細(xì)菌感染誘發(fā)慢加急性肝衰竭的研究進(jìn)展

高路 羅玲

慢加急性肝衰竭(ACLF)的概念最早于1995年出現(xiàn)[1]，于2009年由亞太肝臟研究協(xié)會(APASL)通過了第一個ACLF定義共識[2]，于2014年由世界胃腸病學(xué)組織(WGO)對ACLF的定義進(jìn)行了更新[3]。根據(jù)WGO定義[3]，ACLF具有慢性肝病急性失代償、多器官功能衰竭及短期內(nèi)高死亡率的特征。在CANONIC的研究中[4]，30.9%的肝硬化患者存在ACLF，這些患者28 d和90 d的死亡率分別為32.8%和51.2%，且ACLF等級越高，患者死亡率越高。ACLF的發(fā)生與誘發(fā)事件密切相關(guān)[5-6]。雖然誘發(fā)慢性肝病患者發(fā)生ACLF的主要事件類型在不同地區(qū)有差異[7]，但細(xì)菌感染所占比例均很高[8]，與其他誘發(fā)事件相比，細(xì)菌感染誘發(fā)ACLF發(fā)生的風(fēng)險性更高[9-10]，其所導(dǎo)致的ACLF發(fā)生率也更高，占27.9%～36%[11,12]，以ACLF 2～3級的高發(fā)生率為主[13]，細(xì)菌感染誘發(fā)的ACLF患者死亡率也更高[13-14]。大約有40%的ACLF病例未發(fā)現(xiàn)明確的誘發(fā)事件[8]，但有學(xué)者認(rèn)為，這部分ACLF的發(fā)生可能也與細(xì)菌感染有關(guān)[5,15]。國內(nèi)外學(xué)者多集中于對細(xì)菌感染作為ACLF并發(fā)癥的特征的研究，而對細(xì)菌感染作為ACLF發(fā)生的誘發(fā)事件的特征的研究較少。本文對如何界定細(xì)菌感染為ACLF發(fā)生的誘發(fā)事件、誘發(fā)ACLF發(fā)生的細(xì)菌感染的特征進(jìn)行綜述，旨在為臨床工作提供指導(dǎo)性意見。

一、如何界定細(xì)菌感染為ACLF發(fā)生的誘發(fā)事件

慢性肝病發(fā)展整個過程中均可發(fā)生細(xì)菌感染，因此很難界定細(xì)菌感染何時誘發(fā)了ACLF，但細(xì)菌感染與ACLF發(fā)生之間有密切的時間先后關(guān)系[16]。

Sersté等[10]為確定細(xì)菌感染與ACLF發(fā)生之間的關(guān)系，按時間有計劃的對重癥酒精性肝炎患者的潛在細(xì)菌感染進(jìn)行了嚴(yán)謹(jǐn)、完整的篩查，即：從肝組織活檢結(jié)果確定患者為重癥酒精性肝炎時起到第7天，每日對患者的臨床癥狀、生物學(xué)指標(biāo)、胸片結(jié)果等進(jìn)行評估，當(dāng)患者體溫≥38.5 ℃和/或有明顯感染表現(xiàn)時行血培養(yǎng)，第1周后，按以上方式每周進(jìn)行一次評估，持續(xù)1個月，接下來的5個月，以同樣的方式，每月進(jìn)行一次評估；如在以上時間計劃外，通過臨床或生物學(xué)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)任何可疑細(xì)菌感染跡象，同樣執(zhí)行以上評估方式，致病菌和感染部位在ACLF診斷當(dāng)天或ACLF診斷前最多7 d進(jìn)行記錄。Sersté等[10]發(fā)現(xiàn)，在ACLF發(fā)生前≤7 d內(nèi)的細(xì)菌感染，是患者發(fā)生ACLF的唯一獨立風(fēng)險因素，其風(fēng)險率為92.8%。Fernández等[13]基于細(xì)菌感染誘發(fā)ACLF的可預(yù)見事件發(fā)生順序，即細(xì)菌感染-ACLF發(fā)生、發(fā)展-住院，將ACLF診斷時或診斷前檢測到的細(xì)菌感染視為ACLF的潛在誘發(fā)事件，將ACLF診斷后第1～28天內(nèi)檢測到的細(xì)菌感染視為ACLF的并發(fā)癥。Mücke等[14]對發(fā)生細(xì)菌感染的肝硬化患者進(jìn)行嚴(yán)格診斷，當(dāng)發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染與ACLF發(fā)生存在密切的時間關(guān)系時，將其視為ACLF的誘發(fā)事件。雖然不同研究的評估方式不同，但均說明細(xì)菌感染與ACLF發(fā)生之間存在密切的時間相關(guān)性，且細(xì)菌感染與ACLF發(fā)生的時間越近，ACLF發(fā)生的風(fēng)險越高。

因此，可以考慮通過大規(guī)模的前瞻性研究，對明確診斷為慢性肝病的患者進(jìn)行長時間、動態(tài)的密切追蹤、隨訪，定期監(jiān)測患者的臨床癥狀、生化指標(biāo)等，觀察患者細(xì)菌感染癥狀、生化指標(biāo)如WBC、中性粒細(xì)胞比例、PCT、CRP等與血清TBil、PTA、INR的動態(tài)變化，有利于確定細(xì)菌感染與后三者變化的時間關(guān)系，及時發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染誘發(fā)ACLF的時間節(jié)點，有助于指導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員積極采取有效措施控制感染，預(yù)防ACLF的發(fā)生。

二、誘發(fā)ACLF發(fā)生的細(xì)菌感染特征

(一)細(xì)菌感染誘發(fā)ACLF的發(fā)生率及患者預(yù)后 與其他誘發(fā)事件相比，被細(xì)菌感染的肝硬化患者血漿中，有一組炎癥細(xì)胞因子包括TNF-α、IL-6和IL-1受體拮抗劑顯著增加，因此，由細(xì)菌感染誘發(fā)的ACLF可能是機(jī)體系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加劇的結(jié)果[15]。

在肝硬化人群中，因細(xì)菌感染誘發(fā)的ACLF發(fā)生率為32%～41%[4,13-14,17]，在入院時未發(fā)生ACLF的患者，在入院后、隨訪期間因細(xì)菌感染誘發(fā)的ACLF發(fā)生率為49.6%～53%[4,13]。與其他誘發(fā)事件相比，細(xì)菌感染誘發(fā)的ACLF患者有明顯更高的死亡率，30 d和90 d的死亡率分別為66.2%和74.6%[14];入院時未發(fā)生ACLF的患者，在隨訪期間，因細(xì)菌感染誘發(fā)的ACLF患者 28 d和90 d死亡率也更高[13]。Sersté等[10]研究的重癥酒精性肝炎患者中，約43%的ACLF患者是由細(xì)菌或真菌感染誘發(fā)，有17.5%在確診為重癥酒精性肝炎時未發(fā)生ACLF的患者，于其后的28 d隨訪期間發(fā)生了ACLF，細(xì)菌感染與ACLF的發(fā)生顯著相關(guān)。由此可見，細(xì)菌感染可于慢性肝病患者入院前及入院后、隨訪期間誘發(fā)ACLF，隨訪期間發(fā)生的細(xì)菌感染與ACLF的發(fā)生顯著相關(guān)，且增加了患者的死亡率。因此，應(yīng)加強(qiáng)對慢性肝病患者病程的全程監(jiān)控，定期對患者進(jìn)行感染評估，尤其是隨訪期間，及時發(fā)現(xiàn)感染征象，預(yù)防細(xì)菌感染的發(fā)生。

Fernández等[13]研究表明，與ACLF發(fā)生時無細(xì)菌感染的患者相比，細(xì)菌感染誘發(fā)的ACLF患者多器官功能衰竭的發(fā)生率更高，包括腎衰竭(52.2%)、凝血功能衰竭(39.1%)、肝衰竭(35.0%)、循環(huán)衰竭(34.1%)、腦衰竭(30.9%)、呼吸衰竭(20.5%)，ACLF 2～3級發(fā)生率為49%，28 d和90 d死亡率分別為35.5%和50.5%。YIN等[9]研究顯示，細(xì)菌感染誘發(fā)的ACLF患者多器官功能衰竭的發(fā)生率分別為肝衰竭60.9%、腎衰竭56.5%、凝血功能衰竭60.9%、循環(huán)衰竭28.3%、腦功能衰竭17.4%、呼吸衰竭15.2%，與其他誘發(fā)事件相比，僅有細(xì)菌感染誘發(fā)的ACLF患者更有可能發(fā)生腎衰竭，而較少可能發(fā)生肝衰竭或腦功能衰竭，ACLF 3級的發(fā)生率為43.5%。Shi等[11]研究表明，與其他誘發(fā)事件相比，細(xì)菌感染為主的肝外誘發(fā)事件所導(dǎo)致的ACLF，大部分發(fā)生在非HBV肝硬化患者中，肝外器官衰竭發(fā)生率更高，尤其以腎衰竭(40.1%)或腎功能不全發(fā)生率更高為主。雖然細(xì)菌感染為主的肝外誘發(fā)事件與肝內(nèi)誘發(fā)事件所導(dǎo)致的ACLF患者28 d死亡率相似，但前者所導(dǎo)致患者90 d和1年的死亡率顯著高于后者，分別為68.3%和74.6%[11]。

由此可見，與ACLF發(fā)生時無細(xì)菌感染的患者及其他事件誘發(fā)的ACLF患者相比，細(xì)菌感染誘發(fā)的ACLF患者多器官功能衰竭發(fā)生率更高，以腎衰竭為主，且ACLF 2～3級的發(fā)生率更高，患者死亡率也更高，因此，當(dāng)考慮患者為細(xì)菌感染誘發(fā)ACLF時，應(yīng)嚴(yán)密加強(qiáng)對患者多器官功能的監(jiān)測，尤其是腎功能，及時評估患者各器官功能及使用各種生命支持系統(tǒng)，如人工肝、腎臟透析、呼吸機(jī)等，及時、準(zhǔn)確、合理地使用抗生素，有效控制細(xì)菌感染，防止不良預(yù)后的發(fā)生，且還應(yīng)加強(qiáng)對該類患者的長期監(jiān)控、隨訪，防止遠(yuǎn)期死亡的發(fā)生。值得注意的是，Richard 等[4]認(rèn)為，誘發(fā)事件的類型與ACLF患者的死亡率無關(guān)，這可能是因為，該研究僅對患者28 d的死亡率進(jìn)行了統(tǒng)計，正如 Shi等[11]的研究顯示，肝內(nèi)肝外誘發(fā)事件所導(dǎo)致的ACLF患者有相似的短期高死亡率，但肝外誘發(fā)事件所導(dǎo)致的ACLF患者長期死亡率明顯高于肝內(nèi)誘發(fā)事件，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，因此，ACLF患者的短期死亡率與細(xì)菌感染無關(guān)，但長期死亡率與其密切相關(guān)。

國際上用于預(yù)測ACLF患者預(yù)后的評分工具較多，其中，CLIF-C-ACLFs在肝外誘發(fā)事件所導(dǎo)致的ACLF患者中具有最高的預(yù)測價值[11]。WBC及肌酐水平升高、肝性腦病、呼吸衰竭、循環(huán)衰竭是肝外因素誘發(fā)ACLF 患者28 d死亡率的預(yù)測因素[11]。Bajaj等[20]研究顯示，細(xì)菌感染相關(guān)的ACLF、二次感染、入院時高M(jìn)ELD值及高WBC值、低蛋白血癥、低平均動脈壓可預(yù)測ACLF患者30 d死亡率。因此，針對不同誘發(fā)事件選擇正確的預(yù)后評分工具并正確評估患者的死亡風(fēng)險因素，且盡早(ACLF診斷后的第3天和第7天)進(jìn)行評估[14]，有助于指導(dǎo)醫(yī)師及時采取正確的預(yù)防措施，有利于改善患者的預(yù)后。

(二)誘發(fā)ACLF發(fā)生的細(xì)菌感染類型 Fernández等[13]研究顯示，誘發(fā)ACLF的細(xì)菌感染中，除皮膚軟組織感染、難辨梭狀桿菌感染及未經(jīng)證實的感染外，各種類型的感染都很常見，主要為自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)、肺炎和尿路感染，分別為9.8%、7.7%、6.0%，且在ACLF 3級中發(fā)生率更高，ACLF診斷時出現(xiàn)的細(xì)菌感染更容易進(jìn)展到嚴(yán)重膿毒血癥(sepsis)/膿毒血癥性休克，發(fā)生率為49%，感染部位與患者死亡率明顯相關(guān)，尤其是SBP，與患者90 d死亡率明顯相關(guān)。Mücke等[14]的研究顯示，誘發(fā)ACLF最常見的是SBP(32.4%)，其次是肺炎(25.4%)，主要為社區(qū)獲得性感染(52.1%)，通過多變量分析，SBP、肺炎與患者30 d和90 d死亡率獨立相關(guān)。Duseja等[17]研究顯示，因社區(qū)獲得性感染誘發(fā)的ACLF患者入院時主要表現(xiàn)為SBP，占61%，其次為皮膚軟組織感染(25%)、尿路感染(8%)、自發(fā)性菌血癥(1%)和肝膿腫(1%)。Lopes-Secundo等[18]研究表明，誘發(fā)ACLF最常見的為SBP，其次是尿路感染、肺炎和蜂窩組織炎，但感染部位與患者死亡率無關(guān)。 Sersté等[10]也認(rèn)為，感染部位與ACLF患者死亡率無顯著相關(guān)性。有多項研究顯示，院內(nèi)感染與ACLF的發(fā)生及患者的死亡率顯著相關(guān)[13,19-20]。

綜上所述，誘發(fā)ACLF最常見的是SBP、肺炎、尿路感染，社區(qū)獲得性感染是入院前誘發(fā)肝硬化患者發(fā)生ACLF的主要感染類型，而院內(nèi)感染是誘發(fā)長期、多次住院的肝硬化患者發(fā)生ACLF的主要感染類型，且與患者的死亡率顯著相關(guān)。但誘發(fā)ACLF的細(xì)菌感染部位是否與患者的死亡率存在必然聯(lián)系，還存在爭議，這可能與各研究所納入的樣本來源、大小不同有關(guān)，今后可能還需進(jìn)行大樣本、多中心、前瞻性研究，以明確感染部位與患者死亡率的關(guān)系。

(三)誘發(fā)ACLF發(fā)生的細(xì)菌種類 Mücke等[14]研究顯示，誘發(fā)ACLF的細(xì)菌主要為革蘭氏陽性菌(52.1%)，主要見于呼吸道和導(dǎo)管培養(yǎng)，分別為70.8%和69.2%，其次是革蘭氏陰性菌(47.9%)，在尿液和傷口培養(yǎng)中居多，分別為53.1%和68.4%，還包括23.8%的多重耐藥菌，最常見的致病菌是大腸埃希菌(26.7%)、腸球菌(24.2%)和金黃色葡萄球菌(15.2%)，多重耐藥菌感染與患者90 d死亡率相關(guān)，但真菌感染誘發(fā)ACLF的發(fā)生率很低。有研究也顯示，多重耐藥菌感染與ACLF的發(fā)生顯著相關(guān),這可能與多重耐藥菌更容易導(dǎo)致sepsis有關(guān)[13,21]。但Sersté等[10]認(rèn)為，多重耐藥菌感染與ACLF的發(fā)生無明顯相關(guān)。

由此可見，誘發(fā)ACLF的細(xì)菌以革蘭氏陽性菌為主，且多重耐藥菌感染率高，多重耐藥菌感染與患者死亡率相關(guān)。因此，當(dāng)懷疑患者因細(xì)菌感染誘發(fā)ACLF時，可在獲得細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果前，采用對革蘭氏陽性菌敏感的抗生素作為經(jīng)驗性用藥，再根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及時調(diào)整抗生素，同時，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)嚴(yán)格按照無菌原則，做好各種細(xì)菌培養(yǎng)的采樣，及時送檢，保證細(xì)菌培養(yǎng)的檢出率和結(jié)果的正確性，且還應(yīng)減少對患者采取不必要的侵入性操作，從而有利于降低患者的細(xì)菌及多重耐藥菌感染率。

(四)細(xì)菌感染誘發(fā)ACLF發(fā)生的風(fēng)險因素 細(xì)菌感染與ACLF的發(fā)生存在密切相關(guān)，但并非所有發(fā)生細(xì)菌感染的慢性肝病患者都會發(fā)生ACLF，一些風(fēng)險因素可能導(dǎo)致細(xì)菌感染誘發(fā)了ACLF。Lopes-Secundoa等[18]研究表明，細(xì)菌感染診斷時患者高M(jìn)ELD值、低血清鈉、近期有侵入性操作史，是有細(xì)菌感染的肝硬化患者發(fā)生嚴(yán)重ACLF的獨立風(fēng)險因素。Bajaj等[20]研究表明，院內(nèi)感染、高M(jìn)ELD值、低平均動脈壓和非SBP感染是ACLF發(fā)展的獨立預(yù)測因素。有研究顯示，細(xì)菌感染誘發(fā)的ACLF在既往有肝臟失代償史及ACLF診斷時WBC計數(shù)更高的肝硬化患者中發(fā)生率更高[9,11]。因此，除考慮到細(xì)菌感染本身是導(dǎo)致ACLF發(fā)生的高風(fēng)險因素外，還需對患者進(jìn)行全面的風(fēng)險因素評估，及時糾正風(fēng)險因素，預(yù)防ACLF的發(fā)生。

三、小結(jié)及展望

ACLF是慢性肝病患者病程發(fā)展的一個頂點，導(dǎo)致患者多器官功能衰竭及短期內(nèi)死亡率明顯增加，給患者造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，即使對患者進(jìn)行積極治療，最終也可能達(dá)不到理想的治療效果。細(xì)菌感染是導(dǎo)致慢性肝病患者發(fā)生ACLF的常見誘發(fā)事件，其與ACLF的發(fā)生及患者的死亡率明顯相關(guān)，通過了解細(xì)菌感染的特征，有助于為臨床工作提供指導(dǎo)性意見，有利于改善患者的預(yù)后。然而細(xì)菌感染作為ACLF發(fā)生的誘發(fā)事件主要集中于對肝硬化患者的研究，而對非肝硬化的慢性肝炎患者的研究數(shù)據(jù)有限，今后的工作可加大對誘發(fā)慢性肝炎患者ACLF發(fā)生的細(xì)菌感染特征進(jìn)行研究，有利于為臨床工作提供更全面的指導(dǎo)性意見。