肝性腦病的新見解

張寧萍

肝性腦病(HE)是由急、慢性肝功能障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流(以下簡稱門-體分流)異常所致的輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征[1]。隨著基礎(chǔ)和臨床研究的進(jìn)展，近來對HE有了新的認(rèn)識。HE不僅是肝功能衰竭的癥狀，而且是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。

一、HE的分類

臨床廣泛應(yīng)用的肝性腦病West-Haven分級標(biāo)準(zhǔn)具有主觀性，1級HE診斷困難，存在觀察者差異，難以在不同的臨床中心間進(jìn)行比較[1]。因此，近來將輕微HE(MHE，無臨床癥狀和體征，僅神經(jīng)心理學(xué)或神經(jīng)生理檢查異常)和1級HE結(jié)合起來評定為隱性肝性腦病(covert HE，CHE)，2 級以上HE稱為顯性肝性腦病(overt HE，OHE)[1]。但是，根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)定義的HE等級在不同觀察者之間無法重復(fù)[1]，不適用于臨床試驗(yàn)[3]。因此目前已開放了一些有利于臨床研究的新HE分類，其在OHE中的評估更加準(zhǔn)確。包括：(1)肝性腦病評分算法(HESA)[4]；(2)臨床肝性腦病分期量表(CHESS)[5]；(3)肝性腦病分期工具(CHEST)和(4)肝性腦病分級法(HEGI)[5]。

CHE患者具有異質(zhì)性。1級HE患者雖然可以定向時(shí)間和空間，但臨床檢查或其照護(hù)者能發(fā)現(xiàn)其相較于標(biāo)準(zhǔn)而言存在一些認(rèn)知/行為衰退，通過治療改善預(yù)后[7]。MHE患者盡管觀測不到臨床癥狀和體征，但其生活質(zhì)量、駕駛安全性、工作效率及社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位顯著降低。如果沒有得到有效治療，部分患者可進(jìn)展為 OHE[7]。CHE的主要診斷方法為神經(jīng)心理學(xué)測試，包括HE心理測定評分、數(shù)字連接試驗(yàn)A和B、數(shù)字符號試驗(yàn)(DST)等傳統(tǒng)神經(jīng)心理學(xué)測試、臨界閃爍頻率、連續(xù)反應(yīng)時(shí)間、Stroop 及 Encephal APP 測試和動(dòng)物命名測試(ANT)、姿勢控制及穩(wěn)定性測試、多感官整合測試等。神經(jīng)生理學(xué)檢查如腦電圖、誘發(fā)電位檢測視覺誘發(fā)電位(VEP)、腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)，以及神經(jīng)影像學(xué)檢查如功能磁共振(fMRI)在CHE的診斷中有一定的價(jià)值，但也存在靈敏度差、需要神經(jīng)學(xué)專家和專業(yè)工具等缺陷，尚需要更多臨床驗(yàn)證[8]。

OHE患者中也存在異質(zhì)性。相對于沒有慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)的患者，ACLF患者中HE的預(yù)后和病理生理特征有所不同[9]。腦水腫和顱內(nèi)壓增高是急性肝衰竭的重要特征，但慢性肝病/肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生ACLF合并3-4級HE中，僅不到5%的患者有腦水腫表現(xiàn)[10]。ACLF合并HE的患者血氨更高，全身炎癥反應(yīng)明顯，頸靜脈氧飽和度降低[10]。CANONIC等研究結(jié)果證實(shí)相較于無ACLF患者，ACLF合并HE患者的死亡率更高[2, 9, 11]。因而，需要更多的研究了解ACLF患者HE的病理生理基礎(chǔ)和臨床特點(diǎn)。

二、疾病相關(guān)的精神功能障礙及合并疾病對HE的作用

除了肝功能衰竭與HE有關(guān)，導(dǎo)致肝病進(jìn)展的原因如酗酒、肥胖和病毒性肝炎(尤其是丙型肝炎)，以及肝外疾病如糖尿病和衰老也可能是HE的影響因素。

酒精是常見的肝硬化病因，也是一種直接的神經(jīng)毒素，酒精性肝病患者接受肝移植后，其神經(jīng)心理功能不能完全恢復(fù)。與其他病因相比，死于酒精性肝硬化的患者有更多的結(jié)構(gòu)性腦損傷[12-13]。

非酒精性脂肪肝(NAFLD)可能對大腦產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面功能影響。NAFLD患者即使在非肝硬化階段，尿素循環(huán)酶功能也會(huì)受到損害，從而導(dǎo)致高氨血癥和神經(jīng)炎癥[13-15]。

許多研究證實(shí)。丙型肝炎病毒感染與神經(jīng)精神癥狀明顯相關(guān)。表現(xiàn)為疲勞、抑郁和注意力喪失，且癥狀與肝病嚴(yán)重程度無關(guān)。并與其他肝硬化患者有不同特征的大腦成像異常和神經(jīng)炎癥[16]。

另外，糖尿病、肥胖以及衰老等，也是引起認(rèn)知功能損害及發(fā)生HE的危險(xiǎn)因素。具體機(jī)制尚不清楚，可能受腦血管疾病惡化、全身炎癥、衰老和氧化應(yīng)激的影響[17-18]。

三、HE的病理生理學(xué)

HE的發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前仍以氨中毒學(xué)說為核心，多種假說可能共同作用，最終導(dǎo)致HE的發(fā)生。

(一)系統(tǒng)性致病因素 氨的累積是導(dǎo)致HE發(fā)展的主要因素。肝細(xì)胞功能障礙、特異性谷氨酰胺合成酶的缺失導(dǎo)致對氨等毒性物質(zhì)的解毒功能降低，同時(shí)門-體分流使血氨直接進(jìn)入體循環(huán)并進(jìn)入腦組織。氨導(dǎo)致腦組織發(fā)生氧化應(yīng)激和滲透壓改變。最近研究表明，高氨血癥對肝臟、肌肉組織和免疫系統(tǒng)等都有損害[19-21]。炎癥和氧化應(yīng)激：肝臟炎癥加上腸道細(xì)菌易位和疊加感染，加重全身炎癥反應(yīng)，破壞血腦屏障功能，驅(qū)動(dòng)神經(jīng)炎癥，引起腦實(shí)質(zhì)改變和腦功能障礙。高血氨能夠誘導(dǎo)大腦中性粒細(xì)胞功能障礙，釋放活性氧，促進(jìn)腦組織產(chǎn)生氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[21]。高氨血癥與氧化應(yīng)激的協(xié)同作用是導(dǎo)致HE發(fā)生腦水腫的必要條件[22]。膽汁酸：膽汁酸是膽固醇代謝的代謝產(chǎn)物，在肝臟中合成。腸-肝循環(huán)中斷導(dǎo)致終末期肝病患者血液中膽汁酸升高。HE患者腦脊液和腦組織中發(fā)現(xiàn)總膽汁酸水平升高。通過結(jié)扎膽道系統(tǒng)誘導(dǎo)的HE大鼠模型證實(shí)，腦內(nèi)膽汁酸可引起神經(jīng)炎癥[23]。金屬：錳與HE發(fā)病有一定關(guān)系。肝臟排泄能力下降使得血漿錳水平升高，并在基底節(jié)區(qū)沉積。錳離子氧化程中產(chǎn)生大量自由基，導(dǎo)致腦細(xì)胞線粒體呼吸鏈關(guān)鍵酶的活性降低，從而影響腦細(xì)胞的功能[25]。

(二)電解質(zhì)失衡 肝硬化患者常出現(xiàn)稀釋性低鈉血癥，低鈉血癥使星形膠質(zhì)細(xì)胞的滲透性發(fā)生改變，增加發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)[24]。

(三)神經(jīng)病理生理學(xué) HE與γ-氨基丁酸(gamaamnio-butyric acid，GABA)有關(guān)[25]。HE時(shí)血GABA含量升高，腦內(nèi)內(nèi)源性苯二氮水平升高。抑制GABA受體激活可以改善HE中的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)、空間記憶和晝夜節(jié)律等功能障礙。

(四)腦能量和乳酸代謝 HE患者腦水的增加主要因?yàn)楦甙毖Y導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺和/或乳酸的高滲積累引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹[26]。HE患者大腦中乳酸水平升高，腦脊液中能量代謝相關(guān)產(chǎn)物濃度增加，提示乳酸運(yùn)輸和代謝失調(diào)導(dǎo)致的乳酸穩(wěn)態(tài)紊亂，可能導(dǎo)致神經(jīng)元的能量供應(yīng)受損[25]。

(五)神經(jīng)元死亡 既往HE中的神經(jīng)元死亡多被忽視，隨著“治療無效的HE”病例和證據(jù)增加，以及肝移植后仍持續(xù)的神經(jīng)并發(fā)癥，永久性腦損傷被納入HE的發(fā)病機(jī)制。氨的神經(jīng)毒性已被證明可以誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞衰老，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡[27]。

(六)腸-肝軸和微生物組的作用 HE發(fā)病機(jī)制中涉及腸道微生物組失調(diào)和小腸細(xì)菌過度生長。小腸細(xì)菌過度生長使腸道屏障完整性受損，促使細(xì)菌易位、釋放氨和內(nèi)毒素進(jìn)入血液循環(huán)[27]。肝硬化和非肝硬化患者間腸道微生物組存在顯著差異。肝硬化患者腸道細(xì)菌譜的改變可以預(yù)測住院率、死亡率和器官衰竭發(fā)生率[29]，與HE患者的血氨水平升高和認(rèn)知功能降低相關(guān)。

(七)營養(yǎng)不良 肝硬化患者中普遍存在營養(yǎng)不良。肌少癥被證實(shí)是與肝硬化患者生存率相關(guān)的獨(dú)立預(yù)測因素，也與發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[31]。肌肉分解促進(jìn)谷氨酰胺釋放，消耗骨骼肌中的支鏈氨基酸，導(dǎo)致血漿中支鏈氨基酸減少，易造成高氨血癥。補(bǔ)充支鏈氨基酸可減少營養(yǎng)不良、促進(jìn)肌肉細(xì)胞體積恢復(fù)并降低血氨，減少HE的發(fā)生。

四、肝性腦病對肝移植術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后的影響

過去認(rèn)為HE可逆，在肝移植術(shù)后可以完全緩解。但是，許多研究證實(shí)肝硬化合并HE病史的患者神經(jīng)恢復(fù)能力受損，提示反復(fù)發(fā)作HE會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞永久性損傷。8%～47%的患者在肝移植后神經(jīng)功能障礙持續(xù)存在[32]。此外，術(shù)前無HE病史的患者術(shù)后仍可能發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)功能損害，全身麻醉、手術(shù)操作、免疫抑制劑等也可能是發(fā)病的危險(xiǎn)因素。

五、肝性腦病的診斷和治療

(一)神經(jīng)影像學(xué) 磁共振技術(shù)的發(fā)展提供了一種可以描述大腦結(jié)構(gòu)和功能的診斷方法。通過體積MRI、磁化轉(zhuǎn)移MRI、彌散加權(quán)MRI、帶有氧合測量的功能性MRI和體內(nèi)1H和31P磁共振波譜等可以客觀顯示慢性肝病患者大腦結(jié)構(gòu)和功能性細(xì)胞變化(例如腦的大小和星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹)[25]。最近使用定量CT掃描與Brainview的研究在沒有OHE的肝硬化急性失代償患者中證實(shí)其血腦屏障通透性已發(fā)生改變，表明晚期肝硬化患者的大腦穩(wěn)態(tài)存在普遍缺陷[33]。這些神經(jīng)影像學(xué)很可能有助于識別有HE風(fēng)險(xiǎn)的患者，并提示采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。

(二)血氨檢測 血氨升高對 HE 的診斷有較高的價(jià)值，但血氨的升高水平與病情的嚴(yán)重程度不完全一致。血氨正常的患者亦不能排除HE。血氨抽取時(shí)應(yīng)仔細(xì)操作，并排除因樣本運(yùn)輸、檢測過程質(zhì)控不佳和其他因素導(dǎo)致的假陽性[8, 25]。

(三)HE的治療 積極識別和治療HE的誘因，常見的有感染、上消化道出血、大量放腹水等[8, 25]。CHE/MHE 的治療：確診為 CHE/MHE 的患者易發(fā)展為OHE，可以根據(jù)具體情況考慮治療。 乳果糖被推薦用于 MHE 患者的臨床試驗(yàn)性治療[8, 25]。OHE的治療：乳果糖是治療OHE 的首選治療。靜脈滴注 L-鳥氨酸-L-天冬氨酸可作為對乳果糖無反應(yīng)的患者的替代或附加治療。對于發(fā)生腸梗阻或?qū)θ楣遣荒褪艿幕颊?，也可以?yīng)用聚乙二醇進(jìn)行治療。利福昔明對C型HE有一定治療作用，不推薦利福昔明用于B型 HE。難控制的反復(fù)發(fā)作 HE伴肝衰竭者，應(yīng)優(yōu)先考慮肝移植。目前有一些新的HE治療方法包括糞便移植、干細(xì)胞治療等尚在研究中[8, 25]。

(四)預(yù)防復(fù)發(fā) 推薦乳果糖、拉克替醇等用于預(yù)防OHE 發(fā)作后的復(fù)發(fā)[8, 25]。

六、爭議、總結(jié)和展望

1級HE由于診斷困難，是否取消這一分類仍在爭論。靶向氨和炎癥反應(yīng)仍然是HE治療的基石。未來的研究還應(yīng)考慮合并癥對預(yù)后的影響，針對全身和神經(jīng)炎癥探索更明確的終點(diǎn)指標(biāo)。隨著磁共振技術(shù)的進(jìn)步，開發(fā)基于MRI的個(gè)性化HE防治方法。

總之，HE是肝硬化最重要的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，繼續(xù)探索新的診斷和治療方案有益于改善患者的臨床結(jié)局。