàn)漿細胞也可能存在正常的子宮內(nèi)膜中[6]。CD138（Syndecan-1）是一種跨膜肝素硫酸蛋白多糖，由于其能特異性地表達于漿細胞，而被認為是漿細胞的生物標志物[7]，用于診斷CE[8]。其在診斷CE 方面遠優(yōu)于常規(guī)組織染色，因為其可以避免漿細胞樣細胞的干擾，縮短了診斷所需時間，提高了顯微鏡下漿細胞鑒定的靈敏度，使假陽性率低于HE 染色[9]，越來越多的學者將CD138 的IHC 作為診斷CE 的主要方法之一。目前，CE 的國際診斷標準尚未建立，診斷所需的漿細胞計數(shù)方式及數(shù)量沒有統(tǒng)一標準[7]。Mc－Queen DB 等[10]認為每高倍視野（HPF）中存在1-5個漿細胞，可診斷為CE。Li Y 等[5]認為每HPF 中有5 個及以上CD138 漿細胞可診斷為CE，這也是目前各大生殖中心常采用的診斷標準。而Liu Y 等[6，11]認為每單位面積即每10 mm2超過5 個漿細胞才可確診。Fan X 等[1]認為CD138 的細胞數(shù)量越多，妊娠結(jié)局越差。此外，CD8、CD38、CD68 等也可在CE 診斷中起到一定的作用[12，13]。

1.2 宮腔鏡檢查 宮腔鏡檢查可通過識別CE 的特定表象診斷CE，目前常用的診斷標準為宮腔內(nèi)“草莓樣改變”等[14]。Cicinelli E 等[15]通過對比總結(jié)大量研究及經(jīng)驗歸納出了CE 的宮腔鏡診斷標準即“德爾菲”診斷標準：①草莓樣改變：大面積充血的子宮內(nèi)膜中呈白色點狀改變；②局部充血：局灶性的子宮內(nèi)膜充血；③出血點：子宮內(nèi)膜局部出現(xiàn)紅色點狀出血點區(qū)域，邊緣銳利不規(guī)則；④微息肉：子宮內(nèi)小的贅生物，大小＜1 mm，有明顯的血管樣結(jié)締組織軸，分布在局部區(qū)域或整個子宮內(nèi)膜表面。該標準雖然沒有得到世界公認，但有助于提升宮腔鏡醫(yī)生檢測和診斷CE 的能力，并且不會增加假陽性率。此外，Ozturk M 等[16]研究認為窄帶成像技術(shù)（NBI）發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜的黏膜微血管形態(tài)敏感性更強，比普通宮腔鏡（白光宮腔鏡）更值得推薦應(yīng)用于CE 的診斷。

但是，目前CE 的宮腔鏡檢查診斷尚無統(tǒng)一標準，宮腔鏡診斷與組織學診斷也可能不一致。Zargar M 等[17]發(fā)現(xiàn)宮腔鏡檢查診斷CE 的敏感性為86.36%，特異性為87.3%。另有研究認為宮腔鏡檢查相對于組織學檢查的敏感性更低[18，19]。Dsmm A 等[20]的一項包含1189 例患者的回顧性隊列研究中顯示，宮腔鏡檢查高度懷疑CE 的病例，其敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值分別為59.3%，69.7%，42.1%，82.8%，診斷準確率為66.9%，認為宮腔鏡的診斷準確性并不高，宮腔鏡檢查不應(yīng)取代組織學診斷CE。宋冬梅等[21]回顧性分析了1320 例存在不同生殖問題的婦女的宮腔鏡檢查結(jié)果，也得出相同結(jié)論。因此，宮腔鏡檢查還應(yīng)聯(lián)合組織學檢查診斷CE。

1.3 病原學檢查 CE 的主要病因是子宮腔內(nèi)的微生物感染。引起CE 的微生物有鏈球菌、大腸桿菌、糞腸球菌屬和葡萄球菌屬、支原體/解脲支原體屬、變形桿菌屬、肺炎克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌屬、陰道加德納菌屬、棒狀桿菌屬[22]、結(jié)核分枝桿菌[23]等。乳桿菌是健康婦女的子宮內(nèi)膜以及陰道中的正常菌群，但CE 患者的子宮內(nèi)膜中乳酸桿菌檢出率的高低仍存爭議[22，24]。此外，單純皰疹病毒、巨細胞病毒、沙眼衣原體、淋病奈瑟菌、人類免疫缺陷病毒等也被認為與CE 有關(guān)[4，25]。檢測宮腔內(nèi)微生物的方法多種多樣，但細菌培養(yǎng)因耗時長而沒有作為常規(guī)檢查。在患CE 的不孕婦女中，使用常規(guī)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）微生物的檢出率不到一半[22]。Real-time（RT）-PCR 技術(shù)集三種經(jīng)典方法（宮腔鏡、組織學和微生物培養(yǎng)）于一體，解決了使用單一方法而產(chǎn)生的偏倚，其與傳統(tǒng)的PCR 技術(shù)聯(lián)合使用，為診斷CE 提供了一種高效可行的平價方法[26]。對于CE 患者子宮內(nèi)膜中難以培養(yǎng)的細菌，Moreno I 等[19]提出了16S rRNA 下一代基因測序方法，其結(jié)果在91.67%的病例中與RT-PCR 的檢測結(jié)果一致，75%的病例與微生物培養(yǎng)結(jié)果相符，可以檢測無組織學征象的CE，為CE 的診斷提供重要的信息。

1.4 其他 有學者對宮腔鏡檢查術(shù)后的患者，再進行三維超聲檢查，發(fā)現(xiàn)CE 患者子宮內(nèi)膜腔內(nèi)存在多個圓形結(jié)構(gòu)，可能有助于CE 的診斷，但其目前還未用于診斷慢性子宮內(nèi)膜炎，需要進行進一步的研究來評估其的價值[27]。但也有學者認為經(jīng)陰道超聲對CE 無特異性[19]。超聲檢查對CE 患者的診斷價值，值得進一步探索。

2 治療

2.1 口服抗生素 CE 治愈后生殖預后可得到顯著改善，但用藥方案差異顯著。Kitaya K 等[22]對有RIF 病史的CE 患者予口服多西環(huán)素（200 mg/d，共14 d），產(chǎn)生耐藥性的患者則予環(huán)丙沙星和甲硝唑（500 mg/d，共14 d）聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)CE 的總治愈率為99.1%，隨訪發(fā)現(xiàn)在CE 治愈后行胚胎移植的不孕女性，其活產(chǎn)率顯著提高。有學者對革蘭氏陰性菌感染的患者予口服環(huán)丙沙星（1000 mg/d，共10 d）；對革蘭氏陽性菌感染的患者予口服阿莫西林或克拉維酸鹽（2 g/d，共8 d）；對支原體和/或解脲支原體感染的患者予口服交沙霉素（2 g/d，共12 d），或米諾環(huán)素（200 mg/d，共12 d）作為二線治療方案；對子宮內(nèi)膜微生物檢查陰性的患者則采用靜脈注射頭孢曲松（250 mg，單劑量）、口服多西環(huán)素（200 mg/d，共14 d）和甲硝唑（1000 mg/d，共14 d）的聯(lián)合治療方案，通過這些個性化的治療方案，治愈率為76%；治愈后的患者再行胚胎移植術(shù)的活產(chǎn)率為60.9%[28]。對于患有慢性肉芽腫性CE 的不孕婦女，抗結(jié)核治療如：異煙肼（300 mg/d）、利福平（450～600 mg/d）、乙胺丁醇（800～1200 mg/d）和吡嗪酰胺（1200～1500 mg/d）療效顯著[29]。

2.2 宮腔灌注 宮腔灌注治療是通過將藥物注入宮腔的方式治療CE 以改善妊娠結(jié)局。Sfakianoudis K等[30]對3 例抗生素治療后CE 持續(xù)存在的RIF 患者行宮腔灌注抗生素取得了良好的妊娠結(jié)局。分別對這3 例患者進行宮腔灌注：每3 天灌注1 次，共10 次，療程為30 d。每次向?qū)m內(nèi)注射濃度為200 mg/100 ml的環(huán)丙沙星注射液3～4 ml。1 個月后患者再次行子宮內(nèi)膜活檢，CE 均治愈，且3 例患者全部成功自然受孕。有學者的一項回顧性分析顯示，對宮腔鏡檢查診斷為CE 的患者進行宮腔灌注，灌注液為甲硝唑注射液50 ml+慶大霉素16 萬U+地塞米松注射液10 mg，1 次/d，每次持續(xù)灌注15～30 min，每個療程治療7 d，每個月經(jīng)周期作1 個療程，連續(xù)治療兩個療程，是有效的治療方法，可以提高合并CE 的RIF患者的臨床妊娠率[31]。Zhang Y 等[9]在一項前瞻性研究中證實，對于患CE 的RIF 患者進行微生物培養(yǎng)，并使用敏感抗生素聯(lián)合地塞米松在月經(jīng)周期第7 天進行宮腔灌注，1 次/d，每次20 min，連續(xù)7 d，治愈率達到77.98%。此方法可作為CE 的替代療法，可以明顯改善患者的生殖結(jié)局。

2.3 子宮內(nèi)膜搔刮 子宮內(nèi)膜搔刮可導致局部子宮內(nèi)膜蛻膜化，刺激子宮內(nèi)膜基底層產(chǎn)生細胞因子和生長激素，使胚胎和內(nèi)膜的種植窗口相一致，從而提高種植率。但是，子宮內(nèi)膜搔刮的療效取決于施術(shù)者的操作水平。子宮內(nèi)膜搔刮是否可以刮除CE 患者的炎性內(nèi)膜，改善宮腔環(huán)境，提高胚胎種植率受到廣泛關(guān)注。Mahran A 等[32]發(fā)現(xiàn)CE 患者子宮內(nèi)膜搔刮后種植率顯著升高。Nastri CO 等[33]對大量既往有胚胎種植失敗的患者進行多中心隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜搔刮可顯著提高有兩次或兩次以上胚胎種植失敗患者的妊娠率（P＜0.005），但是對僅有1 次胚胎移植失敗的患者實施子宮內(nèi)膜搔刮沒有意義。

2.4 中藥治療及其他 口服抗生素聯(lián)合益氣化瘀調(diào)沖方灌腸，可以改善中醫(yī)證候，提升臨床療效[34]。內(nèi)服逐瘀止血湯，能夠也可改善全身和局部的免疫反應(yīng)，改善妊娠結(jié)局[35]。郭海潔[36]的一項對比研究發(fā)現(xiàn)，人工周期抗感染聯(lián)合陰道灌洗比單用抗生素有效，治愈率達89.87%。Sfakianoudis K 等[37]也報道了一例RIF 合并CE 且抗生素治療失敗的患者，在接受自體富血小板血漿宮腔灌注治療后，CE 成功治愈，并接受胚胎移植后順娩雙胎。雖然只是個例，也對CE 的治療開拓了新前景。

3 總結(jié)

CE 在不孕患者中十分常見，嚴重影響了不孕患者的生殖結(jié)局。因此，對CE 準確的診斷和及時的治療尤為重要。目前臨床上診斷CE 的方法主要有宮腔鏡檢查和子宮內(nèi)膜活檢兩種。CE 診斷的金標準是子宮內(nèi)膜活檢，在子宮內(nèi)膜標本中子宮內(nèi)膜間質(zhì)區(qū)中找到漿細胞。找到漿細胞的最佳方法則是標志物CD138 的IHC。但是計數(shù)CD138 細胞的最佳方法仍然存在爭議。宮腔鏡檢查診斷CE 目前沒有統(tǒng)一標準，子宮內(nèi)膜“草莓樣改變”、子宮內(nèi)微息肉、子宮內(nèi)充血水腫等是目前的CE 診斷參考標準。宮腔鏡診斷CE 的敏感性、準確性有待考證，因此宮腔鏡檢查尚不能作為診斷CE 的獨立標準，其聯(lián)合子宮內(nèi)膜活檢，大大提高了CE 診斷的準確率。但是執(zhí)行宮腔鏡操作及病理檢查的醫(yī)生的經(jīng)驗、方法、子宮內(nèi)膜取材時機、漿細胞樣細胞等細胞的干擾也使得CE 的檢出率不同。分子微生物學可以檢測出CE 的細菌病原體，并有助于指導這種子宮內(nèi)膜疾病的靶向治療。雖然，微生物檢測耗時較長，但是RT-PCR 的出現(xiàn)又為檢測提供了更多可能。超聲檢查對CE 診斷的敏感性、特異性還有待更多研究加以證明。目前主要采用敏感抗生素足療程治療CE，宮腔灌注、子宮內(nèi)膜搔刮、中藥治療等也有一定療效，但具體療效及安全性仍有待進一步研究?？傊珻E 的治愈率接近100%，在積極治療后大多數(shù)RIF 患者的妊娠結(jié)局可有顯著改善。