肝硬化食管胃靜脈曲張出血的管理治療進(jìn)展

劉麗敏 朱斌

近年來，隨著肝病的發(fā)病率大大增加，肝病的疾病負(fù)擔(dān)也隨之增加，其中肝硬化每年造成100多萬人死亡，因地理位置而異，不同地區(qū)的死亡率有明顯差異[1]。一種或多種病因的長期作用下均可能導(dǎo)致肝硬化門靜脈高壓，大約50%的肝硬化患者存在食管胃靜脈曲張(GOV)，肝臟疾病的嚴(yán)重程度與其密切相關(guān)，大約40%的Child -Pugh A 級肝硬化患者和85%Child-Pugh C級肝硬化患者存在靜脈曲張，其中三分之一的患者會發(fā)生靜脈曲張破裂出血，是門靜脈高壓癥的主要并發(fā)癥之一，起病急，死亡率高，且有很高的再出血風(fēng)險(xiǎn)。近年來，盡管靜脈曲張破裂出血的診斷和治療方法有了很大的進(jìn)展，但死亡率仍然很高。因此，正確預(yù)防和快速、有效地處理胃食管靜脈曲張出血是非常重要的[2]。目前，治療食管靜脈曲張破裂出血主要包括藥物治療、內(nèi)鏡治療、介入治療，其中內(nèi)鏡技術(shù)、介入技術(shù)有了很大的進(jìn)展，本篇綜述對肝硬化食管靜脈曲張出血的預(yù)防、治療進(jìn)行總結(jié)，同時闡明不同治療方法的適應(yīng)證、優(yōu)缺點(diǎn)、臨床效果、并發(fā)癥等，并提出未來可能的治療方案。

一、藥物治療

(一)NSBBs 傳統(tǒng)的NSBBs已經(jīng)使用了30多年，代表藥物有普萘洛爾、納多洛爾，目前非選擇性β受體阻滯劑仍然是預(yù)防靜脈曲張破裂出血的基石，通過阻斷β1受體降低心率和心輸出量和阻斷β2受體收縮內(nèi)臟血管來降低門脈側(cè)支血流量，從而降低門脈壓。Baveno VI[3]指南推薦NSBBs主要用于肝硬化高危靜脈曲張患者的一級預(yù)防，并與內(nèi)鏡下套扎術(shù)聯(lián)合用于靜脈曲張的二級預(yù)防。2018年“EASL肝硬化失代償期治療的臨床實(shí)踐指南”提出NSBBs和內(nèi)鏡下套扎在預(yù)防首次出血方面同樣有效[4]。普萘洛爾作為一線一級預(yù)防，但并非所有的患者都能有血流動力學(xué)的應(yīng)答，超過一半的對標(biāo)準(zhǔn)NSBBs非應(yīng)答者對卡維地洛取得良好的血流動力學(xué)反應(yīng)。Reiberger T[5]研究表明卡維地洛用于那些對心得安沒有血流動力學(xué)反應(yīng)的患者，其血流動力學(xué)反應(yīng)良好率為72%。這與卡維地洛是同時具有內(nèi)在抗α1腎上腺素能作用的NSBBs，可引起肝內(nèi)血管擴(kuò)張，進(jìn)一步降低門靜脈壓有關(guān)。目前，還沒有足夠的數(shù)據(jù)顯示內(nèi)鏡下套扎或卡維地洛在靜脈曲張的一級預(yù)防方面哪一個更有優(yōu)勢，還需要更多的數(shù)據(jù)在卡維地洛被推薦用于一級或二級預(yù)防之前。與內(nèi)鏡治療相比，NSBBs的優(yōu)點(diǎn)是不僅能降低出血風(fēng)險(xiǎn)，還能夠降低腹水、自發(fā)性腹膜炎(SBP)、肝腎綜合征(HRS)的風(fēng)險(xiǎn)和提高總的生存率。缺點(diǎn)為需要終身治療，約15%的患者有相對或絕對禁忌證，還有15%的患者會出現(xiàn)令人不快的副作用如呼吸困難、支氣管痙攣、疲勞和活動減少，導(dǎo)致依從性降低。

(二)血管活性藥物 作為急性靜脈曲張出血內(nèi)鏡檢查前的初始治療，可引起內(nèi)臟血管收縮，從而降低門靜脈壓力。所有已確診或疑似靜脈曲張破裂出血的患者應(yīng)盡早開始使用血管活性藥物，并應(yīng)持續(xù)3～5 d[6]。許多研究表明，早期使用血管活性藥物可顯著降低急性出血的全因死亡率和輸血需求，使內(nèi)鏡檢查更易于診斷和治療，并改善出血控制效果和縮短住院時間。這些藥物包括血管加壓素、生長抑素及其類似物(分別為特利加壓素和奧曲肽與伐普肽)。血管加壓素自20世紀(jì)60年代以來一直被用于上消化道出血的治療，由于已知血管加壓素的嚴(yán)重副作用以及其他血管活性藥物的有效性，血管加壓素已不再是治療的主要手段。特利加壓素是一種合成的血管加壓素的類似物，經(jīng)脫甘氨?；饔煤筠D(zhuǎn)化為有活性的血管加壓素，直接激活腸系膜上的V1受體，同時其能夠抑制RASS與SNS系統(tǒng)的收縮血管作用，改善腎臟的血流灌注，增加肝腎綜合征患者的腎小球的濾過率，改善腎功能[7]。在實(shí)踐中不僅用于治療急性靜脈曲張出血還可用于I型肝腎綜合征的患者。生長抑素也是一種有效的內(nèi)臟血管收縮劑，通過抑制胰高血糖素和其他血管活性肽和促進(jìn)腎上腺素能收縮血管有效降低門靜脈壓力，并抑制餐后門靜脈血流量和門靜脈壓的增加。由于其半衰期很短(1～3 min)，為了克服生長抑素半衰期短的缺點(diǎn)，開發(fā)了生長抑素的類似物奧曲肽、伐普肽。所以奧曲肽降低HVPG的方式與生長抑素相似。Seo YS等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)的、多中心臨床試驗(yàn)，比較了特利加壓素、生長抑素和奧曲肽在控制急性食管靜脈曲張出血中的止血效果和安全性沒有顯著差異。血管活性藥物的主要反應(yīng)有心肌缺血、心肌梗死、腸缺血、高血壓、心律失常等，這些不良反應(yīng)主要與其強(qiáng)大的收縮血管作用有關(guān)。

(三)質(zhì)子泵抑制劑(PPI) 臨床上應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑，提高了靜脈曲張出血的止血的成功率，降低了內(nèi)鏡治療后潰瘍率與早期再出血率，但是目前現(xiàn)有的數(shù)據(jù)不推薦使用質(zhì)子泵抑制劑作為靜脈曲張出血的一級預(yù)防[9]，也沒有相關(guān)的指南推薦在食管胃靜脈曲張破裂出血的治療過程中常規(guī)使用PPI，但是使用PPI可以通過抑制酸和促進(jìn)潰瘍愈合來降低再出血率。Kang SH[10]的研究表明在預(yù)防性內(nèi)鏡下曲張靜脈結(jié)扎術(shù)后短期使用質(zhì)子泵抑制劑可以減少結(jié)扎后潰瘍的大小，減少套扎術(shù)后潰瘍引起的出血。

(四)他汀類藥物 他汀類藥物主要通過促進(jìn)過度表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子KLF-2改善內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)eNOS表達(dá)、磷酸化和NO生成，降低血栓形成和血管生成傾向。此外，他汀類藥物使肝星狀細(xì)胞失活，改善肝纖維化。這些作用能夠降低HVPG，改善肝硬化患者的肝微循環(huán)和肝細(xì)胞灌注[11]。在一項(xiàng)RCT中，在標(biāo)準(zhǔn)治療中添加辛伐他汀在預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅矫娌]有改善，但提高了生存率，主要是通過減少因出血和感染而死亡的人數(shù)[12]。最近一個薈萃分析(7項(xiàng)RCT和1項(xiàng)隊(duì)列研究)證明了他汀類藥物的有效性，可以減少門靜脈高壓和靜脈曲張出血[13]。目前，他汀類藥物在肝硬化及相關(guān)并發(fā)癥的治療是一個有前景的藥物，可能改善肝硬化預(yù)后，但這些治療效果仍需更多的RCT實(shí)驗(yàn)證明。

二、內(nèi)鏡治療

近年來內(nèi)鏡治療發(fā)展迅速，在預(yù)防首次靜脈曲張破裂出血、治療急性靜脈曲張破裂出血以及預(yù)防靜脈曲張破裂再出血三個方面都起著重要的作用。目前主要的治療方法有內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)( endoscopic variceal ligation，EVL)、內(nèi)鏡下硬化劑治療( endoscopic injection sclerotherapy，EIS)、內(nèi)鏡下組織膠注射等。

(一)內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)( endoscopic variceal ligation，EVL) 自1986年以來，EVL一直被用于治療靜脈曲張出血, 目前EVL主要用于食管靜脈曲張的治療，通過內(nèi)鏡引導(dǎo)下利用彈性橡膠圈結(jié)扎曲張靜脈的根部，立即阻斷曲張靜脈的血流，致其發(fā)生缺血壞死、血栓形成，逐步閉塞血管，并增加曲張靜脈周圍的纖維組織覆蓋，進(jìn)而預(yù)防和治療曲張靜脈出血。EVL主要推薦用于對NSBBs受體阻滯劑不耐受或有禁忌證的中/大靜脈曲張患者的初級預(yù)防、急性食管靜脈曲張破裂出血的內(nèi)鏡治療、聯(lián)合NSBBs減少食管靜脈曲張?jiān)俪鲅猍14]?？傮w數(shù)據(jù)表明，在初級預(yù)防方面，EVL與NSBBs一樣有效，與NSBBs相比系統(tǒng)性副作用少，但是EVL并不能降低門靜脈壓力，所以靜脈曲張存在復(fù)發(fā)的可能性。目前，EVL是治療食管靜脈曲張出血的首選的內(nèi)鏡方法，多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)證明，EVL具有更好的止血效果與硬化治療相比，較低的副作用(潰瘍、食管狹窄)、早期再出血率、早期死亡率。Onofrio FQ[15]的系統(tǒng)評價(jià)納入36個RCT試驗(yàn)，共3 593例患者，證實(shí)與硬化治療相比，結(jié)扎與出血控制的顯著改善有關(guān)(RR=1.08；95%CI:1.02～1.15)。目前國內(nèi)外一致認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用EVL和NSBBs已被推薦為預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅臉?biāo)準(zhǔn)療法。然而，聯(lián)合治療在預(yù)防首次出血中的作用尚未確定，有研究比較了在預(yù)防首次靜脈曲張出血的效果，聯(lián)合治療沒有明顯的益處[16]。

(二)內(nèi)鏡下硬化劑治療( endoscopic injection sclerotherapy，EIS) 自20世紀(jì)70年代中期以來，EIS逐漸廣泛應(yīng)用于EVB的治療，通過向靜脈曲張腔內(nèi)或靜脈曲張旁注射硬化劑，造成血管內(nèi)皮受損、血栓形成、纖維組織增生，導(dǎo)致靜脈曲張硬化和消退。EIS技術(shù)簡單，止血率高，在EVL出現(xiàn)之前，是治療急性食管靜脈曲張破裂出血的一線治療。然而，目前EIS不再被視為標(biāo)準(zhǔn)治療[17]，因?yàn)樗菶VL有更高的治療失敗率和更多的并發(fā)癥，如肺栓塞、腎功能衰竭、食管潰瘍、狹窄、穿孔和靜脈曲張?jiān)俪鲅?。有文獻(xiàn)提及，曲張靜脈直徑大于2 cm時，行EVL后發(fā)生大出血的可能性大，EIS仍可用于食管靜脈曲張破裂出血(EVB)[18]。

(三)內(nèi)鏡下組織膠注射( endoscopic histoacryl injection，EHI) 內(nèi)鏡下向曲張靜脈內(nèi)注射組織黏合劑，其與血液中的羥基離子接觸時，會迅速發(fā)生聚合反應(yīng)，堵塞靜脈曲張的管腔，導(dǎo)致靜脈曲張出血止血[19]。內(nèi)鏡下注射組織膠通常用于急性胃靜脈曲張出血和防止再次出血。氰基丙烯酸酯注射液是全球公認(rèn)的組織黏合劑。在急性胃靜脈曲張出血的治療上，氰基丙烯酸酯注射液被證明比結(jié)扎和硬化療法更有效和安全。一項(xiàng)meta分析在實(shí)現(xiàn)止血和防止胃靜脈曲張?jiān)俪鲅獜?fù)發(fā)方面，GVO可能優(yōu)于GVL，但在死亡率和并發(fā)癥方面沒有優(yōu)勢[20]。氰基丙烯酸酯注射也有一定的風(fēng)險(xiǎn)和潛在的并發(fā)癥，可能發(fā)生肺栓塞、急性腎損傷、脾臟或門靜脈血栓形成等。

(四)超聲引導(dǎo)下的內(nèi)鏡治療(Endoscopic Ultrasonography (EUS)-Guided Angiotherapy) 相比于普通內(nèi)鏡，超聲引導(dǎo)下的內(nèi)鏡還能夠提供胃腸道壁主要動脈和靜脈血管的實(shí)時、高質(zhì)量圖像，即使在出血活躍的情況下，EUS的可視化也不會受到損害，因此對胃靜脈曲張出血有更高的檢測率，同時能夠評估閉塞后血流的消失。近年來，超聲(EUS)引導(dǎo)的注膠和插入彈簧圈成為了一種新的治療方法，為治療胃靜脈曲張出血提供了一種更安全、更有效的選擇[21]。因?yàn)橹踩氲膹椈扇勺鳛橹Ъ軐⒛z水固定在靜脈曲張內(nèi)，降低膠水栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。最近的一項(xiàng)納入28項(xiàng)研究，3 467例患者的關(guān)于胃靜脈曲張?jiān)贓US引導(dǎo)下的注膠與常規(guī)內(nèi)鏡下注膠薈萃分析，顯示總的有效率(94 % vs 91 %,P=0.4 )，早期的再出血率( 7 % vs 5 % ,P= 0.7)，晚期的再出血率(12 % vs 17 %,P= 0.1)差異不顯著，EUS引導(dǎo)下的治療在閉塞方面有優(yōu)勢(84 vs 63%，P=0.02)，復(fù)發(fā)率(9% vs18%，P=0.06)幾乎達(dá)到優(yōu)勢。亞組分析顯示，胃靜脈曲張復(fù)發(fā)率、延遲再出血率在彈簧圈聯(lián)合組織膠治療組最低[22]。目前彈簧圈的局限性包括在靜脈曲張腔內(nèi)部署多個彈簧圈的相對技術(shù)難度，以及需要使用多個彈簧圈來去除靜脈曲張的費(fèi)用，同時也需要更多的研究證明聯(lián)合治療的效果。

(五)自膨式覆膜食管金屬支架(self-expandable esophageal metallic stent，SEMS) SEMS主要應(yīng)用于難治性食管靜脈曲張出血(VB),可作為TIPS或肝移植前的一種橋梁治療[23]。對于難治性VB，球囊填塞可有效控制90%以上的食管靜脈曲張破裂出血，大多數(shù)專家只推薦球囊填塞治療24至48 h，而放氣后再出血率≥50%。SEMS可以保留2周，對于部分肝功能衰竭的TIPS禁忌證的患者贏得治療時間，可作為食管球囊填塞術(shù)治療難治性急性食管靜脈曲張破裂出血的有效替代物[24]。最近的薈萃分析納入13項(xiàng)研究共134例難治性食管靜脈曲張出血的患者，95%的患者成功放置了SEMS，96%的患者在24 h內(nèi)止血，18%的患者未能控制出血，不到40%的患者在30 d后死亡，只有12%死于復(fù)發(fā)性出血。主要不良反應(yīng)包括48 h后再出血、潰瘍、取出后再出血(16%)和支架移位(28%)[25]，此外，有相當(dāng)比例的患者獲得了TIPS?？偟膩碚f，不受控制的VB患者中應(yīng)考慮SEMS，但在急性靜脈曲張破裂出血過程中，應(yīng)如何早期放置SEMS，以便在出現(xiàn)更嚴(yán)重的肝功能不全之前更好地控制出血和預(yù)防再出血，尚待評估。

三、介入治療

(一)經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS) TIPS是一種在肝靜脈和門靜脈之間建立直接通路的方法，通過置入支架來降低門靜脈高壓。近30年來，TIPS已廣泛應(yīng)用于靜脈曲張出血的治療。薈萃分析顯示，與內(nèi)鏡治療相比，TIPS顯著減少了靜脈曲張?jiān)俪鲅猍26]。然而，TIPS與肝性腦病的發(fā)病率顯著升高相關(guān)，兩種治療方法的總的存活率相似。因此，TIPS不被認(rèn)為是預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅囊痪€療法。目前TIPS主要作為一種搶救治療，用于經(jīng)傳統(tǒng)的內(nèi)鏡或(和)藥物治療后仍不能控制的難治性出血[27]，同時對于高風(fēng)險(xiǎn)患者，早期行TIPS有助于降低治療失敗率和死亡率。在一項(xiàng)國際多中心觀察研究中(來自34個中心的671例患者)研究結(jié)果表明早期TIPS與藥物治療聯(lián)合內(nèi)鏡治療相比，一年死亡率(22% vs 47%，P=0.002)、治療失敗和再出血(92% vs 74%，P=0.017)顯著降低[28]。TIPS的并發(fā)癥包括肝性腦病、心力衰竭和支架再狹窄，聚四氟乙烯覆膜支架應(yīng)用改善了分流道的通暢性。

(二)球囊導(dǎo)管閉塞下逆行性靜脈栓塞術(shù)( balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO) 在過去的20年里，BRTO已成為亞洲治療胃靜脈曲張的常見做法。BRTO是經(jīng)股靜脈或頸靜脈穿刺到達(dá)脾-腎或胃-腎分流道，在分流道上加壓充盈球囊，阻斷分流道遠(yuǎn)端血流后逆行造影，評估曲張靜脈的解剖位置、大小、栓塞劑的用量，再從球囊前端的導(dǎo)管里注射硬化劑或栓塞劑，球囊持續(xù)充盈4～20 h之間,使曲張的靜脈閉塞，從而達(dá)到止血或預(yù)防出血的目的[29]。BRTO只能用于存在脾-腎或胃-腎分流道的胃底靜脈曲張患者，然而大約15%的胃靜脈曲張患者不存在分流道，這些患者無法應(yīng)用BRTO[2]。同時靜脈曲張的閉塞及分流道的閉塞將先前分流的血液重新引流回肝臟，具有增加門靜脈血流的潛力，有益于肝臟儲備的改善，可用于肝功能受損和肝性腦病患者。最近的一個納入24項(xiàng)研究超過1 000例患者的薈萃分析顯示，BRTO的技術(shù)成功率為96.4%，臨床成功率為97.3%。在監(jiān)測BRTO后長期預(yù)后的研究中，1年生存率為83.1%到100%，3年生存率為75%到100%，5年生存率為39%到85%，7年生存率為45.8%到75%，肝性腦病的癥狀有明顯的減輕或改善，證明BRTO治療胃靜脈曲張有效[30]。盡管有令人印象深刻的技術(shù)和臨床成功率，但BRTO術(shù)后門靜脈壓升高可導(dǎo)致食管靜脈曲張加重，腹水增多。此外，BRTO手術(shù)的并發(fā)癥之一是球囊破裂，硬化劑系統(tǒng)性播散可導(dǎo)致災(zāi)難性后果，如腎功能不全或肺栓塞。為了減少球囊留置與硬化劑有關(guān)的并發(fā)癥，使用血管塞或栓塞線圈的mBRTO作為新的技術(shù)被開發(fā)出來，mBRTO包括PARTO和CARTO。PARTO利用血管塞代替留置球囊進(jìn)行分流道閉塞，使用明膠海綿代替?zhèn)鹘y(tǒng)的硬化劑[31]。多項(xiàng)臨床研究證明了PARTO在技術(shù)上與臨床上的獲得了成功。血管塞進(jìn)行分流閉塞的一個重要缺點(diǎn)是受血管塞的尺寸限制，CARTO使用緊密包裹的線圈代替血管塞。Yamamoto A[32]的一項(xiàng)納入36例患者研究表明CARTO技術(shù)成功率100%，無患者出現(xiàn)線圈遷移或肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，隨訪期間GV復(fù)發(fā)率為2.8%(平均隨訪207 d)。與傳統(tǒng)的球囊閉塞術(shù)相比，改良手術(shù)的數(shù)據(jù)有限，需要使用前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)和更長的隨訪時間進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查，以獲得全面的數(shù)據(jù)，并確定臨床療效、技術(shù)成功率和不良事件。

從介入放射的角度來看，治療胃靜脈曲張的主要工具是TIPS和BRTO。BRTO的優(yōu)勢在于它不會分流肝臟門靜脈血流量，不增加肝性腦病的發(fā)病率，對于難治性胃靜脈曲張出血患者，BRTO的療效與TIPS相當(dāng)，當(dāng)內(nèi)窺鏡和藥物治療失敗，且患者不是TIPS的最佳候選者時，BRTO可作為存在自發(fā)性分流道的難治性出血的胃靜脈曲張的搶救性治療。

四、外科手術(shù)治療

外科手術(shù)治療主要包括分流術(shù)與斷流術(shù)，通過降低門靜脈壓力或阻斷曲張靜脈血流控制出血。目前已不再作為EVB的首選治療方案隨著內(nèi)鏡、介入技術(shù)的快速發(fā)展，主要用于經(jīng)藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療失敗的Child-Pugh A、B級患者，有可能通過手術(shù)挽救生命[33]。

五、總結(jié)

食管胃靜脈曲張出血是是一種潛在的危及生命的門靜脈高壓的嚴(yán)重并發(fā)癥，同時復(fù)發(fā)出血率高，治療的主要目標(biāo)不僅限于預(yù)防出血(這不是最常見的事件)，還必須注重預(yù)防肝硬化失代償(腹水、靜脈曲張出血、肝性腦病)。所以對于肝硬化靜脈曲張的病人的預(yù)防首次出血、急性出血的控制、防止再次出血的管理治療是復(fù)雜的。現(xiàn)今，非選擇性β受體阻滯劑仍然是治療的基石，主要用于高風(fēng)險(xiǎn)的曲張靜脈的初級預(yù)防以及聯(lián)合內(nèi)鏡下套扎作為二級預(yù)防。對于急性靜脈曲張出血主要的治療方案仍然是血管活性藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療，同時預(yù)防性應(yīng)用抗生素。在內(nèi)鏡下止血失敗的情況下，TIPS和BRTO等介入學(xué)干預(yù)被認(rèn)為是搶救治療的良好選擇。新的內(nèi)鏡治療方法，包括SEMS和EUS引導(dǎo)下的內(nèi)鏡治療(特別是超聲引導(dǎo)下的彈簧圈聯(lián)合組織膠)，可能會在未來的研究中找到它們在靜脈曲張出血治療中的位置。在未來，肝硬化食管胃靜脈曲張治療方法的改進(jìn)是值得期待的。